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Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI? Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Service de Cardiologie.

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1 Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI? Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Service de Cardiologie CHU Nîmes Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Service de Cardiologie CHU Nîmes Agents antiplaquettaires exclus Conflits dintérêt: Lilly -Daishi, Abbott, Astra Zeneca, Servier, CLS Behring

2 Objectif: Diminution complications ischémiques Diminution TS avec AAP mortalité élevée Incidence thrombose de TS < 30 jours IDM: 2% Décès et infarctus 22.4% à 1 an* Circulation 2010; 122: 52-61

3 Objectifs n°2: Diminution complications Hémorragiques Augmentation de la mortalité cardiovasculaire Majoration Hémorragie par les tt AAP

4 STEMI: Contexte 2010 en France? Association agents antiplaquettaires puissants: AntiGPIIb/IIIa nouveaux AAP oraux Angioplastie voie radiale

5 Intérêt voie radiale Jolly et al AHJ 2009 Analyse 23 essaies randomisés, n=7020 patients

6 1) Evaluation du risque hémorragique individuel 2) Eviter cross over HBPM/ HNF 4) Utiliser voie radiale chez les patients à haut risque 3) Ajuster le traitement antithrombotique au poids et à lI Rénale 5) Arrêt traitement anticoagulant après angioplastie 6) Utilisation sélective dantiGPIIb/IIIa ESC guidelines Période hospitalière: sites de ponction

7 Antithrombotique idéal 1. Rapidité daction 2. Rapidité de disparition de leffet (ou disponibilité dun antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent

8 Quelles sont les molécules disponibles? HNF HBPM Fondaparinux Bivalirudine Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Abciximab Tirofiban/Eptifibatide Rien Traitement antithrombotique Traitement AAP PO Traitement AAP IV Up stream In the Cath Lab 72 possibilités!!!! Un traitement pour tous? Traitement individualisé ?

9 HNF Haut niveau de recommandation (I)* (ESC ) Niveau de preuve (B) Reste le tt antithrombotique le plus utilisé Souvent utilisée comme comparateur en association aux antiGPIIb/IIIa 360 US Hospital JACC interv 2010; 3: AT Heparine 2 1 Thrombine

10 HNF 1. Rapidité daction 2. Rapidité de disparition de leffet (ou disponibilité dun antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent

11 HNF 1. Rapidité daction 2. Rapidité de disparition de leffet (ou disponibilité dun antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent + Thrombopénie + Origine animale

12 Fondaparinux

13 1. Rapidité daction 2. Rapidité de disparition de leffet (ou disponibilité dun antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent

14 Fondaparinux< UHF Primary PCI OASIS 6 JAMA 2006; 295;

15 Antithrombinique : bivalirudine Analogue hirudine Inhibiteur direct de synthèse de la thrombine Pharmacodynamie : demi vie 25 minutes Pas dantidote 2 1 Thrombine

16 Bivalirudine 1. Rapidité daction 2. Rapidité de disparition de leffet (demie vie 30 minutes) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent

17 HORIZON MI Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI 3400* pts with STEMI with symptom onset 12 hours Emergent angiography, followed by triage to… Primary PCI CABG– Medical Rx – UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Aspirin, thienopyridine R 1: pts eligible for stent randomization R 1:3 Bare metal stent TAXUS paclitaxel-eluting stent *To rand 3000 stent pts Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years

18 *MACE or major bleeding (non CABG) 12.2% 9.3% HR [95%CI] = 0.75 [0.62, 0.92] P=0.006 Number at risk Bivalirudin Heparin + GPIIb/IIIa Primary Endpoint Net adverse clinical events (%)* Time in Days Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) HORIZON MI (NACE: 30 Jours)

19 30-day event rates (%) NACEMajor Bleeding MACE P=0.005 P<0.001 P=0.95 *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. Not related to CABG. MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke. Stone GW. NEJM 2008;358: : 19 HORIZON MI (30 Jours)

20 30 Day Mortality Number at risk Bivalirudin Heparin + GPIIb/IIIa % 2.1% Time in Days Death (%) HR [95%CI] = 0.66 [0.44, 1.00] P=0.048 Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) HORIZON Mortalité 30 J

21 Number at risk Bivalirudin Heparin + GPIIb/IIIa Primary Endpoint Major Bleeding (%) Time in Days 8.4% 5.0% HR [95%CI] = 0.59 [0.45, 0.76] P< Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) HORIZON Non CABG Major Bleeding

