La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Les PPARs Matthieu Ruas Laurent Sattler Nicolas Stahl Nicolas Urbaniak François Wernette Tutrice : Mme Matz-Westphal Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Les PPARs Matthieu Ruas Laurent Sattler Nicolas Stahl Nicolas Urbaniak François Wernette Tutrice : Mme Matz-Westphal Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor."— Transcription de la présentation:

1 Les PPARs Matthieu Ruas Laurent Sattler Nicolas Stahl Nicolas Urbaniak François Wernette Tutrice : Mme Matz-Westphal Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor

2 Plan de lexposé I.Mécanisme daction général II.PPAR et sa classe thérapeutique Fibrates III.PPAR et sa classe thérapeutique Thiazolidinediones IV.Horizons thérapeutiques PPAR Co-agonistes et PPARpan V.Conclusion

3 Les PPARs ( Peroxysomes Proliferator Activated Receptors) : Appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires Facteurs de transcription activés par des ligands endogènes et synthétiques I. Mécanisme daction Organes du métabolisme des AG Tissu adipeux Muscle squelettique et cardiaque PPARsPPARs PPAR

4 Co-répresseurs ADN Pol II Ligands endogènes et médicaments Eicosanoïdes Prostaglandines Leukotriènes Acides Gras Ejection des co-répresseurs Changement conformationnel Recrutement des co- activateurs ADN Pol II Activation de la transcription I.Mécanisme daction général Membrane nucléaire PPRE PPAR RXR

5 Liaison du complexe PPAR/RXR au PPRE DR1

6 Implications en thérapeutique : Les Fibrates Implications en thérapeutique : Les Fibrates

7 Expression tissulaire de PPARα REIN FOIE COEUR INTESTIN = organes produisant un fort catabolisme des AG + dans les monocytes / macrophages, cellules endothéliales, lymphocytes T, cellules dendritiques… MUSCLE SQUELETTIQUE

8 Intérêt thérapeutique Agonistes sélectifs des PPAR α Indications : FIBRATESFIBRATES hypertriglycéridémie hypercholestérolémie

9 Mécanisme daction des FIBRATES Hépatocyte régulation de lexpression des gènes Apo A-V Apo C-III LPL (cœur + muscle) VLDL Chylomicrons Apo A-I, Apo A-II HDL fibrates triglycérides transport reverse du cholestérol action hypocholestérolémiante action hypotriglycéridémiante PPAR α Vaisseau sanguin

10 PPAR α et athérosclérose Cause majeure de mortalité de maladies cardiovasculaires dans les pays développés Paroi vasculaire Lumière vasculaire Monocyte endothélium thrombus LDL Macrophage Mécanismes de lathérogénèse lésion vasculaire de lintima accumulation de LDL dans le sous-endothélium modification oxydative des LDL phénomène inflammatoire: recrutement des monocytes macrophages en c spumeuses accumulation de lipides extra C R cœur lipidique de la plaque = centre athéromateux migration et accumulation de CML vasculaires formation dune matrice extra C = constitution de la chape fibreuse plaque fibrolipidique = plaque dathérome mature

11 PPAR α et athérosclérose Complications: Sténose artérielle ( diamètre vasculaire) Perte du pouvoir anti-thrombotique de lendothélium (lésions) Rupture plaque: sang en contact avec le sous-endothélium Risque lié au thrombus formé: pulmonaire cardiaque: IDM cérébrale: AVC ischémie thrombose embolie

12 PPAR α et athérosclérose Action de PPAR α: prévient et limite lévolution de la plaque dathérome Principaux facteurs de risque: Dyslipidémies Phénomènes inflammatoires Hypertension

13 PPAR α et athérosclérose 1)Actions de PPAR α : dans les dyslipidémies (vu précédemment cf. fibrates) action hypotriglycéridémiante: TG dans les VLDL LDL : taille, densité Limite laccumulation de LDL dans le sous-endothélium LDL lumière vasculaire TG dans les LDL circulantes

14 PPAR α et athérosclérose 2) Actions de PPAR α : dans les phénomènes inflammatoires Aux cellules du système immunitaire: Lymphocytes T production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ, IL-2) la perméabilité vasculaire (monocytes) la perméabilité vasculaire (monocytes) Aux cellules endothéliales: lexpression de la NO synthase: lexpression de VCAM-1 la perméabilité vasculaire (monocytes) la perméabilité vasculaire (monocytes) lexpression de molécules dadhésion endothéliales

