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Quels pré-requis pour un antirétroviral en PrEP par voie orale ? Médecine Interne et Maladies Infectieuses CHU Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre Jade GHOSN EA.

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1 Quels pré-requis pour un antirétroviral en PrEP par voie orale ? Médecine Interne et Maladies Infectieuses CHU Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre Jade GHOSN EA 3620 Paris Descartes Laboratoire de Virologie CHU Necker Paris

2 Cahier des charges Données de tolérance favorables Profil de résistance Facilité de prise, absence de contraintes alimentaires Propriétés pharmacocinétiques (1/2 vie plasmatique et intracellulaire) Diffusion dans le tissu cible +++ Cochrane Collaboration, 2009

3 Quels candidats ? INTI : TDF, FTC INNTI : ETR IP/r : ATV/r, DRV/r II : RAL Antagonistes de CCR5 : MVC

4 Quels tissus cibles ? Vagin et jonction exocol – endocol Rectum

5 Quel type de PrEP ? En continu Intermittente, à la demande

6 SQV (ND) IDV (200%) IP RTV (20%) ATV (30%) LPV (30%) APV (50%) INNTI EFV (0,6%) DLV (20%) NVP (80%) ddI (100%) ZDV (200%) ABC (150%) 3TC (400%) TDF (400%) FTC (600%) d4T (4%) INTI 0 % 200 % 400 % 600 % Diffusion des antirétroviraux dans le tractus génital féminin des patients infectés par le VIH Dumond J., CROI 2006, Abs. 129 Légende : * ND : non déterminé % tractus génital/plasma

7 le meilleur …de lIAC 2010 TDF + FTC pour la prévention de la transmission du VIH : aspects pharmacocinétiques (2) Résultats pharmacocinétiques TFVTFV-DPFTCFTC-TP ASC plasma (ng.j/ml) j* - 14 j* j* - 10 j* T1/2 (h)5667 Rapport des ASC muqueuse rectale/plasma j* - 14 j* 4,3 14 j* - 2 j* Rapport des ASC FCV/plasma 2,6 14 j* j* Rapport des ASC muqueuse vaginale/plasma 0,6 14 j* - 14 j* 7 10 j* - 2 j* Rapport des ASC muqueuse cervicale/plasma 5,8 7 j* - 14 j* j* - 1 j* * Nombre de jours de détection dans le compartiment Conclusions –Les concentrations de TFV et FTC permettent denvisager leur utilisation dans le cadre dune PrEP et leur association compte tenu de leurs PK respectives –Cette étude confirme que le choix des candidats à la PrEP doit tenir compte des résultats de distribution des ARV dans les compartiments concernés par linfection –Elle souligne également lintérêt des combinaisons dARV dans les stratégies PrEP au regard de leurs caractéristiques PK respectives Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS

8 le meilleur …de la CROI 2006 FemmesHommes J1 14 joursJ1 14 jours Ratio des C 24H 9,7 ± 15,28,8 ± 12,14,4 ± 5,15,1 ± 6,8 Ratio des ASC 0 24H 4,2 ± 3,92,5 ± 3,1 Rapports tractus génital/plasma des concentrations extracellulaires de TDF Diffusion du TFV dans le tractus génital de patients infectés par le VIH Vourvahis M., CROI 2006, Abs. 569

9 le meilleur …de CROI 2010 Garcia-Lerma G, CROI 2010, Abs. 83 Concentrations de TFV (ng/ml) Concentrations de FTC (ng/ml) Sécrétions rectales Plasma Heures Plasma Sécrétions rectales Prophylaxie pré-exposition intermittente de linfection SHIV par TVD chez le macaque (4) Profil PK favorable du FTC avec une diffusion précoce (dès 2 h) dans les sécrétions rectales et complémentaire de celui du TFV qui ne se retrouve que 24 h après ladministration orale de TVD Concentrations plasmatiques de TFV à 24 h élevées, expliquant lexposition importante et la persistance tissulaire de TFV-DP

10 le meilleur …de la CROI 2011 PrEP par TDF/FTC et événements indésirables Tolérance de TDF/FTC oral dans iPrEx (1) –Nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) –Perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) –Élévation de la créatinine (2 % vs 1 % ; p = 0,08) –Diminution discrète (0,7 à 1 %) mais significative de la densité minérale osseuse à 24 semaines par rapport au groupe placebo (mais DMO plus basse qu'attendue chez tous les patients à l'inclusion) (2) (1) Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; (2) Mulligan K, CROI 2011, Abs. 94LB 23

