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Journées DES octobre 2012. Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de lenvironnement Rôle de lhôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles.

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1 Journées DES octobre 2012

2 Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de lenvironnement Rôle de lhôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles cibles thérapeutiques

3 Introduction

4 Cancer gastrique = enjeu de santé public Incidence varie selon zone géographique -> rôle de lenvironnement dans la carcinogénèse Différents types : Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type diffus Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales Carcinogénèse : rôle de lenvironnement, et de facteurs liés à lhôte -> cascade pré-cancéreuse (accumulation daltérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011

5 Cascade pré-cancéreuse

6 Alimentation H. PYLORI INFLAMMATION CHRONIQUE Polymorphisme génétique Réponse immunitaire Radicaux Libres ATROPHIE Recrutement cellules inflammatoires Altérations ADN 1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE 3. LESIONS PRECURSEURS Muqueuse saine Gastrite atrophique Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome invasif Tumeur métastatique Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol

7 Anti-oxydants Dérivés N- nitrosés Fruits légumes Aliments fumés Bactéries Anaérobies H. PYLORI INFLAMMATION CHRONIQUE Sel Radicaux libres GASTRITE ATROPHIQUE 1. ENVIRONNEMENT 2. Lésion muqueuse -> réparation associée à des lésions inflammatoires 1. Atrophie muqueuse Facteurs pro- inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα, NO 3. Augmentation mutagénicité aliments nitrosés Nitrates -> nitrites Vitamine C, β carotène Takahashi et Hasegawa 1985

8 HP = 1 e bactérie reconnue comme carcinogène par lOMS en 1994 HELICOBACTER PYLORI Ulcère Gastro Duodénal Cancer Facteurs génétiques de lhôte Facteurs de virulence dH.Pylori Facteurs environnementaux Gastrite superficielle Atrophie

9 1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE Mobilité Résistance à lacidité gastrique Adhérence = 1 e étape de la pathogénicité Cellule épithéliale 1. Résistance aux mouvements péristaltiques et renouvellement du mucus 2. Interaction directe Bactérie hôte 2. Interaction directe Bactérie hôte Récupération nutriments libérés par lhôte Injection de facteurs de pathogénicité HP ADHERENCE

10 2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 1. Ilôt de pathogénicité CagA Jonction serrée CagA TSS4 CagA ZO-1 JAM Dysfonction 1 CagA CsK P P C-src Atteinte morphologie et motilité 2 = Proto- oncogène CagA SHP2 P P Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 / ERP Elongation cellulaire Cellule colibri 3 3 CagA NOD1 IL-8 NFKB Réponse pro- inflammatoire 4 4

11 2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 2. Cytotoxine vacuolisante VacA HP Rôle dadhésine Protéine VacA Noyau Activation signaux pro- inflammatoires + INFLAMMATION LcT Inhibition activation et prolifération LcT Relargage CytC

12 HP PI3K AKT Gène cible Croissance cellulaire, motilité, prolifération gp130 STAT 3 P- STAT3 Prolifération, inhibition apoptose PGN CagA Accumulation β Caténine Croissance cellulaire, inhibition apoptose TCF CagA Ding and al. Future oncol HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES Récepteur Wnt Activation voie Wnt/β-ctn +

13 Alimentation H. PYLORI INFLAMMATION CHRONIQUE Polymorphisme génétique Réponse immunitaire Radicaux Libres ATROPHIE Recrutement cellules inflammatoires Altérations ADN 1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE 3. LESIONS PRECURSEURS Muqueuse saine Gastrite atrophique Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome invasif Tumeur métastatique Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol Prolifération / Réplication Induction de facteurs de croissance Angiogenèse Dissociation cellulaire Motilité / Invasion

14 Phénotype néoplasique 1.morphologie cellulaire (noyaux volume, hyperchromiques, mitoses) 2.Organisation des glandes non respectée Gradient de différenciation : Bien différencié Peu différencié (DBG) (DHG) Phénotype néoplasique 1.morphologie cellulaire (noyaux volume, hyperchromiques, mitoses) 2.Organisation des glandes non respectée Gradient de différenciation : Bien différencié Peu différencié (DBG) (DHG) Muqueuse saine Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ Type intestinal Gastrite chronique Gastrite atrophique Infiltration de la lamina propria par : - Leucocytes mononucléés (gastrite chronique) - Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue) Infiltration de la lamina propria par : - Leucocytes mononucléés (gastrite chronique) - Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue) Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale complète : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes + bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques) Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale complète : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes + bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques) Haut risque ++ Accumulation daltérations ADN + Pénétration des cellules néoplasiques dans le stroma Accumulation daltérations ADN + Pénétration des cellules néoplasiques dans le stroma Gastrite atrophique avancée multifocale = MAG Perte du tissu glandulaire normal = 1 e étape de la cascade précancéreuse Gastrite atrophique avancée multifocale = MAG Perte du tissu glandulaire normal = 1 e étape de la cascade précancéreuse The gastric precancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive diseases 2012 Cascade de Correa (1975)

