Une approche de modélisation et de simulation

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1 Une approche de modélisation et de simulation
Structuration des génomes par sélection indirecte de la variabilité mutationnelle Une approche de modélisation et de simulation Carole Knibbe Laboratoire PRISMa Laboratoire BF2I (UMR INRA-INSA 203)

2 Des génomes structurellement très différents
Homo sapiens ~3 milliards de pb ~ gènes Homo sapiens ~3 milliards de paires de bases (pb) ~ gènes 0 kb 150 kb 50 kb 100 kb 0 kb 150 kb 50 kb 100 kb Neisseria meningitidis (bactérie) ~2 millions de pb ~2 000 gènes Zoom sur un segment de pb... 0 kb 150 kb 50 kb 100 kb Herpes HSV-1 (virus) ~ pb ~100 gènes

3 Quels sont les mécanismes évolutifs qui ont façonné ces génomes ?
Génotype : variation (mutations) Phénotype : sélection Sélection (indirecte) d’un certain niveau de variation Biais mutationnels : « Chez l’Homme, il se produit spontanément plus d’insertions que de délétions, ce qui fait croître le génome » Coûts sélectifs directs : « Pour un virus ou une bactérie, un grand génome est désavantageux, donc le génome tend à devenir plus compact » Influence sur l’organisation du génome ?

4 Problématique biologique
La sélection du niveau de variation peut-elle favoriser un certain type d’organisation du génome ? Ce mécanisme peut-il réguler la quantité d’ADN non-codant ? Difficultés expérimentales Effet à long terme Effet difficile à isoler Recours à la modélisation…

5 Sélection (indirecte) d’un certain niveau
Enjeu méthodologique Génotype : variation (mutations) Sélection (indirecte) d’un certain niveau de variation Phénotype : sélection Modèles neutralistes (évolution de séquences réelles) Algorithmes évolutionnaires (problèmes d’optimisation) structure du génome, mutations phénotype, sélection population, sélection structure du génome, mutations

6 Le modèle aevol

7 Le modèle aevol Génome Protéome Phénotype 001011 110100 Reproduction
transcription traduction interactions protéiques Génome Protéome Phénotype Capacités fonctionnelles globales degré de possibilité degré de possibilité fonction biologique degré de possibilité Optimum environnemental 001011 110100 distribution de possibilité de la protéine m w H = e.h fonction biologique fonction biologique Reproduction Mutations Sélection

8 Évolution de la population
Initialisation aléatoire N individus - mutations ponctuelles - petites insertions - petites délétions - translocations - inversions - duplications - grandes délétions Reproductions avec mutations Calcul des phénotypes en moyenne, uL par reproduction Comparaison à l’environnement : nombres de reproductions W ≈ N . prob(reproduction) ≈ N . f (écart phén.-envir.)

9 Film de l’évolution le long de la lignée « gagnante »
Acquisition de fonction par duplication-divergence Quelques générations plus tard…

10 Atouts de l’approche Met en jeu simultanément :
une organisation génomique biologiquement interprétable et libre d’évoluer l’action de la sélection au niveau du phénotype Connaissance exhaustive : des relations de parenté des séquences ancestrales des mutations fixées Code source libre d’accès (C++)

11 Limites Temps de calcul, taille mémoire
 contraintes sur les valeurs des paramètres Gestion simple de la population Modélisation abstraite des aspects fonctionnels Pas d’échelle de temps individuelle Pas de processus de développement Pas de régulation Pas de plasticité phénotypique

12 Expériences… in silico

13 Perturber la variabilité, observer l’évolution structurelle du génome
Taux de mutation par paire de bases (u) Nombre de mutations « efficaces » (touchant les gènes) ? Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Variabilité globale du phénotype Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Impact des mutations « efficaces »

14 Plan d’expérience Taux de mutation u : Intensité de la sélection c :
6 valeurs testées, entre et par paire de bases Intensité de la sélection c : 4 valeurs de c testées 3 répétitions pour chaque couple (u, c) c = 0,9900 : sélection intense W = nb de reproductions c = 0,9995 : sélection faible rang dans la population moins bon meilleur

15 Taux de mutation élevé : 2.10-4 / pb
Taux de mutation faible : / pb  Peu de gènes Peu de non codant Beaucoup de gènes Beaucoup de non codant

16 La taille du génome dépend du taux de mutation
Données biologiques (Drake, 1991) Taux de mutation (échelle log.) Nombre de gènes (échelle log.) Quantité de non codant (échelle log.) champignon levure bactérie 3 virus

17 Sélection indirecte d’un niveau de variabilité constant
Grands génomes Petits génomes Prob. de se reproduire à l’identique (Fν) Taux de mutation (échelle log.)

