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Partie II Quelques exemples de maladies inflammatoires non auto immunes – Maladie de Horton – Maladies Auto inflammatoires Anomalie intrinsèque de régulation.

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1 Partie II Quelques exemples de maladies inflammatoires non auto immunes – Maladie de Horton – Maladies Auto inflammatoires Anomalie intrinsèque de régulation de limmunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

2 Auto-immunité Auto-inflammation Affections auto- immunes monogénique s Affections multigéniques Affections auto- inflammatoires monogéniques IPEX (Fox p3) ALPS (Fas) APECED (AIRE) Lupus PR Sjögren Sclérodermie DID Thyroïdite Maladie coeliaque SPA Ostéite aseptique SAPHO Behçet Uvéite Vascularites Maladie de Still Syndrome de Schnitzler Crohn HORTON Goutte/CC A FMF TRAPS HIDS CAPS PAPA Blau Environnement Génétique

3 Mais phénomènes souvent intriqués La seuil de réponse de limmunité adaptative est fortement influencé par linflammation – Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de tolérance – Dans certaines maladies inflammatoires, lauto-immunité est secondaire Soit sans importance (épiphénomène) Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique

4 Maladie d e Horton item 119

5 Objectif Diagnostiquer une maladie de Horton Argumenter lattitude thérapeutique et planifier le suivi du patient.

6 Mots clés Clinique Clinique – Age >60 ans, céphalées, tbles visuels, AEG – Abolition de pouls temporal Paraclinique Paraclinique sans retarder ttt – VS, BAT : panartérite segmentaire et focale CAT CAT – Urgence, corticothérapie, PO 2 ans – Éducation, 100% – Surveillance : VS, K+, glycémie, lipidique

7 Terrain Age > 50 ans, fréquence augmente avec l âge 2 femmes pour 1 homme, Nord>sud, blanc Association dans 30 à 50% des cas à une PPR Vascularite systémique primitive la plus fréquente Association avec allèles HLA DR4, mais différents de ceux de la PR Facteurs inf, bactérien et viraux

8 Physiopath Vascularite Vascularite segmentaire et granulomateuse des vx de gros et moyen calibre : aorte, branches de la carotide externe… Thromboses artérielles fréquentesAnapath : panartérite inflammatoire subaiguë, segmentaire et focale, granulomateuse (non nécrosante), touchant les 3 tuniques : – épaississement fibreux de l intima (puis thrombose intraluminale) – média +/- adventice : infiltrat inflam, granulome contenant des histiocytes et des cellules géantes au contact de la limitante élastique interne (infiltrat lymphoïde avec surtt LT4 et PNN, sans nécrose fibrinoïde massive) – Néoangiogènese de l adventice – destruction de la limitante élastique interne – destruction des cellules musculaires lisses de la média, entraînant une fibrose – inflammation des vasa vasorum

9 Signes cliniques Parfois signes de PPR Début insidieux, sur plusieurs mois : Asthénie, AEG, AAA Fièvre modérée : 38-38,5°C Céphalées uni ou bilatérales, d intensité variables Selon la branche de la carotide externe touchée : Artère temporale : céphalées temporales, artères saillantes, indurées, douloureuses, rouges, pouls dim ou aboli Artère occipitale : douleurs occipitales, parfois nécrose du scalp, douleur cuir chevelu Artère linguale : douleurs, parfois nécrose du bout de langue Artère faciale : douleur et œdème périorbitaire et otalgie Artère maxillaire interne : claudication intermittente de la mâchoire Occlusion de l artère ophtalmique (carotide interne) ou de ses branches (ciliaires, OACR) : cécité monoculaire, soit brutale, soit prodromes ; diplopie possible

10 Attente visuelle Atteinte visuelle : 3 mécanismes possibles : NOIAA, OACR, NORB Manifestations : amaurose, diplopie, douleurs orbitaires, BAV NOIAA (neuropathie ischémique antérieure aigüe) : ischémie de la tête du nerf optique FO : pâleur, œdème papillaire, rares hémorragies péripapillaires OACR : au FO : macula rouge cerise, œdème de la papille du nerf optique (ischémie des branches ciliaires), puis papille atrophique en 24-48h, +/- œdème rétinien ischémique Neuropathie optique rétrobulbaire (NORB) aigüe : FO : normal

11 Formes cliniques inhabituelles Atteinte SNC : AVC, démence, sd confusionnel, dépression… Atteinte neuro périph, – par atteinte des vasa vasorum : – mononeuropathie multiple, – atteinte oculomotrice Artères pulm : toux chronique… Cœur, aorte – sd arc aortique par arterite : anévrisme aortique, IAo,dissection; – IDM; ischémie MS>MI Artères rénales : HTA Artères dig : infarctus mésentérique