15 production dendothéline-1 (ET-1) expression de la NO synthase : production NO PPAR α et athérosclérose 3) Actions de PPAR α : dans lhypertension Effet anti-hypertenseur : le risque de lésions de lintima Vasodilatation Vasodilatation production dET-1 prolifération des CML vasculaires Limite lévolution de la plaque dathérome De plus:

16 PPAR α et athérosclérose 4) Actions de PPAR α : dans la stabilisation de la plaque dathérome inhibe lexpression de lenzyme MMP9 (métalloprotéase de la matrice) par le macrophage limite la production de cytokines pro inflammatoires par le macrophage, responsables de lactivation de la sécrétion de MMPs et de linhibition de la synthèse de collagène limite la dégradation de la matrice extracellulaire Préservation de la chape fibreuse Maintien dune barrière sang / sous-endothélium Effet anti-thrombogène

17 Implications en thérapeutique : Les Thiazolidinediones Implications en thérapeutique : Les Thiazolidinediones

18 Isoformes & Localisation Il existe 3 isoformes de PPARγ ayant des localisations différentes dans lorganisme : γ1 : Ubiquitaire (gros instestin, cellules hématopoïétiques, tissu adipeux) γ2 : Présent dans le tissu adipeux (pré-adipocytes) γ3 : Majoritairement présent dans les macrophages et dans le gros intestin

19 Thérapeutique : les TZD Les TZD (Thiazolidinedione) sont des agonistes des PPARγ ayant pour objectif thérapeutique : le traitement du diabète de type II (non insulino requérant). En mono, bi, ou tri thérapie (sulfamides anti-diabétiques, metformine). Action : Augmentation de la sensibilité à linsuline (Muscle, Foie, Tissu adipeux). Autres effets : Protection des cellules β du pancréas.

20 Un peu dHistoire… Le premier agoniste PPARγ de la classe des TZD a été découvert en Il sagit de la Troglitazone(Rezulin®), depuis retiré du marché : 2 ème génération : Pioglitazone (Actos® 1999) Rosiglitazone (Avandia® 1999) 3 ème génération : RS5444, 50 fois plus puissant que Rosiglitazone

21 Effets glucidiques… Au niveau du tissu adipeux : Augmentation de production dadiponectine => Augmentation dentrée de glucose dans les tissus (Activation GLUT4). Sensibilisation à linsuline par la baisse du TNFα ( activité IKKβ) On observe au niveau hépatique et musculaire : Une baisse de la néoglucogenèse Une baisse de la β-oxydation => Utilisation préférentielle du glucose par les tissus

22 …et effets lipidiques. Au niveau du tissu adipeux : Différentiation des pré-adipocytes en adipocytes de lexpression des enzymes de la β-oxydation du stockage des acides gras (Scavenger Receptors : CD36) De plus : des triglycérides plasmatiques ( LPL & ApoC-III) => augmentation de lapport dacides gras au niveau du tissu adipeux et des tissus. => Stockage dacides gras : Prise de poids.

23 Objectif : Quelles solutions ? PPARβ/δ ? des co-agonistes ?

24 Ils sont ubiquitaires mais majoritairement exprimés dans le muscle squelettique et cardiaque 1) Les PPAR β/δ

25 Les PPAR Effets de leur activation Les PPAR Effets de leur activation Utilisation privilégiée des AG au glucose pour la production dénergie dans le muscle et dans le cœur Améliore la captation du glucose dans les muscles squelettiques Diminue la libération du glucose par le foie Augmente la glycolyse et lutilisation du glucose par la voie des pentoses phosphates Prévention de lhypertrophie et de linsuffisance cardiaque congestive Amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à linsuline

26 Les PPAR Effets de leur activation Les PPAR Effets de leur activation Inhibition de lexpression des gènes pro- inflammatoires dans les macrophages et réduction de la formation de plaques dathérosclérose. Effet sur les fibres musculaires (cf schéma)

27 Fibres IIb : glycolytic fast twitch Glucose Production dATP Ago PPAR Fibres: I oxydative slowtwitch IIa : mixed oxydative/glycolytic Fibres: I oxydative slowtwitch IIa : mixed oxydative/glycolytic Production dATP Acides gras Effets sur les fibres musculaires Fibres IIb : glycolytic fast twitch

