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Néphroprotection Quoi de neuf depuis lHAS 2004 ? Vincent Esnault CHU de Nice.

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1 Néphroprotection Quoi de neuf depuis lHAS 2004 ? Vincent Esnault CHU de Nice

2 M. Côme dHAB, âgé de 58 ans, Poids 95 kg, taille 1m70, tour de taille 109 cm Diabète type 2 : Repaglinide 2 mg x 3/j Insuline depuis 2 ans HTA 145/92 mmHg sous Amlodipine 10 matin, Furosemide 40 matin. Arrêt sartans il y a 1 an : élévation créatinine 50% après diarrhée (pas de sténose doppler) Poursuite aggravation IRC : créatininémie 160 µmol/L (MDRD 41 ml/min/1,73 m 2 )

3 Biologie: Créatinine 160 µmol/L, Glycémie 6,8 mmol/L, Cholestérol total 2,3 g, triglycéride 2,1 g/L, HDLc 0,33 g, LDLc 1,55 g/L Hb 11,3 g/100ml, CRP 7, Protéinurie : 1,2 g/g créatininurie, 70% albumine Natriurèse 192, Kaliurèse 45 mmol/24h Echodoppler : Deux petits reins dédifférenciés, Contour régulier, pas de dilatation, Pas de sténose, IR 0,75 FO: rétinopathie diabétique, poursuite laser

4 Question n°1 : Vous envisager de renforcer le traitement de lHTA (PA 145/92, amlodipine 10 et furosémide 40) Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusquau maximum de lAMM 2/ ARA2 augmenté jusquau maximum de lAMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusquà demi dose 4/ -bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur daction centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

5 Introduire un bloqueur du SRAA IEC ou ARA2 ? jusquà quelle dose ?

6 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de lIRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j : Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de lAMM (accord prof)

7 Benazepril 10 / Losartan 50 Benazepril / Losartan Benazepril 10 Benazepril Losartan 50 Losartan Doublement créatininémie, IRT, décès % mois Hou. JASN 2007,18: non-diabétiques Créat mg/L DFG ml/min/1,73m 2

8 Question n°1 : Vous envisager de renforcer votre traitement anti-hypertenseur. Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusquau maximum de lAMM 2/ ARA2 augmenté jusquau maximum de lAMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusquà demi dose 4/ -bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur daction centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

9 Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusquà la dose maximale depuis plus dun mois, la PA sabaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie sélève de 160 à 180 µmol/L, la protéinurie sabaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique ( -, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

10 Bloquer SRAA + Diurétique + RSS Vogt. JASN 2008,19, Protéinurie (g/g)PAM (mm Hg)

11 Bloquer SRAA + Diurétique + RSS Vogt. JASN 2008,19, protéinurie (%) Baisse protéinurie sous Losartan Résistant (<25%) Moyen (25-50%) Répondeur (>50%)

12 Synergie IEC +ARA2 + diurétique Esnault, JASN 2005,16: Rapport protéinurie/créatininurie

13 Augmenter IEC+ARA2 ou diurétique Esnault, NDT 2010 protéinurie/créatininurieprotéinurie/24h R5R10R5+V80 +V80+V160+F R5R10R5+V80 +V80+V160+F

14 ACCOMPLISH IEC + Ca - > IEC + diurétique Bakris. Lancet 2010 sous presse IEC + HCT IEC + Ca - % doublement créatininémie ou IRT Benazepril + Hydrochlorothiazide (215 évènements Benazepril + Amlodipine (113 évènements) p < 0,0001

15 ACCOMPLISH : lecture critique De Zeeuw. Lancet 2010 sous presse IEC + Ca - IEC + diurétique

16 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de lIRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j : Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de lAMM (accord prof) Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C)

17 Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusquà la dose maximale depuis plus dun mois, la PA sabaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie sélève de 300 à 330 µmol/L, la protéinurie sabaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique ( -, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

