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Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France.

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1 Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France

2 Tuberculose en France : épidémiologie 2003 Che D et al BEH n°

3 VIH et tuberculose Le risque de TB multiplié par 7 chez les patients infectés par le VIH Dans le monde, 1 patient infecté par le VIH sur 3 est atteint de tuberculose (TB), 25 millions de personnes vivant avec le VIH meurent de TB chaque année Lincidence de la TB augmente de 4 à 5% par an en Afrique alors que lincidence diminue depuis 50 ans dans les pays « développés »

4 VIH et tuberculose : épidémie Européenne 7%

5 VIH et tuberculose : problémes diagnostiques et thérapeutiques Formes extra-pulmonaires plus fréquentes, pauci- bacillaires : documentation microbiologique inconstante, confusion avec infections à Mycobacterium avium (MAC) chez les patients très immunodéprimés… La multirésistance (R à INH+RIF) en augmentation Gestion complexe des prophylaxies/traitements des autres infections opportunistes éventuellement associées, de la toxicité de ces différents traitements Interactions de la rifampicine (RIF) avec les antirétroviraux (ARV)

6 Cas Clinique VIH/TB Mr MD, 30 ans Adressé par Médecins du Monde pour découverte VIH+ avec IDR+ à 12mm. Malien, arrivé en France il y a 2 semaines, sans papiers, sans ressources. Vaccination par BCG dans lenfance. Clinique : 58 Kg, 180cm. Poly-adénopathie périphérique, prédominant en cervical : 2 cm. Biologie : CD4 = 88 (11%), ARN VIH = copies/ml; Ag HBS -, Anti-HBS -, Anti-HBc+, VHC- Sous Bactrim 1cp/jour avant son arrivée.

7 Cas Clinique VIH/TB Concernant lIDR positive, que faites vous : a - surveillance, ce patient est à risque de développer une TB dans les mois qui viennent b - INH pour 12 mois c - vous recherchez une TB active d - vous demandez un test ummunologique (Quantiféron®) pour déterminer sil sagit dune TB latente ou dune TB active

8 VIH et TB latente (LTBI)

9 Quel traitement pour TB latente pour les patients VIH+ Isoniazide seul 12 mois Autres possibilités : –RIF + INH : 3 mois (mais interactions avec les inhibiteurs de protéase) – RIF+PZA : 2 mois (mais toxicité hépatique) Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

10 Tests immunologiques et diagnostic de LTBI: ELISPOT et Quantiféron Immunocompétents: plus sensible et plus spécifique que IDR (Elispot : spécificité 100% si BCG+ et absence dexposition à TB) Interprétation ? Pas de données chez VIH + pour Elispot, 1 étude pour Quantiféron

11 VIH et Quantiféron Brock I et al. Respiratory research 2006, 7:56 Après stimulation par Ag M.Tuberculosis - 3,4% de patients : résultats indéterminés (majorité<100 CD4) - 4,6% positifs (78% avec facteur de risque) - 92% négatifs

12 La radiographie pulmonaire : micronodules sommet droit Expectorations BAAR-, cytoponction adénopathie cervicale BAAR+, cultures en cours. Quel traitement débutez-vous? a - quadrithérapie anti-TB : RIF+INH+PZA+EMB b - un traitement mixte anti-TB/anti-MAC c - trithérapie anti-TB : RIF+INH+PZA d - tri- ou quadrithérapie mais sans RIF : rifabutine Cas Clinique VIH/TB

13 Tuberculose Schémas thérapeutiques chez les patients VIH+ 2 mois INH+RIF+PZA+/- EMB (selon antibiogramme) puis INH+RIF Durée : –6 mois : poumon, ganglionnaire (isolée) + 3 mois supplémentaires si très immunodéprimé (CD4<200/mm 3 ?) –12 mois : neuroméningée, disséminée, pluriganglionnaire –Si résistance à la RIF : INH+EMB+PZA 18 mois Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

14 Place du Diagnostic direct de M. du complexe tuberculosis par PCR sur prélèvements - Faible sensibilité pour prélèvements Microscropique - (faux négatifs) - présence de faux positifs - présence dinhibiteurs de PCR Intérêt très limité et peu rentable de la PCR sur prélèvement Am J Resp Crit Care Med 1997 : 155: quand Examen Direct + chez patient VIH+ Pour différencier M. du complexe avium intracellulare de M. du complexe tuberculosis