28 Augmente la capture des AG par le muscle squelettique Augmente lexpression des gènes impliqués dans lhydrolyse des triglycérides (HSL), et de loxydation des AG dans les adipocytes (CPT1) Effets sur les fibres musculaires Contrôle de la prise de poids Les PPAR Effets de leur activation Les PPAR Effets de leur activation

29 2) PPARγ et développements récents 2) PPARγ et développements récents

30 1) Les co-agonistes Intérêt principal : limiter les effets secondaires inhérents à lactivation des PPAR γ A) Co-agonistes γ/α Classe des GLITAZARS : - Muraglitazar (BMS) : abandonné en phase II (TIA, CHF)

31 - Tesaglitazar : Stoppé en phase III (DFG ) - Ragaglitazar : stoppé en phase II - TAK-559 et KRP-297 : en cours de développement Ratios γ/α différents

32 Effets glucidiques = thérapeutiques Effets lipidiques = indésirables différenciation adipocytaire β-oxydation Etc… Sensibilisation Insuline Effets lipidiques β-oxydation : AG LPL : TG Cholestérol Diminution Effet « TZD like» Effet « Fibrates like»

33 B) Co-agonistes γ / β(δ) - Même principe que co-agonistes γ/α - Essais pré-cliniques : Merck : « Compound 23 » Lilly : « Compound 20 » - Aucune AMM pour le moment Ratios γ / β(δ) plus difficiles a déterminer

34 2) Les PPARpan Pan Agonistes = agonistes triples : α / β(δ) / γ Effet anti-inflammatoire cytokines pro-infla Effets lipidiques prise de poids Contrôle lipémie Effets glucidiques sensibilité Insuline Synergie daction

35 GW (GSK) - phase II - Hyperglycémie, insulino-résistance, dyslipédémie associée avec T2DM - aucun gain de poids !!! LY phase II - mêmes indications - aucun gain de poids !!!

36 3) Les SPPARMs - Selective PPAR Modulators - Un seul isoforme cible : PPARγ -Dissociation de leffet glucidique et lipidique par agonisme partiel et recrutement différentiel de co- activateurs et de co-répresseurs.

37 Fixation sur LBD (interaction forte) Ejection des co-répresseurs Changement conformationnel Recrutement de co-activateurs (CBP/p300 ; SRC-1, PBP/ DRIP /TRAP220) Action sur ADN Pol II : transcription Fixation sur LBD (interaction faible) Ejection des co-répresseurs Changement conformationnel Recrutement de co-activateurs : Autres co-activateurs Action sur ADN Pol II : transcription modulée Effets glucidiques majoritaires sensibilité à linsuline Effets glucidiques sensibilité Insuline Effets lipidiques prise de poids

38 SPPARMs - suite Fmoc-L-Leucine GW 0072 AMG recrute moins DRIP 205 (co-activateur de ladipogénèse) - recrute NcoR (co-represseur lipidique) - phase II - 50% de prise de poids // TZD

39 Répression de la transcription des gènes Recrutement faible des co-activateurs de ladipogénèse ex : DRIP 205 Recrutement de co-répresseurs ex : NCoR Activation majoritaire de la transcription des gènes « glucidiques » AMG-131 : Mécanisme daction AMG-131 PPRE ADN Pol II

40 Les PPARs remis en cause ? Certaines études de carcinogenèse sembleraient montrer que sur certains modèles murins lactivation des PPARs favoriseraient le développement de certains cancers. Mais, dautres études sur dautres modèles sembleraient affirmer le contraire, voire parleraient de protection contre certains cancers. => Il faut être vigilant, nous avons peu de recul vis à vis de ces molécules et les études de carcinogenèse commencent à peine.

41 PPAR : cibles très intéressantes pour le traitement de nombreuses pathologies Diabètes Dyslipidémies Inflammation et pathologies associées MAIS ils présentent également des risques potentiels : Localisation ubiquitaire Implication dans un grand nombre de métabolismes Carcinogénèse ??

42 Dans lencart « PPARα » : les protéines de la phase aiguë de linflammation lexpression des CAMs endothéliales.

43


Télécharger ppt "Les PPARs Matthieu Ruas Laurent Sattler Nicolas Stahl Nicolas Urbaniak François Wernette Tutrice : Mme Matz-Westphal Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor."

Présentations similaires


Annonces Google