18 Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA sabaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie sélève à 200 µ, lurée à 12 mmol/L la protéinurie sabaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren 4/ Introduire une autre classe thérapeutique ( -, -, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses

19 Baisser la Pression Artérielle jusquoù ?

20 Objectif de PA et protection rénale Méta-analyse PAS optimale mm Hg si protéinurie > 1 g/j Dégradation rénale si PAS < 110 mm Hg Jafar, Ann Intern Med 2003;139:244

21 IRT (%) mois Sarnak, MDRD. Ann Intern Med 2005,142, ,8 / 80,7 126,2 / 76,9 IEC 51% vs 32% Baisser cible PA IRT ?

22 Baisser cible PA IRT ou décès ? Décès ou IRT mois Contreras, AASK. Hypertension 2005,46,44-50 AML usuel AML bas Metoprolol Ramipril

23 IRT (%) mois Ruggenenti, REIN2. Lancet 2005,365, ,6 / 79,5 Ramipril+Felodipine 133,7 / 82,3 Ramipril Baisser cible PA IRT ?

24 ACCORD-BP. NEJM 2010,362: PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD

25 Critère principalAVC IDM, AVC, mort CV ACCORD-BP. NEJM 2010,362:

26 PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD intensifstandardp n=2362n=2371 ____________________________________________________ EIG lié au TTT77 (3,3%)30 (1,3%)< 0,001 hypotension17 (0,7%)1 (0,04%)< 0,001 hyperkaliémie9 (0,4%)1 (0,04%)0,01 HypoK < 3,249 (2,1%)27 (1,1%)0,01 HyperK > 5,973 (3,1%)72 (3,0%)0,93 Créat> 15 mg H304 (12,9%)199 (8,4%)< 0,001 > 13 mg F257 (10,9%)168 (7,1%)< 0,001 Microalbuminurie656/ /22050,13 Macroprotéinurie143/ /2205< 0,01 ____________________________________________________ ACCORD-BP. NEJM 2010,362:

27 Objectif de PAS Diabète de type 2 - IDNT Pohl, JASN 2005,16: Moyenne des PAS pendant le suivi RR de doublement créat ou IRTRR de mortalité

28 Hypotension orthostatique mortalité totale et cardiovasculaire Rose. Circulation 2006,114, ans

29 …et la protéinurie ?

30 De Zeeuw, Kidney Int 2004;65: Néphropathie diabétique (RENAAL) Protéinurie résiduelle à 6 mois IRT Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/gAlbuminurie à 6 mois g/g

31 Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie baisse risque CV Evènements CVInsuffisance cardiaque Mois % >30% <0% Mois <0% >30% De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921 %

32 HAS Faire baisser la PA < 130/80 et la protéinurie < 0,5 g/24h pour protéger le rein et le coeur

33 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 Faire baisser la protéinurie

34 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique Faire baisser la protéinurie

35 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 Faire baisser la protéinurie

36 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de lIRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j : Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de lAMM (accord prof) Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C) Si protéinurie > 0,5 g/j : associe IEC/ARA2 (grade B)

37 IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT Nakao, Lancet 2003;361:117 T3 L100 T3 + L100

38 IEC+ARA2 : effet sur la protéinurie Kunz. Ann Intern Med 2008,148,30-48 Versus ARA2

39 Yusuf. N Engl J Med 2008,358: Association IEC-ARA2 - ONTARGET RR (95% CI), telmisartan vs ramipril RR (95% CI), combinaison vs ramipril Mort CV /IDM/ AVC/ hospitalisation insuff cardiaque 1.01 (0.94–1.09)0.99 (0.92–1.07) IDM1.07 (0.94–1.22)1.08 (0.94–1.23) AVC0.91 (0.79–1.05)0.93 (0.81–1.07) Hospit insuff card1.12 (0.97–1.29)0.95 (0.82–1.10) Mort CV1.00 (0.89–1.12)1.04 (0.93–1.17) Mort toute cause0.98 (0.90–1.07)1.07 (0.98–1.16) Insuffisance rénale1.04 (0.96–1.14)1.33 (1.22–1.44)

