La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Dysfonctionnement du système immunitaire IFSI 2012-13 Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil 1.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Dysfonctionnement du système immunitaire IFSI 2012-13 Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil 1."— Transcription de la présentation:

1 Dysfonctionnement du système immunitaire IFSI Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil 1

2 Rappel cours précédent (5 diapos) 2 grandes voies de limmunité adaptative 2 La réponse humorale (anticorps) Reconnait et réagit directement avec lépitope La réponse cellulaire (T CD8) Reconnait et réagit avec lépitope dans une molécule HLA membranaire Vis-à-vis germe infectieux dans le milieu extracellulaire Efficace contre bactéries et virus Vis-à-vis germe infectieux dans la cellule cible Efficace contre virus au prix de la mort de la cellule hôte ou contre une cellule anormale (K)

3 Schématisation de la réponse immune 3 Cellule souche Le hasard Si lantigène existe et arrive Japprends Je mémorise (lymphocytes à vie longue)

4 Schématisation de la réponse immune CD8CD4 B Th Tcytotox Plasmocyte cytokines Ac Phagocytose - Présentation Stimulation des cellules spécifiques de cet Ag produites par le hasard Multiplication Différenciation Cytotoxicité - Neutralisation 4 TCR Ac de membrane CPAAg

5 Les effets de la réponse immune adaptative sur les cibles Cellule cible Infectée ou anormale (cancer) contenant lépitope dans sa molécule HLA CD8 activé Mort de la cellule TCR HLA Lymphocyte B Plasmocyte Ac Cellule exprimant à sa membrane un antigène (épitope) Antigène (épitope) isolé Neutralisation phagocytose Mort par phagocytose PN 5

6 Dynamique de la réponse humorale 6 Temps (semaines) Titre Réponse primaire Réponse secondaire IgM Premier contact Deuxième contact IgG ou A ou E

7 Les dysfonctionnements du système immunitaire adaptatif Système immunitaire Immunosurveillance Cancers Non soi Tolérance Autoimmunité Allergie Infections Cas particulier des greffes Soi Bactéries Virus …… = déficit

8 Les principales dysfonctions Les déficits immunitaires Les hypersensibilités (allergies) Lauto-immunité Les cancers 8 Les greffes Les traitements Substitutifs (gamma globulines) Activateurs (vaccins, et ???) Inhibiteurs (TTT immunosuppresseurs) Modulateurs (gamma globulines, autres) Les immuno-interventions

9 Les déficits immunitaires 9

10 Primitifs (Déficits Immunitaires Primitifs) autrefois appelés (et encore souvent) congénitaux ou héréditaires. Très rares : 1 naissance sur 5000 Des formes graves (bébés bulle, greffes) Très fréquents dans les formes bénignes Plus de 200 identifiés (gène et molécule) à ce jour Secondaires (ou acquis) Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs) Accidentels : irradiations, chimiques,.. Carenciels : 10

11 Déficit en ADA, PNP Pro-B Pro-T DICS Absence de thymus Déficit en Btk Pré-B B Pré-T T Cellule souche

12 Naissance 1 an Taux de Ig sériques (% valeurs de ladulte) IgG transmises par la mère IgM IgG IgA Rappel (Déficit transitoire en Ig) 12 5 ans

13 Le risque infectieux suivant le type de déficit 13 Ac Pathogènes extracellulaires Germes pyogènes Immunité cellulaire Pathogènes intracellulaires Virus Bactéries intracellulaires Innée Adaptative Infections

14 Distribution relative des déficits primitifs de limmunité (innée et adaptative) 14 Déficits combinés (cellulaires et anticorps) Déficits en anticorps Déficits cellulaires Déficits phagocytose Déficits en complément

15 les déficits et la connaissance de la physiologie de limmunité Ils nous apprennent beaucoup sur la physiologie de limmunité adaptative (comme les premières expériences chez lanimal : thymectomie et bursectomie) Ils correspondent au blocage dune fonction (une étape dans la chaine complexe des réponses immunes) Actuellement plusieurs centaines sont connus dont certains sont très rares. 15

