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TD1: homéostasie du glucose 1.Mécanismes neuroendocrine de régulation de la glycémie 2. Fonctionnement des neurones GE 3. Régulation de lactivité des neurones.

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1 TD1: homéostasie du glucose 1.Mécanismes neuroendocrine de régulation de la glycémie 2. Fonctionnement des neurones GE 3. Régulation de lactivité des neurones GE par les acides gras 4. Régulation de lactivité des neurones GE par linsuline 5. Fonctionnement des neurones GI 6. Interaction entre neurones GE et GI 7. Régulation de lactivité des neurones GI par la leptine 8. Diabète de type II / obésité et dysfonctionnement des neurones GE et GI 9. Hypoglycémie récurrente et sensibilité au glucose des neurones GI

2 1.1. Mécanismes neuro-endocrine de régulation de la glycémie Hypoglycémie 1. baisse du taux de glucose sanguin 2. Activation direct de neurones hypothalamiques. 3. Activation du système nerveux autonome sympathique et glycogénolyse hépatique. 3. Libération endocrine de glucagon par les cellules alpha du pancréas et glycogénolyse hépatique. 3. Recherche comportementale de nourriture.

3 Hyperglycémie Lhyperglycémie via lhypothalamus et le système parasympathique inhibe la production hépatique de glucose et favorise la synthèse du glycogène. Lhyperglycémie provoque la libération dinsuline et labsorption cellulaire du glucose. Lhyperglycémie via lhypothalamus provoque la satiété Mécanismes neuro-endocrine de régulation de la glycémie

4 Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255– Fonctionnement des neurones GE N. arqué :neurones POMC N. arqué :neurones POMCAstrocytes - Lactivation de la cellule GE rappelle la cellule pancréatique - Canal K ATP+ = oligomère de SUR et K IR - Linhibition du canal K ATP par le glucose provoque une augmentation de la fréquence des potentiels dactionPOMC α,β, MSH

5 Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273 Fig 3 -En présence de glucose, la synthèse de malonyl coA est favorisée. La oxydation des acides gras est alors réduite par inhibition de la CPT1. -En absence de glucose, la oxydation des acides gras permet la synthèse mitochondriale dATP. -En présence de glucose, les acides gras contribuent à linhibition du canal K ATP - linfusion dacide gras à long chaîne mime laction du glucose sur le comportement de prise alimentaire. - LCFA-CoA long chain fatty acyl-CoA, - ACC acetyl-CoA carboxylase, - FAS fatty acid synthase, - CPT1 carnitine palmitoyltransferase 3. Régulation de lactivité des neurones GE par les acides gras

6 4. Régulation de lactivité des neurones GE par linsuline T2DM (type 2 diabetes mellitus), KATP (ATPsensitive potassium channel), APF = action potential frequency. PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase), APF = action potential frequency. Adaptation daprès Routh 2010, Sensors 10:

7 N. arqué :neurones AgRP/NPY N. arqué :neurones AgRP/NPY Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273 Astrocytes -Hypothèse 1: Le glucose active la pompe Na/K qui est électrogénique et hyperpolarisante. - Hypothèse 2 : la baisse dAMP augmente la conductance du canal CFTR provoquant une hyperpolarisation. LAMPK phosphoryle le canal CFTR et réduit son activité. -Hypothèse 3: le glucose active un canal de fuite potassique indépendamment de son métabolisme. Ce canal fonctionne de façon transitoire en présence de variation stable de glucose. -La baisse du glucose provoque une augmentation de la fréquence des potentiels daction. 5. Fonctionnement des neurones GI

8 6. Interaction entre neurones GE et GI Daprès Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273 Excitateurs (GE)Inhibiteurs (GI)Astrocytes Astrocytes Interneurone GABA

9 sGC= soluble Guanylate Cyclase; AMPK =AMP kinase; APF = action potential frequency. Routh 2010, Sensors 10: Régulation de lactivité des neurones GI par la leptine A jeûnRassasié

10 8. Diabète de type II / obésité et dysfonctionnement des neurones GE et GI Obésité et diabète mellitus de type 2 sont caractérisés par linactivation de PI3K, provoquant une hypersensibilité des neurones GE et GI à de petites diminutions du taux de glucose: - Baisse accrue de lactivité des neurones GE par sur-activation du canal KATP - Augmentation accrue de lactivité des neurones GI par réduction de linhibition de lAMPK (Insuline, leptine + PI3K - KATP, AMPK) La conséquence est une exacerbation du comportement orexigénique et des mécanismes de stockage dénergie. Routh 2010, Sensors 10:

11 9. Hypoglycémie récurrente et sensibilité au glucose des neurones GI Routh 2010, Sensors 10: S-Nitrosylation en présence de NO et ROS


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