15 Pathogénie moléculaire

16 Molecular pathobiology of gastric cancer, W. Yasui Scandinavian Journal of Surgery 2006 HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR) Surexpression = dimérisation en labsence de ligand -> activation de lactivité TK HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR) Surexpression = dimérisation en labsence de ligand -> activation de lactivité TK Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction -> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction -> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR récepteur du facteur de croissance des hépatocytes -> stimulation MET par HGF = croissance, invasion + angiogénèse C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR récepteur du facteur de croissance des hépatocytes -> stimulation MET par HGF = croissance, invasion + angiogénèse Muqueuse Nle Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ Muqueuse Nle Cancer Type intestinal Type diffus Cancer M+ 1. Instabilité génétique Mutation p53 4. Réactivation télomérase = inhibition processus de vieillissement Mutation APC Mutation k-ras Mutation / LOH p53 LOH p53 Amplification HER2 Amplification c-met Amplification k-sam Hyperexpression Cycline E Amplification Cycline E 5. Activation facteurs de croissance VEGF / EGF et CK Méthylation / mutation E-cadhérine 2. Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur 3. Activation oncogènes 7. Altération molécules dadhésion 6. Apoptose /régulation cycle cellulaire

17 Thérapies ciblées

18 EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R Transcription génique prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose angiogénèse P P P P P P P P Cascade de signalisation des récepteurs tyrosine kinase daprès Herbst and coll. NEJM 2008 Cancer gastrique intestinal Cancer gastrique diffus

19 Transcription génique prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose angiogénèse Trastuzumab = HERCEPTIN daprès Herbst and coll. NEJM 2008 EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

20 + HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps HERCEPTIN Internalisation ou destruction HER2 Inhibition signal intracellulaire ADN -Inhibition formation hétérodimère -Activation tétramérisation -> pas dactivité TK -Inhibition formation hétérodimère -Activation tétramérisation -> pas dactivité TK + potentialisation effet de chimiothérapie HER-2 1 e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique Bang et al. Lancet e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique Bang et al. Lancet 2010

21 prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose Cetuximab = ERBITUX Panitumumab = VECTIBIX Essai phase III : REAL3 1 e phase négative voire délétère ASCO 2012 Essai phase III : REAL3 1 e phase négative voire délétère ASCO Etudes phase II : résultats encourageants Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013 Cancéro dig. Vol Etudes phase II : résultats encourageants Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013 Cancéro dig. Vol daprès Herbst and coll. NEJM 2008 Transcription génique angiogénèse EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

22 prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose angiogénèse Erlotinib = TARCEVA Lapatinib = TYVERB Etude de phase III LOGIC en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo ASCO 2012 Etude de phase III LOGIC en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo ASCO 2012 Essai phase II : SWOG 0127 Résultats peu convaincants pour cancer gastrique JCO October 20, 2006 vol. 24 no Essai phase II : SWOG 0127 Résultats peu convaincants pour cancer gastrique JCO October 20, 2006 vol. 24 no daprès Herbst and coll. NEJM 2008 Transcription génique angiogénèse EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

23 prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose Bevacizumab = AVASTIN Phase III AVAGAST en 1 e ligne de traitement, résultats non significatifs Cancéro dig. Vol Phase III AVAGAST en 1 e ligne de traitement, résultats non significatifs Cancéro dig. Vol Transcription génique angiogénèse EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

24 prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose ? ? Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET Ther Adv Med Oncol 2011 Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET Ther Adv Med Oncol 2011 Transcription génique angiogénèse EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

25 prolifération invasion Formation métastases Résistance à lapoptose P Inhibiteurs multikinase Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles : - Meilleure efficacité du traitement combiné - Diminution résistance au traitement Biol. Pharm. Bull, 2011 Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles : - Meilleure efficacité du traitement combiné - Diminution résistance au traitement Biol. Pharm. Bull, 2011 Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF) Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie American Association for cancer research Avril 2012 Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF) Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie American Association for cancer research Avril 2012 Inhibiteur Transcription génique angiogénèse EGFR = HER-1 HER-2 VEGFR C-met R P P P P P P P P

26 Carcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à lhôte Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement doutils thérapeutiques Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)


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