16 Les différents déficits Déficit cellulaire : en général Ils sont plus graves que les déficits des Ig Ils mettent parfois rapidement en jeu le pronostic vital Ils se manifestent dès la naissance (mais parfois plus tard) Déficit en Immunoglobulines (Ig) : même dans les formes forme complètes (affectant toutes les classes dIg) lexpression est retardée après 4 à 6 mois (à cause de la protection apportée par les IgG de la mère au cours de la grossesse). Combinés DICS (S pour sévères) Absence de lymphocytes T et déficit +ou- complet des B Ils sont très graves (svt incompatibles avec la vie) DICV (V pour variable) : 1 sujet sur –Expression tardive au delà de 20 ans parfois >60 ! –Déficit partiel en Ig <5g/l 16

17 Les déficits cellulaires Lymphocytes : –Absence totale : maladie rare (alymphocytose) –Nombre normal ou diminué ou sous populations absente ou fonction déficiente –TTT de certaines formes graves : greffe "moelle" NK : Absence de NK Cancers et viroses 17

18 Les déficits en Ig 4 exemples parmi des dizaines : Déficit de toutes les Ig : IgG IgA IgM IgE maladie de Bruton affecte 1 garçon sur TTT Ig thérapeutiques à vie Déficit en IgA : 1 individu sur 700, peu ou pas symptomatique, Déficit sélectif en sous classe IgG2 : sensibilité aux pneumocoques Les DICV (Deficits Immunitaires Communs Variables : les premières manifestations (infections anormalement fréquentes et difficiles à soigner) sont parfois tardives chez ladulte. le diagnostic est souvent faits de nombreuses années après les premiers signes le déficit en Ig est plus ou moins complet Le diagnostic : dosage ponderal des Ig Le TTT : Hygiène de vie Ig thérapeutiques antibiotiques 18

19 Déficits secondaires (très fréquents) Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs greffes, autoimmunité,) et la plus part des chimiothérapies) Accidentels : irradiations, chimiques,.. 19

20 Déficits secondaires (suite) Carenciels Dénutrition et malnutrition (la cause la plus fréquente dans le monde :kwashiorkor ) Ages extrêmes : Prématurés, sujets âgés Régimes alimentaires «excentriques»: Comorbidité : cancer, insuffisance viscérale (cardiaque rénale hépatique Alzheimer, SEP, hémopathies, psy..) 20

21 VIH et système immunitaire Le virus pénètre au niveau des muqueuses à la faveur de micro lésions. Sensuit une forte réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires et d interferon avec fort recrutement de cellules macrophages et CD8. Malheureusement ces cellules servent de réservoir et de diffusion du virus dans lorganisme. Les CD locales infectées migrent dans le ganglion le plus proche et contaminent à leur tour des CD4. La phase suivante est une réponse immune surtout cytotoxique CD8 qui contrôle partiellement le virus qui se multiplie Rapidement le virus mute pour échapper aux CD8. La réponse immune est alors inefficace et le redevient quant il y a suffisamment de nouveaux CD8 adaptés aux nouveaux antigènes du Virus. Celui-ci mute alors pour échapper et ainsi de suite jusquà épuisement des réponses en premier lieu des CD4. La limite des 200 CD4 par le signe le début de la phase SIDA. Problème du vaccin préventif et curatif. Quels antigènes dans le vaccin ? Tous et ceux que le virus va inventer. Mais risque de favoriser le virus 21

22 Signes cliniques dappel Antécédents familiaux (svt consanguinité) Infections sévères ou récurrentes Infections à germes inhabituels (mycobactéries, nocardia, pneumocystis jirovecii, aspergillus) Infections à localisations inhabituelles (abcès profonds) Diarrhées anormalement fréquentes ou persistantes Certains cancers (EBV et lymphomes) (verrues) Cas particulier de la Méningite à Neisseria justifiant la recherche dun déficit du système du complément 22

23 Expression clinique des déficits de lImmunité cellulaire Infections : –Virus (herpés, CMV, BK virus, plus rare virus JC) –Champignons –Bactéries Cancers (surtout viraux induits) Champignons Cas particulier des transplantés soumis à des traitements IS puissants –Verrues –Cancers (surtout viraux induits) Epithélioma, kaposi, Sphère périnée 23

