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1 Structuration des génomes par sélection indirecte de la variabilité mutationnelle Une approche de modélisation et de simulation Carole Knibbe Laboratoire PRISMa Laboratoire BF2I (UMR INRA-INSA 203)

2 2 Des génomes structurellement très différents Homo sapiens ~3 milliards de paires de bases (pb) ~ gènes Neisseria meningitidis (bactérie) ~2 millions de pb ~2 000 gènes Herpes HSV-1 (virus) ~ pb ~100 gènes 0 kb150 kb50 kb100 kb 0 kb150 kb50 kb100 kb 0 kb150 kb50 kb100 kb Zoom sur un segment de pb... Homo sapiens ~3 milliards de pb ~ gènes

3 3 Quels sont les mécanismes évolutifs qui ont façonné ces génomes ? Génotype : variation (mutations) Phénotype : sélection Sélection (indirecte) dun certain niveau de variation Biais mutationnels : « Chez lHomme, il se produit spontanément plus dinsertions que de délétions, ce qui fait croître le génome » Coûts sélectifs directs : « Pour un virus ou une bactérie, un grand génome est désavantageux, donc le génome tend à devenir plus compact » Influence sur lorganisation du génome ?

4 4 Problématique biologique La sélection du niveau de variation peut-elle favoriser un certain type dorganisation du génome ? Ce mécanisme peut-il réguler la quantité dADN non-codant ? Difficultés expérimentales – Effet à long terme – Effet difficile à isoler Recours à la modélisation…

5 5 Enjeu méthodologique Génotype : variation (mutations) Phénotype : sélection Sélection (indirecte) dun certain niveau de variation Algorithmes évolutionnaires (problèmes doptimisation) population, sélection structure du génome, mutations Modèles neutralistes (évolution de séquences réelles) structure du génome, mutations phénotype, sélection

6 Le modèle aevol

7 7 fonction biologique degré de possibilité ProtéomePhénotypeGénome fonction biologique degré de possibilité transcription traduction interactions protéiques Optimum environnemental Capacités fonctionnelles globales distribution de possibilité de la protéine mw H = e.h Mutations Sélection Reproduction degré de possibilité fonction biologique

8 8 Évolution de la population - mutations ponctuelles - petites insertions - petites délétions - translocations - inversions - duplications - grandes délétions W N. prob(reproduction) N. f (écart phén.-envir.) N individus Initialisation aléatoire Calcul des phénotypes Comparaison à lenvironnement : nombres de reproductions Reproductions avec mutations en moyenne, uL par reproduction

9 9 Film de lévolution le long de la lignée « gagnante » Quelques générations plus tard… Acquisition de fonction par duplication-divergence

10 10 Atouts de lapproche Met en jeu simultanément : – une organisation génomique biologiquement interprétable et libre dévoluer – laction de la sélection au niveau du phénotype Connaissance exhaustive : – des relations de parenté – des séquences ancestrales – des mutations fixées Code source libre daccès (C++)

11 11 Limites Temps de calcul, taille mémoire contraintes sur les valeurs des paramètres Gestion simple de la population Modélisation abstraite des aspects fonctionnels Pas déchelle de temps individuelle – Pas de processus de développement – Pas de régulation – Pas de plasticité phénotypique

12 Expériences… in silico

13 13 Perturber la variabilité, observer lévolution structurelle du génome Taux de mutation par paire de bases (u) Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Nombre de mutations « efficaces » (touchant les gènes) Impact des mutations « efficaces » Variabilité globale du phénotype ?

14 14 Plan dexpérience Taux de mutation u : – 6 valeurs testées, entre et par paire de bases Intensité de la sélection c : – 4 valeurs de c testées 3 répétitions pour chaque couple (u, c) W = nb de reproductions rang dans la population meilleurmoins bon c = 0,9900 : sélection intense c = 0,9995 : sélection faible

15 15 Taux de mutation élevé : / pbTaux de mutation faible : / pb Peu de gènes Peu de non codant Beaucoup de gènes Beaucoup de non codant

16 16 Taux de mutation (échelle log.) Nombre de gènes (échelle log.) Taux de mutation (échelle log.) Quantité de non codant (échelle log.) La taille du génome dépend du taux de mutation bactérie levure champignon 3 virus Données biologiques (Drake, 1991)

17 17 Sélection indirecte dun niveau de variabilité constant Taux de mutation (échelle log.) Grands génomes Petits génomes Prob. de se reproduire à lidentique ( F ν )

18 18 La quantité de non-codant comme levier dajustement de la variabilité mutationnelle Le niveau de variabilité dépend effectivement de la quantité de non-codant Probabilité que le descendant soit « neutre » (soit pas de mutation, soit uniquement des mutations neutres) Probabilité quune mutation soit neutre

19 19 La quantité de non-codant comme levier dajustement de la variabilité mutationnelle Probabilité que le descendant soit « neutre » Probabilité quune mutation soit neutre Quantité de non-codant (échelle log.) A taux de mutation égal, lorsque leffet des grandes délétions et duplications est pris en compte, plus de non-codant = plus de variabilité mutationnelle