12 Examen complémentaire aucun examen ne doît retarder le ttt si signes ophtalmo Sd infl important : VS > CRP (>50) (la CRP peut être normale) NFS/Pl : anémie inflammatoire, thrombocyte, +/- HLPPN BH : cholestase + AC antimito neg Urée/Créat, protéïnurie des 24h EPP : hyperfibrinémie, hyper α2, hyper γ polyclonale Echo-doppler carotidien et temporal : utile si bon échographiste Biopsie de l artère temporale : – Indication : fièvre isolé long, AEG + cholestase anictèrique, ischémie chez S. âgé – Pvt d au moins 3 cm, guidée par clin ou écho-doppler, peut être faite jusqu à 10 j après le début du ttt – Anapath. Peut être négatif car artérite segmentaire FO, angiographie Bilan préthérapeutique (corticoïdes) : Glycémie, Uré/Créat, bilan lipidique, ECG

13 Critères diagnostics ACP > 50 ans Céphalées récentes Sensation de de battement de l a. temporale VS>50 mm Vascularite et infiltration lymphocytaire et PNN, cellules géantes à BAT

14 Diagnostic différentiel Devant BAV Devant BAV – Ophtlamoplégie, rétinopathie Devant céphalées nocturne Devant céphalées nocturne – Paget (hyperpulsativité tempo) – Infections ORL, stomato – Neuro : méningite, encéphalite, TumC, névralgie du V, algie vascu – Takayashu : femme jeune, ischémie MS, AEG, VS – PAN : angéite nécrosant, nécrose fibrinoïde, cellules géantes – Wegener – Amylose : douleur articulaire, infiltration hepatique, splénique. Biopsie salivaire ou rectal inflitrat amyloïde – AEG + fièvre + sd inflam AEG + fièvre + sd inflam – Kc, hemopathie, infection systemique

15 Traitement en urgence (avant tout résultat d examen complémentaire si atteinte ophtalmo) Sans signe oculaire : prednisone Sans signe oculaire : prednisone – Dose d attaque (0,5 mg/kg/j ) jusqu à normalisation VS (1 mois environ, mesure 1/sem) et signes cliniques (qqs j) – puis décroissance progressive par paliers, jusqu à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/15j jusqu à 30mg; puis 5mg/15j jusqu à 10mg; puis 1/15j ), à maintenir pdt 18 mois au moins – ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) : pdt fortes doses de corticoïdes Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux : Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux : – Dose d attaque IV pdt 48h : bolus de [Solumédrol] 500mg 3fois par jour – Puis prednisone 1 mg/kg/j PO jusqu à normalisation VS et signes cliniques (1 mois environ) – puis décroissance progressive par paliers, jusqu à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/j), à maintenir pdt 2 ans au moins – ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) si signes visuels menacants, manif préocclusives, thrombocytose - Mesures associées aux corticoïdes, bilan préthérapeutique Surveillance Surveillance : clin, VS, CRP ; corticoïdes : ts les mois pdt 3 mois, puis tous les 3 mois (pas consensus)

16 Évolution Sensible à la corticothérapie Bon pronostic si ttt, guérison en 2-3 ans Cécité irréversible si ischémie aiguë, risque important d atteinte de l œil controlatéral Rechutes fréquentes lors décroissance corticoïdes – Infection, interaction médoc –trop rapide, mauvaise compliance Récidive jusqu à 10 ans post traitement

17 Maladies inflammatoires primitives Primum movens – Anomalie de régulation de limmunité naturelle – Souvent contexte génétique – Survenue en poussées (facteur déclenchant environnemental) et réversibilité entre poussées

18 Maladies inflammatoires primitives Complément – Déficit dinhibiteur de C1 estérase – Lœdème angioneurotique

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21 Œdème angioneurotique Poussées dœdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

22 Linhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) mutée

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24 Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit =formation accrue de C2 kinine entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) Forme génétique – Déficit AD (protéine mutée dont lactivité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise – Apparition dune protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou dun autoanticorps qui inhibe lactivité de linhibiteur

25 Œdème angioneurotique

26 Diagnostic – Mesure de lactivité inhibitrice de C1 estérase – Chute de C4 Traitement – Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) – Aigu : préparation dinhibiteur concentré, acide - aminocaproïque Eviter inhibiteurs denzyme de conversion

27 Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : une vieille histoire ! FMF Siegal et al Fièvre hibernienne Williamson et al Urticaire familiale au froid Kyle et al Hématopoïèse cyclique Hahenman et al Pseudo-FMF Van der Meer et al Muckle-Wells Muckle et Wells 1962 HyperIgD Prieur et al CINCA/NOMID Prieur et al PAPA Lindor et al Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 :