24 Expression clinique des déficits de lImmunité Humorale (Ig) Infections : ( bactéries pyogènes ) ORL (sinusites, otites) et pulmonaires récidivantes et inhabituelles par leur durée et résistante au TTT antibiotique –Bactéries pneumocoques haemophilus salmonelles – (rarement virus : cest plutôt limmunité cellulaire) –Parasites : giardia, lambliases –Pas les mycoses (immunité cellulaire) Cas particuliers Déficit en IgA souvent asymptomatique mais risque dimmunisation anti IgA après transfusion ou TTT par gammaglobulines Déficit en anticorps anti pneumocoques 24

25 Examens de première intention Hémogramme : (num des lymphocytes et PN) mais même normale ( en nombre) nexclue pas un déficit –Attention à lâge du patient, –Exprimé en valeurs absolues –Anémie, thrombopénie associée? (Auto- immunité) Dosage pondéral des Immunoglobulines –Attention à lâge du patient Ces paramètres peuvent être normaux ou très peu perturbés dans bien des déficits (y compris des Ig comme le déficit en sous classe IgG2) 25

26 Les hypersensibilités (allergies) 26

27 Le vocabulaire de base 27 L'académique et celui de tous les jours Les classifications très ancienne : immédiate, intermédiaire, retardée Ancienne : Gell et Coombs Type I, II, III, IV Nouvelle (mais peu utilisée en pratique courante) : de Johanson Allergie au sens commun souvent = IgE médiée La notion de "sensibilisé" des allergologues

28 Le vocabulaire de base 28 Allergie : est la réactivité exagérée immunologique d'un sujet vis à vis d'un antigène. Actuellement pratiquement synonyme dhypersensibilité IgE médiée. Anaphylaxie : Il s'agit d'une réponse immune différente de la protection, qui était considérée comme la réponse normale et qui dans certains cas se révèle être délétère, potentiellement mortelle, généralisée ou systémique. Hypersensibilité : réaction intense, inappropriée et même dangereuse à des doses très faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagnent d'aucune manifestation. Pratiquement synonyme dallergie dans le langage courant Réaction anaphylactoïde : Réaction ressemblant à de l'anaphylaxie ou de l'hypersensibilité mais ne relevant pas d'un mécanisme immunologique. Atopie : correspond à une notion ancienne de terrain caractérisé par la propension de certains individus à développer des manifestations allergiques. "Sensibilisé" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilisé" pour signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spécifiques d'un allergène sans pour autant être allergique à cette substance.

29 Classification de Gell et Coombs 29 TypeIIIIIIIV EffecteurIgEIgG(M) Cellules Délaisimmédiateintermédiaire retardée CellulesMastocyte basophile (Phagocyte) Lympho macrophage MédiateursHistamine leucotrienes Complémentcomplémentcytokines Pathologie type Asthme Conjonctivite choc Cytopénie médicamenteuse Arthus Maladie sérique eczéma Traitement urgence Adrénaline Anti histamine Arrêt du médicament Anti inflammatoire corticoïdes Traitement Au long cours éviction désensibilisation éviction

30 La clinique 30 En principe, les manifestations cliniques devraient être toujours les mêmes et ce nest pas le cas. Par exemple dans lhypersensibilité de type IgE médiée quel que soit lallergène en cause cest lhistamine et les leucotriènes libérés qui sont responsables des manifestations cliniques. Ces manifestations sont dépendantes de la biodisponibilité de lallergène, du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, : œil = conjonctivite pour un pneumallergène nez = rhinites bronches = asthme peau = urticaire, œdème, ollapsus cardiovasculaire Linterrogatoire du patient est capital et permet parfois lors dune véritable enquête policière dorienter fortement le diagnostic. Si les signes sont évocateurs dune allergie, il faut trouver lallergène. Dans le cas de lallergie alimentaire ce peut être très difficile.