15 Cas Clinique VIH/TB Après 3 semaines de traitement, linterne vous demande sil doit débuter le traitement antirétroviral. Que lui répondez-vous? a- oui, le risque de mortalité lié à limmunodépression est important dans les premiers mois, il ne faut pas trop attendre b- non, le risque dintolérance aux anti-TB est encore présent, de plus il y a un risque daggravation des lésions de TB

16 VIH/TB et réactions paradoxales (IRD ou IRIS) Fréquence IRD/TB dans les 3 premiers mois de traitement: jusquà 40% dans certaines études (Europe, US), Inde 8% Pas dintroduction simultanée des ARV et des anti-TB (en « pratique » au moins 4 semaines de délai) Si IP boosté (patient déjà sous ARV): pas de RIF => Rifabutine 150mgx3/sem (ou 1jour/2) Si premier traitement ARV, préférer NNRTI, traitement ARV différé: RIF + EFV 800mg/j Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

17 * : p < 0,05 Résistance « primaire » (R1) et « secondaire » (R2) aux antituberculeux de première ligne en 2002, selon le statut VIH En 2003, 15% des 77 TB multirésistantes déclarées étaient diagnostiquées chez des patients VIH+ (Jarlier V et al. BEH n° )

18 Principes de la prise en charge de la tuberculose à M.Tuberculosis résistant Traitement prolongé : 12 à 18 mois après la négativation des prélèvements Surveillance de ladhérence : DOT +++ Hospitalisation (isolement +++) Discuter la chirurgie dexérèse (tuberculose pulmonaire, lésions limitées) si échec Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

19 Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le virus de lhépatite C en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France

20 VIH VHC – Quelques données épidémiologiques Données françaises les plus récentes (2004): Au moins un des marqueurs sériques du VHC est positif pour 24,3% des 1849 patients VIH+ de lenquête InVS. -28,2% européens, -27,1% > 40 ans -contamination VIH: 92,8% toxicomanie IV. Larsen C. BEH;2005:23: Lert F. Et al. Premiers résultats de lenquête ANRS-VESPA auprès des personnes vivant avec le VIH/Sida (VESPA) Rev Epidemiol S Pub 2005,53:79-98

21 VIH VHC – Une co-mortalité en hausse Enquête MORTALITE 2000 HAART et survie: Les causes de mortalité ont changé. Chez les patients co-infectés VIH VHC: -31% des décès sont liés à une maladie hépatique. -29% des décès sont liés: infection VIH. Patients décédés: -91% des patients co-infectés VIH-VHC sous HAART, -38% des patients co-infectés VIH-VHC: CD4> % des patients coinfectés décédés dune cause hépatique: CHC. 8-Salmon-Ceron D. et al. Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol. J. Hepatol 2005;42:

22 Mortalité chez les patients VIH en France Étude du groupe GERMIVIC Caboub et al, CID 2001; Rosenthal et al, AIDS Ère HAART % Mortalité GlobaleMortalité liée au SidaMortalité liée au foieCHC 8 91,6 1,5 6,9 2 84,5 6,6 8,8 1 48,7 14,3 36, ,6 40,4

23 Influence du VIH sur la progression de la fibrose hépatique Benhamou Y et al. Hepatology HIV positive (n=122) HIV negative matched controls (n=122) HIV negative simulated controls (n=122) Estimated duration of HCV infection (yrs) Liver fibrosis (METAVIR) HIV Coinfection CD4 < 200 cells/µL Age HCV contamination > 25 yrsAlcohol > 50 g/d

24 Enquête InVS chez les patients VIH+, en Juin 2004: Parmi les patients virémiques pour le VHC: Évaluation de lhistologie hépatique : 57,7% (VS 49% en 2001): -48.5% PBH, -5.2% marqueurs sériques, -4% les deux méthodes Ce renseignement nexiste pas pour 42% des patients co- infectés…pourtant 21% des patients virémiques VHC + sont décrits comme porteurs dune cirrhose clinique. VIH VHC – Une sous évaluation de la fibrose ? Larsen C. BEH;2005:23:

25 Evaluation de la fibrose par méthodes non invasives Tests biochimiques : FIBROSCAN®: mesure de la dureté du foie par élastométrie ultrsonore impulsionnelle

26 Algorithme dutilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co- infectés Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131 Patient VIH-VHC Candidat au traitement Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA PBH Négatif F0/F1 Traitement Evaluation non invasive isolé ou en combinaison Indéterminé Positif F2 Suivi Négatif F0/F1 Traitement Positif F2 Suivi Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