18 La quantité de non-codant comme levier d’ajustement de la variabilité mutationnelle
Probabilité qu’une mutation soit neutre Probabilité que le descendant soit « neutre » (soit pas de mutation, soit uniquement des mutations neutres) Le niveau de variabilité dépend effectivement de la quantité de non-codant

19 La quantité de non-codant comme levier d’ajustement de la variabilité mutationnelle
Probabilité qu’une mutation soit neutre Probabilité que le descendant soit « neutre » Quantité de non-codant (échelle log.) Quantité de non-codant (échelle log.) A taux de mutation égal, lorsque l’effet des grandes délétions et duplications est pris en compte, plus de non-codant = plus de variabilité mutationnelle

20 Intensité de sélection et niveau de variation optimal
Taux de mutation (échelle log.) Prob. de se reproduire à l’identique (Fν) Taux de mutation (échelle log.) Nombre de descendants identiques (FνW) Fν est telle que FνW ≈ 1 descendant neutre Sélection moyenne, W ≈ 2 descendants : FνW ≈ 1 desc. identique Sélection intense, W ≈ 10 descendants : Fν W ≈ 1 desc. identique

21 Conclusions de l’expérience
La quantité de non-codant… augmente la variabilité du phénotype n’évolue pas « au hasard » évolue vers une valeur qui permet de produire ~1 descendant neutre Cela reflète la persistance des lignées qui, simultanément … sont bien adaptées à l’environnement transmettent fidèlement leur information génétique (robustesse) explorent d’autres phénotypes par mutation (« evolvabilité »)

22 Robustesse des conclusions
Autres formes d’environnement Autres méthodes de sélection Découplage des taux de mutation Autre façon de choisir les bornes des réarrangements Les principes mis en évidence restent valides W = f (écart phénotype –envir.) uloc ≠ urearr

23 Perturber la variabilité mutationnelle, observer l’évolution structurelle du génome
Taux de mutation par paire de bases Nombre de mutations « efficaces » Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Variabilité globale du phénotype Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Impact des mutations « efficaces »

24 La quantité de non-codant dépend aussi de l’organisation du protéome
Perturber la variabilité mutationnelle, observer l’évolution structurelle du génome Taux de mutation par paire de bases Nombre de mutations « efficaces » Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Variabilité globale du phénotype Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Impact des mutations « efficaces » La quantité de non-codant dépend aussi de l’organisation du protéome

25 Conclusions et perspectives

26 Conclusions Un nouveau modèle qui combine…
réarrangements génomiques sélection au niveau du phénotype Une explication pour les données de Drake (1991) rôle du nombre de gènes et du non-codant dans la variabilité du phénotype sélection (indirecte) d’un niveau constant de variabilité Trois leçons : ne pas raisonner uniquement en termes… de valeur sélective : la variabilité comme autre clé du succès évolutif de biais mutationnels et de coûts sélectifs directs : pressions indirectes de mutations locales : rôle majeur des grands réarrangements

27 Perspectives Utiliser aevol tel quel pour des problématiques connexes : Variabilité de l’environnement Influence de la recombinaison Influence des « bottlenecks » Étendre le modèle Affiner les mécanismes de réarrangement Laisser les génomes coder leurs taux de mutation Modéliser les phénomènes de régulation de l’expression des gènes Validation expérimentale

28 Du protéome au phénotype
protéines activatrices protéines inhibitrices OU OU fonctions réalisables fonctions réprimées NON ET fonctions réalisables et non réprimées = capacités fonctionnelles

29 Du protéome au phénotype

30 Proportion de bases touchées
taille du génome Proportion de bases touchées 0,5 1

31 Évolution du nombre de gènes et de la quantité de non-codant

32 Mutations fixées

33 Influence de la forme de l’environnement

34 Influence respective des différents taux de mutation

35 Expériences réalisées avec une sélection « fitness proportionate » (1)

36 Expériences réalisées avec une sélection « fitness proportionate » (2)
On retrouve bien la « règle » FνW ≈ 1

37 Le non-codant s’ajuste aussi en fonction de l’effet des mutations dans les gènes

38 Le non-codant s’ajuste aussi en fonction de l’effet des mutations dans les gènes

39 Quels sont les mécanismes évolutifs qui ont façonné ces génomes ?
Génotypes = informations génétiques reçues par les embryons Phénotypes environnement Développement Mutation ponctuelle Insertion Délétion Reproduction Mutations Sélection « Chez telle espèce, il se produit spontanément plus de délétions que d’insertions » « Chez telle espèce, un génome plus compact apporte un avantage sélectif »

40 Simuler l’évolution de la population…
individus temps

41 … puis retrouver la lignée « gagnante »
individus temps

42 Intensité de la sélection
Nombre max. de reproductions (W) Produire 1 descendant neutre Fν sélectionnée = 1/W Taux de mutation par base Nombre de gènes et quantité de non codant sélectionnés

43 Sélection indirecte d’un certain niveau de variation
mutations trop fréquentes : extinction de la lignée Variabilité élevée (reproduction à l’identique peu probable) mutation favorable Variabilité moyenne pas de mutation : impasse évolutive Variabilité très faible (reproduction à l’identique très probable) générations 3b

44 Séquence terminatrice
Transcription Séquence promotrice Séquence terminatrice Région transcrite Comparaison Niveau d’expression e Séquence consensus 7b

45 Séquence codante (gène)
Traduction Signal de « start » Signal de « stop » Séquence codante (gène) Conversion en entier puis normalisation Valeur réelle Code « Gray » Code génétique 000 START 001 STOP 100 M0 101 M1 010 W0 011 W1 110 H0 111 H1 START M1 H0 W1 M0 H1 W1 M0 STOP fonction biologique degré de possibilité m = 0,86 w = 0,02 H = 0,33e m : 100 0.86 fonction biologique degré de possibilité m w H = e.h w : 11 0.02 h : 01 0.33 7c