31 Génétique (terrain) (atopie) Environnement (contacts) Naturel professionnel Allergie 31

32 Les allergènes sont des antigènes Parasites moisissures plantes bactéries Médicaments virus animaux Allergènes

33 Epidemiologie 33 Fréquence en augmentation Pays developpés Milieu favorisé Causes Théorie hygiéniste Multiplicité des allergènes (néoallergènes)

34 Les allergènes 34 Ce sont des antigènes qui déclenchent des réactions d'allergie chez certains individus. Donc l'appellation est toute relative fonction de chaque individu. L'oeuf n'est pas un allergène pour moi L'œuf est un allergène pour un autre Si cette molécule est souvent impliquée dans la population (ex acarien, pollen) elle prend le statut d'allergène en général.

35 Les allergènes 35 Suivant leur nature et leurs propriétés physico- chimiques ont distingue des : pneumallergènes trophallergènes médicaments phanères allergènes professionnels Les allergènes de notre environnement sont souvent des mélanges complexes de molécules Si la molécule est responsable d'allergie chez plus de 50% des patients allergiques au produit naturel non purifié pris au hasard c'est un allergène dit majeur Les métaux : (nickel chrome béryllium etc…)

36 Le mécanisme de lallergie IgE médiée (Activation des mastocyte) 0 à 30 mn exocytose Acide arachidonique leucotriènes histamine Activation gènes de cytokines 30 mn à..heures TNF, IL-4 Vasodilatation Contraction muscle lisse Vasodilatation Hyperperméabilité Contraction muscle lisse Inflammation Recrutement PN 36

37 Quelques champions 37

38 Le Hit parade (en fréquence) Enfants –Acariens –Lait de vache – pollens (graminées) –Œuf (le blanc) Adultes –Pollens –professionnels 38

39 Le Hit parade (en gravité) MédicamentsMédicaments –Antibiotiques –Myorelaxants (curares) –Bien dautres LatexLatex ArachideArachide Venins dhymenoptèresVenins dhymenoptères 39

40 Allergie ou sensibilisation? Allergie –Histoire clinique –TC/IgE-s/APT –Test de provocation Sensibilisation – Ce nest pas parce quon a des anticorps IgE quon est obligatoirement malade donc allergique – Allergie future ? – Statut atopique 40 Le diagnostic : Interrogatoire Clinique Tests de provocation Tests de laboratoire (Ac IgE)

41 Tests positifs

42 Traitements En dehors dune crise –Eviction (pas toujours possible) –Désensibilisation ou ITS Mécanisme induction de Treg Techniques : sublinguale orale souscut rush ou au long cours –Symptomatique Corticoïdes Anti histaminiques Betamimetiques autres Au cours dune crise Corticoïdes (Anti histaminiques) Si choc cardiovasculaire (mort imminente) : ADRENALINE 42

43 Lautoimmunité Cest léchec de la tolérance au soi quelle que soit létiologie de la maladie. Létiologie (= la cause) est souvent inconnue 43

44 44

45 45 Vespertillo Erythème en aile de papillon

46 Des généralités Lautoimmunité une absence ou perte de tolérance au « soi » Des maladies qui toutes confondues ont une incidence de 7% environ Au quatrième ou cinquième rang des pathologies humaines De diagnostic parfois difficile par manque déléments diagnostique immunologiques pertinents Des thérapeutiques délicates nombreux effets secondaires souvent couteuses 46

47 Lautoimmunité Comme son nom lindique cest la production par le système immunitaire de lhôte deffecteurs cellulaires et anticorps dirigés spécifiquement contre ses propres constituants (antigènes). Très grande diversité dans les pathologies et formes cliniques Difficultés pour comprendre les mécanismes et les causes Difficultés thérapeutiques Problème de santé publique à cause de : la prévalence, la gravité de certaines de ces pathologies la chronicité Le coût de certains traitements et leurs effets secondaires 47

48 Origine et contrôle de l'auto Immunité Sélection centrale thymique Sélection périphérique La majorité des cellules auto réactives est détruite Les dernières cellules auto réactives sont neutralisées 48

49 Les facteurs de risque 49 Age (plutôt adulte, jeune) Sexe majoritairement les femmes ( pour certaines pathologies,) Génétique : multigénique (part du HLA ) Environnement infectieux bénéfique ou néfaste suivant les cas (gradient Nord Sud de la sep pas uniquement DR2 alimentaire ? médicament (parfois) tabagisme ?