27 VIH VHC – Une perte de chance pour les traitements ? Le traitement anti-VHC, chez les VIH+ (Juin 2004): Seulement 36% des patients virémiques et 8% des patients non virémiques ont bénéficié dun traitement anti-VHC. Le traitement anti-VIH chez les patients co-infectés au stade dinsuffisance hépatique terminale: -Avec HAART :Probabilité de survie à un an =60%, à trois ans =40% -Sans HAART:Probabilité de survie à un an =38%, à trois ans =18% Merchante N et al. Survival and prognostic factors of HIV-infected patients with HCV-related end-stage liver disease, AIDS 2006;20:49-57

28 Hépatite C aiguë chez des patients VIH+ Contamination sexuelle 41% avaient une IST concomittante 86% recevaient un traitement ARV 65% charge virale<50 copies Tous consommaient Poppers

29 Cas Clinique VIH/VHC Mr WC 51 ans, VIH : PCP. AZT monothérapie puis AZT+3TC+ NVP (hypersensibilité) puis AZT+3TC+SQV/r depuis 1998 CD4 570/mm 3 (30%), ARN VIH1<50 copies/ml VHC+, génotype 1, ARN VHC> copies/ml, plaquettes /mm 3. ALAT 2N Refus PBH : fibroscan 60kPa (F4) Cliniquement : pas de signes de cirrhose

30 Cas Clinique VIH/VHC Que proposez-vous pour traiter le VHC? a- contre-indication au traitement car cirrhose b- PEG-IFN + RBV c- arrêt AZTet début PEG-IFN+RBV d- inscription sur liste de transplantation

31 Qui traiter ? Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque)

32 Génotypes 1- 4: Réponse virologique GT 1 GT 4

33 Génotypes 2-3: Réponse virologique

34 Traitement de choix : Peg-IFN + RBV pendant 48 semaines quel que soit le génotype Hépatite C aiguë : Peg-IFN + RBV si ARN VHC positif 3 mois après la contamination; durée 24 à 48 semaines Doses : –Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/semaine –RBV : Génotype 1 ou 4 :1000 à 1200 mg/j (ou 15mg/kg ou adaptée aux dosages) Génotype 2 ou 3 : 800 mg/j Comment traiter lhépatite chronique C ?

35 Cas Clinique VIH/VHC Switch CBV=>truvada et début PEG+RBV A M1 : ARN VHC<50 copies, CD4 180 (24%) et ARN VIH1 <50 copies, Hb 10,3g/dl, PNN 500/mm 3 Que faites-vous : a- surveillance b- diminution doses RBV car anémie c- diminution doses PEG car diminution des CD4 et des PNN d- stop traitement car trop de toxicité

36 PEG IFN + RBV: Tolérance patients VIH/VHC vs VHC (APRICOT) Brau N et al. XV AIDS Conference # # p < 0.01 Anémie 3X plus fréquente si AZT APRICOT EPO = 10% G-CSF = 12%

37 Zidovudine : Impact sur le traitement anti-VHC 52 % 20 % 0 % 20 % 40 % 60 % ZDVAbsence de ZDV Patients avec diminution de RBV Diminution dHb à S4 3,14 1, ZDVAbsence de ZDV Hb (g/dl) Diminution de la dose de RBV à S4 Alvarez D et al. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Abstract #: P-192). Boston, MA USA, February 22–25, 2005

38 Gestion des effets indésirables Lobservance du traitement anti-VHC améliore la réponse virologique prolongée(RVP) Des efforts doivent être faits pour : –Maintenir des doses optimales de PEG-IFN et de RBV –Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère <10,5g/dl ou chute rapide Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (<600/mm 3 ) Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe dexperts 2006 sous la direction du Pr Yeni

39 Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le virus de lhépatite B en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France

40 VIH VHB -Quelques données épidémiologiques- Prévalence de la co-infection en France: Prévalence de co-infection chronique VHB-VIH de 7%. En Europe (cohorte EUROSIDA): Prévalence de coinfection VHB-VIH de 9% Modes de contamination communs entre VIH et VHB 2-Larsen C. BEH;2005:23: Konopnicki D. et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort AIDS 2005; 19:

41 VIH VHB – Une co-infection grave. Prévalence des décompensations hépatiques: Près de10 fois plus de décompensations parmi les patients co-infectés VIH et VHB par rapport aux patients mono- infectés par le VIH. Ceci, malgré un traitement anti VIH efficace et une progression des CD4 identique sous traitement. 16-Sheng WH et al Impact of chronic hepatitis B virus infection on outcomes of patients infected with HIV in an area where HBV infection is hyperendemic. CID;2004:38:

42 VIH VHB – Une co-infection grave. Une urgence au traitement: La mortalité liée à une maladie hépatique est plus de 8 fois plus importante chez les patients co-infectés (14.2/1000 vs 1.7/1000) que chez les patients mono- infectés VIH. La mortalité liée à une maladie hépatique est près de 18 fois plus importante chez les patients co-infectés (14.2/1000 vs 0.8/1000) que chez les patients mono infectés par le VHB. 17-Thio C.L. et al. HIV-1, hepatitis B virus, and a risk of liver-related mortality in the multicenter cohort study (MACS). Lancet 2002;360:

43 VIH VHB –Une co-infection mal évaluée... Enquête « un jour donné » INVS (2004): -Seulement 34% des patients AgHBs positif ou PCR VHB positif ont eu une évaluation de lactivité et de la fibrose hépatique. -Alors que 24% des patients dont lactivité et la fibrose ont été évaluées présentent une cirrhose. Mais peu dinfluence du virus B sur la maladie VIH: -La co-infection par le VHB ne fait pas progresser la maladie VIH plus rapidement. -La présence dune co-infection par le VHB naltère pas la réponse immuno-virologique au traitement antirétroviral. Larsen C. BEH;2005:23: Konopnicki D. et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort AIDS 2005; 19:

44 VIH – Une sous vaccination anti-VHB !!! Des hépatites virales B aiguës encore trop nombreuses: Dans une étude américaine réalisée sur patients infectés par le VIH, lincidence des hépatites virales B aiguës est de 12.2 cas/1000 personnes/an.... Et seulement 14% des patients ont reçu au moins une dose de vaccin anti-VHB. 18-Kellerman SE. et al. Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus-infected subjects. JID 2003;188:571-7.

45 Dore et al. J Infect Dis Benhamou et al Traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH : réponse virologique à la lamivudine (3TC) à 48 semaines < 1000 cps/mL <400 cps/mL

46 Weeks on ADV HBV DNA < 1,000 c/mL ALT normalization Patients (%) Traitement du VHB chez les patients coinfectés par le VIH : ADF Benhamou Y et al. WAIDS. 2004

47 Weeks of TDF therapy BasW12W24W36W48W60 Serum HBV DNA (log copies/mL) Traitement du VHB chez les patients coinfectés par le VIH : TDF Number of Patients

48 Traitement du VHB chez les patients coinfectés par le VIH La séroconversion HBs nest atteinte que chez près de 10% des mono-infectés VHB, elle est encore plus rare chez les patients co-infectés Lobjectif du traitement est dobtenir une suppression de la réplication du VHB qui permet de ralentir lévolution vers la fibrose et ses complications (CHC)

49 Algorithme pour le traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH >20 000UI/ml si Ag HBe+ >2000 UI/ml si Ag HBe -

50 Algorithme pour le traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH

51 Conclusion VIH et tuberculose Le traitement antirétroviral permet de diminuer la fréquence de la tuberculose mais elle reste plus élevée que chez les patients non VIH (reconstitution immunitaire incomplète?) et laccès aux ARV dans les pays de forte endémie nest pas suffisant Interactions médicamentes (dosages médicaments), réactions paradoxales; études ANRS sont en cours (Paradox TB, BK VIR) Patients VIH exposés à la TB sont à fort risque de développer un TB active en cas de TB latente : tests immunologiques doivent être évalués dans cette situation

52 Conclusion VIH et hépatites La mortalité de cause hépatique est en augmentation constante en France : nécessité dévaluer latteinte hépatique et de traiter tous les patients qui le nécessitent (tests non invasifs) car 20% des patients Léradication du VHC est possible : durée du traitement et doses de PEG-IFN et RBV doivent être maintenues grâce à la meilleure gestion des effets secondaires Epidémie dhépatites C aiguës dans plusieurs villes dEurope : le VIH facilite la transmission du VHC dans ces circontances? Nombreuses incertitudes sur le traitement du VHB : entécavir? Importance de la vaccination anti-VHB chez tous les non immunisés


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