20 20 Intensité de sélection et niveau de variation optimal Taux de mutation (échelle log.) Prob. de se reproduire à lidentique ( F ν ) Sélection intense, W 10 descendants : F ν W 1 desc. identique Sélection moyenne, W 2 descendants : F ν W 1 desc. identique Taux de mutation (échelle log.) Nombre de descendants identiques ( F ν W ) F ν est telle que F ν W 1 descendant neutre

21 21 Conclusions de lexpérience La quantité de non-codant… – augmente la variabilité du phénotype – névolue pas « au hasard » – évolue vers une valeur qui permet de produire ~1 descendant neutre Cela reflète la persistance des lignées qui, simultanément … – sont bien adaptées à lenvironnement – transmettent fidèlement leur information génétique (robustesse) – explorent dautres phénotypes par mutation (« evolvabilité »)

22 22 Robustesse des conclusions Autres formes denvironnement Autres méthodes de sélection Découplage des taux de mutation Autre façon de choisir les bornes des réarrangements Les principes mis en évidence restent valides W = f (écart phénotype –envir.) u loc u rearr

23 23 Perturber la variabilité mutationnelle, observer lévolution structurelle du génome Taux de mutation par paire de bases Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Nombre de mutations « efficaces » Impact des mutations « efficaces » Variabilité globale du phénotype

24 24 Perturber la variabilité mutationnelle, observer lévolution structurelle du génome La quantité de non-codant dépend aussi de lorganisation du protéome Taux de mutation par paire de bases Structure du génome (nombre de gènes, quantité de non-codant…) Poids du gène muté dans le phénotype (aire du triangle) Nombre de mutations « efficaces » Impact des mutations « efficaces » Variabilité globale du phénotype

25 Conclusions et perspectives

26 26 Conclusions Un nouveau modèle qui combine… – réarrangements génomiques – sélection au niveau du phénotype Trois leçons : ne pas raisonner uniquement en termes… – de valeur sélective : la variabilité comme autre clé du succès évolutif – de biais mutationnels et de coûts sélectifs directs : pressions indirectes – de mutations locales : rôle majeur des grands réarrangements Une explication pour les données de Drake (1991) – rôle du nombre de gènes et du non-codant dans la variabilité du phénotype – sélection (indirecte) dun niveau constant de variabilité

27 27 Perspectives Utiliser aevol tel quel pour des problématiques connexes : – Variabilité de lenvironnement – Influence de la recombinaison – Influence des « bottlenecks » Étendre le modèle – Affiner les mécanismes de réarrangement – Laisser les génomes coder leurs taux de mutation – Modéliser les phénomènes de régulation de lexpression des gènes Validation expérimentale

28 28 Du protéome au phénotype protéines activatrices protéines inhibitrices OU fonctions réalisables fonctions réprimées fonctions réalisables et non réprimées = capacités fonctionnelles ET NON

29 29 Du protéome au phénotype

30 30 taille du génome Proportion de bases touchées 0,5 0 1

31 31 Évolution du nombre de gènes et de la quantité de non-codant

32 32 Mutations fixées

33 33 Influence de la forme de lenvironnement

34 34 Influence respective des différents taux de mutation

35 35 Expériences réalisées avec une sélection « fitness proportionate » (1)

36 36 Expériences réalisées avec une sélection « fitness proportionate » (2) On retrouve bien la « règle » F ν W 1

37 37 Le non-codant sajuste aussi en fonction de leffet des mutations dans les gènes

38 38 Le non-codant sajuste aussi en fonction de leffet des mutations dans les gènes

39 39 environnement Quels sont les mécanismes évolutifs qui ont façonné ces génomes ? Génotypes = informations génétiques reçues par les embryons Phénotypes Développement Reproduction « Chez telle espèce, il se produit spontanément plus de délétions que dinsertions » « Chez telle espèce, un génome plus compact apporte un avantage sélectif » Mutation ponctuelle Insertion Délétion MutationsSélection

40 40 Simuler lévolution de la population… temps individus

41 41 … puis retrouver la lignée « gagnante » temps individus

42 42 F ν sélectionnée = 1/W Intensité de la sélection Nombre max. de reproductions (W) Nombre de gènes et quantité de non codant sélectionnés Produire 1 descendant neutre Taux de mutation par base

43 43 Sélection indirecte dun certain niveau de variation mutations trop fréquentes : extinction de la lignée mutation favorable pas de mutation : impasse évolutive générations Variabilité élevée (reproduction à lidentique peu probable) Variabilité moyenne Variabilité très faible (reproduction à lidentique très probable) 3b

44 44 Transcription Séquence promotrice Séquence terminatrice Région transcrite Comparaison Séquence consensus Niveau dexpression e 7b

45 45 Traduction Signal de « start » Signal de « stop » Séquence codante (gène) Code génétique 000 START 001 STOP 100 M0M0 101 M1M1 010 W0W0 011 W1W1 110 H0H0 111 H1H1 STARTM1M1 H0H0 W1W1 M0M0 H1H1 W1W1 M0M0 STOP m : w : h : Code « Gray » Valeur réelle Conversion en entier puis normalisation fonction biologique degré de possibilité m = 0,86 w = 0,02 H = 0,33 e fonction biologique degré de possibilité mw H = e.h 7c


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