50 Facteurs de risque 50 Génétiques : Prévalencefrère ou jumeaux monozygote sœur atteint atteint PR1420 DID SPA SEP LED Sexe : hormonaux ? (certaines maladies sont plus fréquentes chez la femme ) SEPfemme > homme facteur 10 Lupusfemme > homme facteur 15 Thyroïdites femme > homme facteur 5 PRfemme > homme facteur 3 SPAhomme > femmefacteur 3 Diabètefemme = homme

51 Depuis des années les mêmes hypothèses sans véritables arguments Dysfonctionnement immunitaire qui perd la tolérance au soi Cest le cas de déficits rarissimes dus à des mutations de gènes indispensables : un syndrome (ALPS)auto-immun lymphoproliferatif par absence dapoptose des lymphocytes dont les auto-réactifs Un syndrome (APECED) datteintes entre autre polyendocrniniennes par défaut de présentation des auto-antigènes dans le thymus Un syndrome (IPEX) par défaut des Treg Un agent pathogène ? La réponse immune au départ : Dirigée contre lagent infectieux, sattaque par la suite à des composants de lorganisme lui même (auto antigènes) qui présentent une similitude (épitope partagé avec lagent infectieux) créant une nouvelle maladie La réponse immune excessive engendre des dégâts « collatéraux » 51

52 Y Fréquence de certains atteintes auto-immunes après infections : Guillain et Barré après infection à campylobacter Épitopes partagés bactérie et gangliosides Atteintes valvulaires et infections à streptocoque Rhumatisme et infections (parodontites !) Viroses coxsackie et insulite et diabète Epitope partagé et protéine GAD Présentation anormalement efficace due à lenvironnement inflammatoire rôle de lIFN (hyper présentation HLA classe II ?) Infection et stimulation polyclonale par superantigènes … Rôle de certaines infections 52

53 Quelques cytokines 53 Pro-inflammatoires Anti-inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 TNFa IL-10, TGF-b, IL-1Ra, sIL-R Doù lémergence depuis quelques années de traitements très efficaces par exemple dans la PR Anti IL1 anti IL6

54 Les acteurs Les Ac Rarement directement la cause de la maladie Parfois ils en sont responsables Anémies hémolytiques auto-immunes, thyroïdite de Basedow, Goodpasture (rein), Myasthénie, purpura thrombopenique Preuves in vitro de leur action sur des cibles ou transmission de la mère à lenfant ou transfert chez lanimal Les complexes immuns Certaines glomérulonéphrites, des lésions du lupus Les cellules Sclérose en plaque (SEP), diabète de type I (DID) thyroïdite de Hashimoto Preuves : infiltrats dans lorgane cible, mais difficultés de reproductions in vitro, transfert chez lanimal 54 (associées à des auto-anticorps)

55 Exemple de La PR Une des maladies dites autoimmunes, pourquoi ? –Il y a des autoanticorps : mais ils ne semblent pas directement impliqués dans les mécanismes lésionnels –Il y a des gènes du système immunitaire associés à la maladie : Mais ils ne permettent pas didentifier un antigène en cause –Il y a des lymphocytes en nombre et actifs dans les synoviales Mais sont ils pour autant responsables des lésions ? –Il y a des cytokines et des médiateurs de linflammation en grande quantité et les TTTs les plus efficaces actuellement ciblent ces cytokines 55

56 Les auto anticorps Les auto anticorps naturels : non pathogènes –Présents chez tout individu. Ils sont de faible affinité, IgM, polyréactifs et ont probablement un rôle physiologique (épuration) Les auto anticorps immuns : pathogènes ? –Il y en a des centaines –Servent daide au diagnostic –Sont rarement la cause de la maladie 56

57 Cas particulier des auto Anticorps anti récepteurs 57 Récepteur activation inactivation Antagoniste Agoniste Ex : myasthénieEx : Basedow Ligand naturel Physiologie Pathologie

