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ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX 17 janvier 2014 42 ème congrès de la SRLF Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation.

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1 ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX 17 janvier ème congrès de la SRLF Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique !

2 A titre personnel: Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi Comme dirigeant de la SPILF: Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis Déclaration dintérêts potentiels

3 Infections sévères Diagnostic difficile Traitement couteux parfois toxique Durées mal codifiées pour moisissures Emergence de résistances (relatif) manque de données en réanimation Les infections fongiques invasives

4 169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. Patients non ID 154/2047 (7,5%) patients sous antifongique Fluconazole (60%) Candine (25%) Voriconazole (8%) L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%). Indication Infection à Candida: 38 infection fongique autre: 16 Non documenté: 100 Prévalence des antifongiques en réanimation Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:

5 8 ème classe thérapeutique à lhôpital: 173 M d Caspofungine: 18 ème molécule en valeur à lhôpital Voriconazole: 25 ème molécule en valeur à lhôpital Grande variation selon les réanimations Exemple, CHRU Lille, 2 ème semestre à /1000JH Le coût des antifongiques en 2012 ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en Juillet 2013

6 Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / (0,017%) Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%), bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique. Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j. Mortalité hospitalière = 45,6%. Coût moyen par patient = $. Durée traitement = 15 jours Analyse multivariée: Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de retard Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF + 4% du coût journalier par jour de retard Coût et durée de séjour des aspergilloses en réanimation Baddley et al. BMC Infect Dis ; 13: 29.

7 Estimation surcoût direct éventuel chez des patients ayant ou non une candidémie. Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et candidémies /874 patients inclus. Surcoût attribuable à candidémie 7714, soit +19,4% Antifongiques, catécholamines et produits sanguins. Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif. Surcoûts des candidémies chez des patients en réanimation Bloos et al. J Crit Care 2013; 28: 2-8.

8 Place des fongémies dans les bactériémies nosocomiales en réanimation Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays France 206 patients « Vrais » patients de réa IGS2: 50 76% bactériémies nosocomiales Fongémies: 7,8% épisodes / 7,4% ensemble 7ème position Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%) DC J28: 40,8% si fongémie 35,7% pour population globale (NS) Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.

9 Suivi des candidémies primitives Réseau dhôpitaux volontaires Allemands 2006 à réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH 205 services participant 6 ans: résultats similaires à lensemble 563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida Densité dincidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH Evolution des candidémies nosocomiales en réanimation sur 6 ans Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).

10 Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans Hors don d'organe et autopsie médico-légale Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires 2857 décès et 866 autopsies Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement) 63 (7,5%) cas Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas changé le traitement 95 (11,4%) cas 8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie N candidoses invasives non précisé 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à lautopsie Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

11 CHU de Grenoble - réanimation polyvalente Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans 1061 patients. /6 ans: caspo, fluco, et stabilité ampho B et vori caspo corrélé à CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2) ampho B corrélé à C. albicans et C. glabrata (àM3-4) La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C. albicans ont baissé mais sans corrélation significative. Pas de traduction clinique Surprise, surprise, les antifongiques sélectionnent des résistances Fournier et al. JAC 2011;66:

12 Quelles situations ?

13 La prophylaxie (hors patient dhémato) Traiter des patients qui nont pas dIFI en espérant quils nen feront pas Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de lévènement Intérêt de cibler des sous populations de patients Ce quon trouve dans la littérature « High risk surgical patient » Ce quon trouve dans les recommandations Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastro- intestinales récurrentes ou fuite anastomotique) Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

14 Le début est facile Aspergillus Voriconazole Amphotéricine B liposomale Candidoses invasives Candines (ESCMID 2012) Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004) La suite est moins claire Durée de traitement de laspergillose ???? Modalités de désescalade, de relais PO ??? ESCMID: relais oral possible à J10 Pas de mention de désescalade sur ATFG Le documenté Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7): Cornely et al CID 2007;44: Herbrecht et al NEJM 2002;347: Cornely et al CID 2007;44: Herbrecht et al NEJM 2002;347:

15 Empirique Basé sur la fièvre Pré-emptif Basé sur des critères diagnostiques Biomarqueurs Combinaison de critères cliniques La vraie question, cest le reste……

16 Lentre deux: probabiliste/empirique/préemptif Plusieurs tests/stratégies proposés Ag/Ac d-glucane Index de colonisation Candida score PCR Résultats globaux assez similaires Valeur prédictive négative correcte = les patients quil ne faut pas traiter Valeur prédictive positive médiocre Peu du pile ou face

17 Patients avec 3 jours réa Randomisés pour un dosage dG 2x/sem TT préemptif par anidulafungine si + (seuil 60 pg/ml) Traitement empirique au choix du praticien. 64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques BDG + = 34 (55%) patients Pas de différence significative pour: Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16) Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47) Mais faible puissance Essai randomisé de TT préemptif des candidoses en réanimation selon BDG Hanson et al. PLoS One ; 7: e42282.