11 le meilleur …de CROI 2010 Diffusion dETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1) Etude PK ouverte, chez 12 sujets sains VIH- Objectifs –détermination des expositions de ETR dans le plasma sanguin (PS), le liquide séminal (LS) et le tissu rectal (TR) après dose unique et doses répétées –détermination des fractions libres séminales d ETR Méthode –doses ARV : ETR (200 mg bid) –prélèvements : sang à J1, J7 et J8 : 0h, 1h, 2h, 3h, 6h, 8h, 12h après la prise 2 échantillons de sperme à J1 et 6 échantillons entre J7 et J8 biopsies rectales à J1 et entre J7 et J8 (10 au total) –mesure des concentrations par LC-MS/MS –détermination des fractions libres par la méthode déquilibre de dialyse –analyse PK par méthode non-compartimentale (Winonlin 6.1) Brown K, CROI 2011, Abs

12 le meilleur …de CROI 2010 Diffusion de ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (2) Brown K, CROI 2011, Abs. 992 Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1)Doses répétées (J7/J8) ETR Heures Tissu rectal Plasma sanguin Liquide séminal 61

13 le meilleur …de CROI 2010 Diffusion de DRV, RTV et ETR dans le liquide séminal et le tissu rectal (3) Conclusions –Après dose unique : les ASC 0 12h de DRV, RTV et ETR dans LS étaient 82 %, 89 % et 83 % inférieures à celles du PS alors que celles dans TR étaient 1,3, 5,8 et 15,7 fois supérieures à celles du PS –Après doses répétées : les ASC 0 12h de DRV, RTV et ETR dans LS étaient 80 %, 93 % et 85 % inférieures à celles du PS alors que celles dans le TR étaient 2,7, 12,8 et 7,5 fois supérieures à celles du PS –Interprétations : laccumulation dETR était inférieure dans le tissu rectal mais supérieure dans le liquide séminal comparée au DRV et RTV lexposition dans le tissu rectal devient supérieure à celle dans le plasma sanguin 3 h après la 1 ère dose pour RTV et ETR alors quelle est identique pour DRV –Fixations protéiques : DRV, RTV et ETR étant très liés aux protéines plasmatiques, leurs concentrations dans LS < PS les concentrations d -1 glycoprotéine acide étant inférieures dans LS, la fixation protéique du DRV est aussi inférieure comparée au PS. RTV et ETR sont aussi moins liés. Au total, les ASC 0 12h des fractions libres de DRV et ETR dans LS sont 3,4 à 5 fois supérieures au PS Brown K, CROI 2011, Abs

14 Mais ….. Résistance aux INNTI en primo-infection : 6% ETR: –4 cp (2 cp avec nouvelle formulation) –2 prises/jour (mais ½ vie permettrait une prise par jour) –Contrainte alimentaire Quid de rilpivirine ? Seule ou en association ?

15 Concentrations des IP à létat déquilibre dans les secrétions cervico-vaginales Kwara, CID 2008

16 le meilleur …de la CROI 2011 Diffusion de DRV, RTV BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (2) Brown K, CROI 2011, Abs. 992 Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1)Doses répétées (J7/J8) RTV Heures DRV RTV DRV Tissu rectal Plasma sanguin Liquide séminal 61

17 le meilleur …de CROI 2009 Diffusion de DRV et RTV BID dans les fluides cervico-vaginaux Sous étude PK de létude GRACE 6 femmes VIH pré-ménopausées, traitées par DRV/r (600/100 mg bid) PK intensives, sur 12 h, à létat déquilibre dans le plasma et les fluides cervico- vaginaux (FCV) Absence de mesure de la CV dans FCV Patterson K, IDSA 2009, Abs. P DRV RTV ASC (ng.h/ml) de DRV et RTV dans le plasma ( ) et les FCV ( ) ASC (ng.h/ml) de DRV et RTV dans le plasma ( ) et les FCV ( ) DRVRTV PlasmaFCVPlasmaFCV C max (ng/ml) ( ) ( ) 813 ( ) ( ) T max (h)6 (4-13))8 (8-11)4 (4-7)7 (4-7) ASC 0-12h (ng.h/ml) ( ) ( ) ( ) ( ) Rapport ASC FCV/plasma1,46 (1,04-1,70)0,7 (0,57-1,17) Paramètres PK de DRV et RTV dans le plasma et les FCV Conclusion : bonne pénétration du DRV dans les FCV de femmes VIH pré-ménopausées 55