58 Glandes endocrines Thyroïdites hashimoto Basedow Maladies dAddisson Diabète insulino-dépendant (type I,DID) Polyendocrinopathies Tube digestif Maladie de Biermer Maladies Coeliaque Rein Goodpasture Muscles et nerfs Myasthénie Polyneuropathies : Guillain et Barré Peau Pemphigus Pemphigoide bulleuse Vitiligo Foie Hépatite auto-immune (HAI) Cirrhose biliaire primitive (CBP) MAI spécifiques dorganes Polyarthrite rhumatoïde (PR) Lupus erythémateux disséminé (LED, lupus) Syndrome sec de Gougerot Sjögren Sclérodermie Dermatomyosite Syndrome des antiphospholipides Polymyosites MAI non spécifiques dorganes 58

59 Quelques auto-anticorps parmi les plus classiques Les anti nucléaires : Anti ADN (double brin) Anti antigènes nucléaires solubles : ENA = SSA, SSB, Sm, RNP, Scl70, JO1, etc… Anti centromères les Facteurs rhumatoïdes Les anti peptides citrullinés CCP Les antithyroïdiens Anti TPO ciblent la thyroperoxydase Anti recepteur de la TSH Les ANCA (anti cytoplasme des PN) Les anti transglutaminase Les anti ilots de Langerhans et anti GAD ( glutamate decarboxylase ) Et beaucoup dautres,(plus de 100) 59

60 Quelques auto-anticorps et pathologies Les anti nucléaires (anti ADN double brin) …. Lupus Les FR et anti CCP ………………………….… PR Les anti-TPO……………………………..…….. Thyroïdites dhashimoto Les anti-récepteurs de TSH ………………….. Maladie de Basedow Les anti récepteur de lacétylcholine ………… Myasthénie Les anti ilots de Langerhans …………………. DID Les ANCA ………………………………………. Vascularites, Wegener Les anti-mitochondries …………………………Cirrhose biliaire primitive Les anti transglutaminases …………………… Maladie cœliaque Les anti-facteurs intrinsèque ………………….. Anémie de Biermer Les anti membrane basale glomérulaire.…… Goodpasture Mais aucun na une sensibilité ni une spécificité proche de 100%. Leur présence nest souvent quune aide au diagnostic Exceptionnellement ils peuvent servir au suivi du TTT ex maladie coeliaque, Wegener, lupus 60

61 Le tableau clinique de MAI systémique est complexe. Les signes cliniques sont peu spécifiques, leur association est suggestive. Cette approche est à la base des critères internationaux définis pour porter un diagnostic. Chaque élément du tableau a un certain poids et la présence de plusieurs dentre eux est nécessaire pour porter le diagnostic Clinique Diagnostic Thérapeutique Anti inflammatoire Classique cortisone et AINS Anti cytokines ou récepteurs Immunosuppressive : Immunomodulatrices : IVIg Repose sur un faisceaux déléments cliniques et paracliniques dont la biologie à la recherche dauto-anticorps Quelques progrès récents : Dans la PR : ciblant IL-1 TNF et IL-6 Dans la maladie de Crohn : TNF 61

62 Greffes et transplantation (rappels immunisation et physiologie de la présentation de lantigène) 62

63 Cest quoi le système HLA? système dhistocompatibilité dont il faut tenir compte pour que la greffe dorgane marche ! En réalité cest le système de présentation des antigènes au système immunitaire comme on la vu dans le cours précédent Jean DAUSSET

64 Le système HLA est le système le plus complexe qui soit ! Plusieurs millions de combinaisons possibles et même plus ! En théorie, plus que la population mondiale. Mais en pratique : Pour la greffe dorganes on ne tient compte que des anticorps contre des grands groupes dantigènes ( une trentaine ) Pour la greffe de moelle ( cellules souches hématopoïétiques ) Il faut que donneur et receveur soient du même groupe HLA pour éviter que le système immunitaire greffé du donneur ne simmunise contre le receveur. Doù la difficulté voire limpossibilité de trouver un donneur 64

65 Transmission des gènes HLA 65 a A1 B8 DR3 b A2 B18 DR7 c A3 B27 DR2 d A2 B40 DR11 a/ca/c a/da/d b/cb/c b/db/d 1/4 b/cdb/cd 1/100 Si un individu a n frères et soeurs, la probabilité qu'il ait au moins l'un d'entre eux HLA identique est de p=1-0,75n.