28 McDermott et al. Cell 1999; 97 : Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept ! Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l'immunité innée -Protéines adaptatrices de l'inflammasome -Récepteurs (PRR) -Enzymes Dérégulation d'un mécanisme de l'inflammation Manifestations clinico-biologiques spécifiques TNFIL-1

29 La Lettre du Rhumatologue Caractéristiques génétiques des fièvres périodiques FMF TRAPS Fièvre Hibernienn e Hyper- IgD Muckle Wells UFFCINCA Ethnie Bassin méditerranéen Europe du Nord Hollande Albanie Irlande Europe du Nord sporadique Mode de transmission Autosomique récessif Autosomiqu e dominant Autosomiqu e récessif Autosomique dominant génétique Gène MEVF Gène TNFRSF1A MVKCIAS1. Chromosome 16p13 (1997) 12p13 (1999) 12q24 (1999) 1q44 (2002) 1q44 (2002) 1q44 (2002) protéine Pyrine marenostrine TNF récepteur Mévalonate kinase Cryopyrine NALP3 Cryopyrine NALP3 Cryopyrine NALP3

30 Les syndromes auto-inflammatoires Comment faire le diagnostic ? – Durée et périodicité de la crise – Fièvre – Des signes cliniques évocateurs Manifestation articulaire du CINCA Plaques érysipéloïdes de la FMF Œdème péri-orbitaire du TRAPS

31 Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :

32 La Lettre du Rhumatologue Caractéristiques cliniques des fièvres périodiques FMF (MP) TRAPS Hyper- IgD Muckle Wells UFF CINCA (NOMID) Fièvre Durée des crises 2-7 j1-40 j3-7 j2-3 sem.1-2 jvariable Arthralgies Arthrites ++++possible Arthropathie déformante Rash Érysipèl oïde Papuleux Maculo papuleux Urticaire chroniq diffus Urticaire au froid urticaire Déficit auditif Conjonctivite adénopathies +++ uvéite Biologie VS IgD et A VS et hypergam VS Amylose AA ++++non+++Possiblepossible MP : maladie périodique ; TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome ; UFF : urticaire familial au froid ; CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome NOMID neonatal onset multisystem inflammatory disease

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34 Fièvre méditerranéenne familiale

35 La Lettre du Rhumatologue

36 Protéines : senseurs microbiens intracellulaires

37 Physiopahologie de la FMF Le gène MEFV code pour la pyrine La pyrine est organisée en plusieurs domaines DDF (death domain fold, DD death domain, CARD domaine de recrutement des caspases) Elle est impliquée dans apoptose et inflammation Après stimulation ou stress, création de linflammasone

38 Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome. Après stimulation ou stress, création de linflmmasome qui libère la caspase 1 …. o... Simon A, van der Meer J W M Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98 ©2007 by American Physiological Society

39 Maladie périodique : signification des anomalies du gène MEFV codant pour la pyrine (2) La Lettre du Rhumatologue ACR D après Diaz (979) ; Chae (957) Chez la souris pyrine -/- (1) IL-1 inflammation La pyrine «mutée» n inhibe plus la caspase 1 qui clive la pro-IL-1 en IL-1 (2) Apoptose persistance des monocytes activés producteurs d IL-1 La pyrine «mutée» n active plus les enzymes (caspase 8) responsables de l apoptose

40 Quelles stratégies thérapeutiques ? – La colchicine action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité des PNN Action sur le système microtubulaire (fibroactine) efficacité dans la FMF, la goutte … !

41 Les stratégies thérapeutiques des maladies auto-inflammatoires Des traitements "étiologiques" – Récepteurs solubles du TNF (Etanercept) TRAPS … et syndrome hyperIgD Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : – Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab CAPS (cryopyrinopathies) Goutte ? Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 :

42 Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1 ) – Etude randomisée, double aveugle, dune durée de 48 semaines faite en 3 phases : 1 ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumab sous-cutané 2 ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1 ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou un placebo toutes les 8 s pendant une période de 24 s 3 ème phase : à la fin de la 2 ème phase ou à partir dune rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de canakinumab – Evaluation de la réponse au traitement : score dactivité de la maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA

43 Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1 ) – Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de létude dans le groupe canakinumab (1 ère phase de létude), canakinumab ou placebo (2 ème phase de létude), et canakinumab (3 ème phase de létude). Létoile isolée correspond à une semaine après linjection ; la double étoile correspond à 8 semaines après linjection CanakinumabCanakinumab ou placebo Canakinumab Fin détude Début de la phase 3 Début de la phase 2 Phase 1 (baseline) *** Canakinumab Placebo Valeur supérieure de la normale Médiane CRP (mg/l)

44 Conclusions – Les syndromes auto-inflammatoires … des affections génétiques aux affections multifactorielles ! – De nombreuses questions en suspens Variabilité phénotypique Déclenchement des crises – Des traitements étiologiques !

45 La Lettre du Rhumatologue


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