18 Mais …… Liaison aux protéines ++ DRV/r: études réalisées avec 600/100 bid Moins bonne diffusion dans les fluides cervico-vaginaux par rapport aux autres classes ARV Problème de labsence de co-formulation avec le « boost »

19 Semen Protects CD4+ Target Cells from HIV Infection but Promotes the Preferential Transmission of R5 Tropic HIV Balandaya et al, Journal of Immunology 2010

20 MVC dans le tissu rectal

21 MVC dans le tissu rectal

22 le meilleur …de CROI 2009 Dumond J, CROI 2008, Abs. 135LB État déquilibre Rapport ASC FCV/PS CI 90 sans protéines = 0,5 ng/ml Jours Concentration de MVC (ng/ml) PS FCV C min (J2-J6)Profils PK Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin Heures PS FCV Conclusion -LASC de MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 4 x plus élevée que dans le plasma sanguin et lASC de MVC dans le tissu vaginal 2 x plus élevée que dans le plasma sanguin -La C min de MVC mesurée à 72 h dans les fluides cervico-vaginaux est de lordre de celle mesurée à 12 h dans le plasma sanguin -La fixation protéique du MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 10 x plus faible que dans le plasma sanguin Certains auteurs proposent une utilisation en QD mais ….

23 Virus (%) R5R5X4X4 Primo infection VIH Madrid Cohort (n=67) Spanish study (n=296) Seroconverters <1 year (n=61) Cohorte PRIMO France (n=390) Infection Chronique, patients naïfs Homer (n= 979) 8218< 1 Chelsea & Westminster (n= 402) 8119< 1 Merit (n=1428) 8515< 1 Poveda, J Med Virol 07; de Mendoza, JAC 07; de Mendoza JAIDS 08; Frange, JAC 2009; Brumme, JID 2005; Moyle, JID 2005; Coakley, IWTHE 06 Tropisme du VIH chez les patients naïfs

24 le meilleur …de lIAS 2009 Diffusion du RAL dans le tractus génital féminin 7 femmes VIH- recevant RAL 400 mg bid de J0 à J6 et 400 mg x 1/j à J7 Dosage du RAL dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) et le plasma Résultats : –rapport ASC FCV/plasma après la 1 ère dose = 0,64 (0,26-1,91) à létat déquilibre = 0,93 (0,41-1,69) –demi-vies terminales : 17h dans les FCV et 7h dans le plasma Jones A, 10th IWCPHT 2009, Abs. O06 Profils PK après la 1 ère dose de RAL Profils PK du RAL à létat déquilibre Heures Concentration RAL (ng/ml) Plasma 1 ère dose FCV 1 ère dose Médiane (IQR) 45

25 Mais… BID ½ vie plasmatique courte Barrière génétique Absorption: grande variabilité inter et intra-individuelle pas de données dans le tissu rectal

26 le meilleur …de la CROI 2011 Calendrier des essais de PrEP Celum C, CROI 2011, Abs

27 le meilleur …de CROI 2009 Voie orale ou voie locale pour la prévention de la transmission du VIH ? Lavenir pourrait résider dans lutilisation combinée de ces deux voies dadministration Van Griensven F, IAC 2010, Abs. WESY0702 Sang Muqueuse Voie orale Voie locale Objectif de concentrations des ARV 7 Voie orale : meilleurs candidats = INTI > INNTI

28 le meilleur …de la CROI 2011 Prévention combinée du VIH : 1. Situation d'épidémie généralisée (Afrique subsaharienne) Prévalence : 5 à 25 % –environ 20 % des adultes testés –peu de circoncision masculine –contaminations majoritairement au sein de couples sérodifférents Circoncision masculine Dépistage +++ Traitement ARV des personnes VIH+ Initiation plus précoce ? Counseling de réduction de risque PrEp Orale et locale - couples sérodifférents - femmes jeunes - femmes à haut risque - homosexuels Celum C, CROI 2011, Abs

29 le meilleur …de la CROI 2011 Prévention combinée du VIH : 2. Situation d'épidémie concentrée (homosexuels masculins aux USA) –Prévalence environ 20 % –environ 20 % des personnes VIH+ ignorent leur statut –Disparités d'accès aux soins PrEP HARSAH à haut risque et couples sérodifférents Dépistage Traitement ARV des personnes VIH+ Counseling de réduction de risque Celum C, CROI 2011, Abs


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