40 Mann. Lancet 2008, 372, Association IEC-ARA2 - ONTARGETrénal Analyse des évènements rénaux IEC+ARA2 vs IEC : patients Suivi médian 56 mois patients x années IEC+ARA2 < IEC 15 IRA de plus post-diarrhée ou fièvre 23 doublement de créatininémie de plus

41 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone Faire baisser la protéinurie

42 Anti-aldostérone versus placebo ___________________________________________________ protU PAS DFG Poids (%)(mmHg)(ml/mn/1,73m 2 )(kg) ___________________________________________________ Rossing % (8 semaines) Schjoedt % (2 mois) ___________________________________________________

43 Anti-aldostérone versus placebo ___________________________________________________ protU PAS DFG Poids (%)(mmHg)(ml/mn/1,73m 2 )(kg) ___________________________________________________ Rossing % ,4 kg (8 semaines) Schjoedt % ,2 kg (2 mois) ___________________________________________________ Effet natriurétique ?

44 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren Faire baisser la protéinurie

45 Aliskiren Placebo –30 Variation de lUACR (%) vs état basal –2 semaines –10 – % p<0.001 Parving HH, N Engl J Med. 2008;358: AVOID : Aliskiren+Losartan vs Losartan Effet sur la protéinurie

46 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren 6/ Changer les horaires de prise IEC-ARA2 Faire baisser la protéinurie

47 Valsartan 160 au levé / au couché Baisse de la PAS (mm Hg) Levé Couché Hermida, Hypertension 2005,46,960-8 JourNuit24 heures

48 Ramipril 5 le matin / le soir Baisse de la PAS Hermida. Hypertension 2009,54,40-6 Temps après le lever (heures) Prise le matin Prise le soir

49 Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA sabaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie sélève à 200 µ, lurée à 12 mmol/L la protéinurie sabaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren ? 4/ Introduire une autre classe thérapeutique ( -, -, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses ?

50 Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de lacidose 2/ Statine 3/ Glitazone 4/ Vitamine D 5/ Allopurinol 6/ Pentoxifylline

51 Correction de lacidose Bicarbonate (mmol/L) Protéinurie (g/L) Brito-Ashurst. JASN 2009,20, Bicarbonate Placebo mois

52 Correction de lacidose Cl Créat (ml/min/1.73m 2 ) Survie sans dialyse Bicarbonate Placebo Bicarbonate Placebo Brito-Ashurst. JASN 2009,20, mois

53 Statines : effet sur la baisse de DFG ( ) Sandhu, JASN 2006,17: GNC Diabète Hypertension Patho CV

54 Thiazolidinediones Bakris KI 2006,70: nduréebaisse albuminurie ___________________________________________________________ Sironi sem+11% Imano sem-39% Nakamura mois-66% Nakamura 2001a321 an-67%(mA)/0%(MA) Nakamura 2001b286 mois-59% Lebovitz sem-14%(4mg)/-22%(8mg) Bakris an-30% Aljabri sem-44% Yanagawa sem-45% Hanefeld an-15% Schernthaner an-19% Matthews an-10% Agarwal mois-7% Sarafidis mois-35% Pistrosch sem-66% Bakris sem-23% ____________________________________________________________

55 Vitamine D Agarwal, Kidney Int 2005,68: % de réduction de la protéinurie à la BU Population totaleAvec IEC-ARA2

56 Allopurinol Siu, AJKD 2006,47:51-9 PASCréatininémie J 01 an Pas deffet sur la protéinurie !

57 Pentoxifylline Navarro JASN 2005,16, Albuminurie (g/24h) Contrôle Pentoxifylline %

58 Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de lacidose ? 2/ Statine ? 3/ Glitazone ? 4/ Vitamine D ? 5/ Allopurinol ? 6/ Pentoxifylline ?

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