18 Bon usage des AF en réanimation Réanimation hôpital U 450 lits Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur Motif/dose/durée de caspofungine Evolution clinique possibilité de désescalade besoin de poursuivre le traitement possibilité d'ablation d'un dispositif invasif 36 cas appariés 72 témoins Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001 Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19 Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25 6/36 désescalade vers le fluconazole 19 arrêt de TT dans les 3 jours. Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient Guarascio et al. Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.

19 Peut on tirer des enseignements de la gestion des IFI en hématologie ?

20 Que coutent les molécules pour lempirique ? Une dizaine détudes parfois contradictoires AmB-L vs AmB-D: Gain de 4203 avec AmB-D AmB-L vs caspo: Gain de 2460 à (perte96) avec caspo 0,25 à 0,4 QALY AmB-L vs vori: Gain de 930 à avec vori Luong et al. Mycoses 2013;56:

21 Que coutent les molécules pour laspergillose ? Vori vs AmB-D 2 études de minimisation de coût basées sur létude pivot Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect) 6 études coût -efficacité en faveur du vori Vori vs AmB-L 1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori Vori vs caspo 2 études de minimisation de coût Vori moins couteux Luong et al. Mycoses 2013;56:

22 Essai ambiload / IFI à moisissures Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950/j) Quelle posologie ? Plus nest pas toujours mieux ! Cornely et al. CID 2007;44:

23 Etude observationnelle / 397 patients 190 empirique »: fièvre 207 préemptif: imagerie ou mycologie ou tests non spécifiques Plus dIFI prouvées/probables dans le bras préemptif 23.7 vs 7.4% - p<0.001 Mortalité plus élevée dans le bras préemptif 22.5% vs 7.1% - p<0.002 Traitement préemptif vs empirique Pagano et al. Haematologica 2011; 96:

24 Essai randomisé / 403 allogreffés Préemptif (n=196) 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire Empirique (n=207) T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire Traitement préemptif vs empirique Hebart et al. BMT 2009;43: PCREmpiriquep N traités112 (57.1%)76 (36.7%)0.003 N IFI prouvées/probables1617NS N DC J304 (1.5%)13 (6.3%)0.015 N DC J NS

25 Essai randomisé Français Empirique: Basé sur la fièvre Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect dIFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM + Traitement préemptif vs empirique Cordonnier et al. CID : Empirique (N=150)Préemptif (N=143)P Fièvre avant ATF (j)713<.01 Durée T° (j)18.3 NS Patients sous ATF % <10 -4 Jours dATF7.44.5<.01 Survie97%95%NS IFI prouvées/probables2,7%9%<0.02

26 Empirique Préemptif IFI en préemptif IFI en empirique Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: Stratégies équivalentes jusquà J15 ! Cordonnier et al. CID :

27 Essai randomisé Stratégie "standard": T° = TDM + fibroscopie AF jusquaux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté Stratégie « marqueurs »: PCR temps réel et GM 2/sem. TDM si positivité ou T° persistante AF si TDM évocateur IFI Pas dAF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°) Traitement préemptif vs empirique Morrissey et al. Lancet ID 2013;13:519. Standard (n=122)Marqueur (n=118)p AF39 (32%)18 (15%)0·002 DC toute cause18 (15%)12 (10%)0·31 DC IFI6 (5%)5 (5%)1.0

28 Cohorte virtuelle patients UK à risque dAPI Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori Coût total plus faible pour préemptif : 1900 vs 2775 Modélisation préemptif vs empirique Barnes et al. ECCMID 2013 ModèlePréemptifEmpirique Cohorte1,000 N patients / AF74125 N IFI7433 N DC9293 Probabilité survie90.8%90.7%

29 Conclusion: Les antifongiques cest pas automatique Une stratégie préemptive semble faire consommer moins dAF sans effet délétère chez les patients. Besoin de Définition standardisée du préemptif Mieux cadrer les indications Populations de patients Reévaluer systématiquement les traitements AF Diminuer les durées de traitement Désescalader


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