22 p= HR [95% CI]= 0.59 [0.41, 0.86] 2.5% 2.5% 4.2% 4.2% Cardiac Mortality Months Number at risk Bivalirudin alone Heparin+GPIIb/IIIa Mortality (%) Bivalirudin alone (n=1800) Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802) p= 0.69 HR [95% CI]= 1.10 [0.69, 1.76] 2.2% 2.2% 2.0% 2.0% Non Cardiac Mortality Months HORIZON Mortalité

23 2.2% 3.0% 1.5% 0.3% HR [95%CI] = 1.73 [ ] 1.73 [ ] P = 0.06 HR [95%CI] = 5.93 [ ] P = Number at risk Bivalirudin UFH+GPIIb/IIIa Def/Prob Stent Thrombosis (%) Time in Days Thrombose de stent Bivalirudin monotherapy Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor

24 Number at risk P-R Heparin No P-R Heparin Def/Prob Stent Thrombosis (%) Time in Hours Pre-Randomization Heparin No Pre-Randomization Heparin UFH+GPI UFH+GPI P-R Heparin No P-R Heparin Bivalirudin Bivalirudin 0.1% 0.8% HR [95%CI] = 9.64 [1.00,92.70] P = % 2.6% HR [95%CI] = 3.07 [1.33,7.09] P = P int antithrombin x pre-rand hep = 0.39 Thrombose de stent < 24 H: impact administration héparine

25 1.6% 3.4% 1.5% 1.2% HR [95%CI] = 1.30 [ ] P = 0.56 HR [95%CI] =2.11 [1.07,4.17] P = Number at risk 600 mg 300 mg Def/Prob Stent Thrombosis (%) Time in Days mg Clopidogrel 300mg Clopidogrel Thrombose de stent < 24 H: LD clopidogrel

26 HORIZON MI Les Points positifsLes Points négatifs Réduction bleeding+++ Large population (3602 patients) Bénéfice mortalité (30 J, 1an, 2 ans) Augmentation TDS 24 H Etude ouverte Critère principal composite Approche US (Fémorale, forte dose HNF ) Intérêt Etude Européenne : Euromax n=3680 Bivalirudine préhospitalier

27 HBPM 1. Rapidité daction (IV) 2. Rapidité de disparition de leffet (ou disponibilité dun antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence dinteraction avec médicaments couramment utilisés 7.Faible cout 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 8.Possibilité dadministration en cas dInsuffisance Rénale sévère? 9. Pas daugmentation de Thrombose de stent + Thrombopénie (+ faible/HNF) + Origine animale

28 Enoxaparine: STEEPLE Non-CABG-Related Bleeding* P = 0.01 P = P = P = % *1° endpoint Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:

29 ATOLL Trial design STEMI Primary PCI 30-day results Randomization as early as possible (MICU +++) Real life population (shock, cardiac arrest included) No anticoagulation and no lytic before Rx Similar antiplatelet therapy in both groups ENOXAPARIN IV 0.5 mg/kg with or without GPIIbIIIa UFH IV IU with GP IIbIIIa IU without GP IIbIIIa (Dose ACT-adjusted) IVRS Primary PCI ENOXAPARIN SC UFH IV or SC

30 Time (hours) Anti-Xa IU/mL mg/kg IV 1 mg/kg SC Choussat et al (elective PCI) Miller et al (ACS-PCI) Carnendran et al (elective PCI) STEEPLE (elective PCI) PROTECT –TIMI30 (ACS-PCI) Silvain et al (elective PCI) FINESSE (primary PCI) Brieger et al. (Primary PCI) PD experienceClinical experience Choussat et al. JACC. 2002;40: Miller L. J Invasive Cardiol. 2002;14: Carnendran et al. J Invasive Cardiol. 2003;15: Montalescot et al. N Engl J Med. 2006;355: Gibson et al. JACC. 2006;47: Silvain et al. JACC. 2010;55: Montalescot et al. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3: Brieger et al. Catheter Cardiovasc Interv [in press] Sanchez-Pena P. Br J Clin Pharmacol. 2005;60: Enoxaparine (0,5 mg/kg)

31 Baseline characteristics Baseline

32 Procedure and study medications Procedure and medication

33 ATOLL study Death, Complication of MI, Procedure Failure or Major Bleeding

34 Main Secondary Endpoint (ischemic) Death, Recur MI/ACS or Urgent Revasc

35 Death (any) Death or resuscitated cardiac arrest Mortality?

36 ) Non-CABG Major Bleeding (STEEPLE definition)

37 ? Death finding Chance finding

38 Conclusion Optimisation du tt antithrombotique Diminution complications ischémiques Aide des nouveaux AAP Diminution complications hémorragiques

39 Optimisation environnement antithrombotique ESC Guideline 2010 Enoxaparine?


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