66 Monozygotes Même groupe HLA Rejet Pas rejet Rejet Risque de rejet (si on ninstaure pas de TTT IS) Il ny a donc pas que le système HLA Rejet 66

67 Deux types de greffes Organe : Greffe dantigènes dans un organisme dont le système immunitaire est fonctionnel Le challenge lui faire accepter cet antigène étranger Moelle (Cellules Souches Hématopoiétiques) : Greffe dun système immunitaire dans un organisme dont la maladie et ou le thérapeute a détruit le système Le challenge : faire accepter à ce système immunitaire lorganisme étranger dans lequel on le place 67

68 En conséquence : En greffe dorgane : le greffon (antigène) ne doit pas être rejeté Pour cela : 1 avant la greffe : On exclue les greffons qui apporteraient des antigènes contre lesquels le receveur a déjà des anticorps Dans le système ABO : cest fonction du groupe, puisquil y a des anticorps naturels => groupage ABO Dans le système HLA : cest fonction de limmunisation antérieure du receveur => doù la recherche systématique de ces anticorps 2 après la greffe : le receveur ne doit pas simmuniser contre son greffon, on va lui administrer systématiquement un TTT Immunosuppresseur 68

69 En conséquence : Greffe de moelle : le greffon est un système immunitaire 1 avant la greffe : On ne tient pas compte du système ABO puisque le greffon va fabriquer ses propres globules rouge On choisi un donneur de même groupe HLA que le receveur pour éviter quil développe une réaction agressive contre lorganisme qui lhéberge (Graft Versus Host Disease). Une chance sur 4 de trouver un donneur HLA identique chez un frère ou une sœur Une chance sur des milliers ou des millions en dehors de la fratrie 2 après la greffe : Le rejet du greffon cest une éventualité quon maitrise assez bien La GVH : Redoutable ? Se traite comme un rejet de greffe (TTT IS) 69

70 Deux rejets bien différents Organes Rejet de lorgane greffé Moelle GVH rejet de lorganisme Moelle Rejet du greffon Rejet en greffe dorgane Lorgane du donneurest la cible Rejet en greffe de moelle Lorganisme du receveur est la cible 70

71 La difficulté de la greffe dorgane Trouver un greffon compatible avec les anticorps du receveur Dans le système : ABO : cest relativement facile (cas particulier des groupes rares, AB et B) HLA : Cest facile sil nest pas immunisé Cest moyennement facile, sil est immunisé contre un petit nombre dantigènes HLA présents dans la population (des donneurs) Cest très difficile voire quasi impossible sil est immunisé contre un grand nombre dantigènes HLA dans la population (des donneurs) Doù lattribution prioritaire de greffons aux personnes fortement immunisées ! 71 La difficulté de la greffe de cellules souches hématotpiétiques Trouver un donneur de même groupe HLA

72 Doù viennent ces anticorps anti HLA 72 greffes antérieures après grossesses autrefois après transfusion (sang total) Actuellement après transfusion plaquettes Mais la déleucocytation des culot globulaire na pas supprimé toutes les allo- immunisations !

73 Titre des anticorps anti HLA ans Représentation schématique de lévolution spontanée du titre des Anticorps anti-HLA Evénement immunisant par ex : grossesse 73 Mme A Mme B Mme C Mme D

74 Greffe d'organe On craint le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, On va donc : greffer un organe contre lequel le receveur n'est pas préalablement immunisé Prévenir le rejet inéluctable par des TTT immunosuppresseurs Greffe de moelle On craint peu le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, dans la mesure où ce dernier a quasiment été détruit par la maladie et la chimiothérapie (+ irradiation) On craint par contre le rejet du receveur par son nouveau système immunitaire apporté par le greffon : c'est la GVH (Graft Versus Host Disease). Pour résumer et se répéter 74

75 Le problème de la greffe de cellules souches hématopoïétiques 75 Rejet du greffon : Récidive maladie initiale Prise de la greffe : GVL rejet des cellules leucémiques GVH "rejet" du receveur

76 Thérapeutiques immunologiques 76 Le grand succès depuis plus de 150 ans : les vaccinations On attend beaucoup (trop peut être) de limmunologie dans le TTT : des cancers et bien sûr des maladies immunologiques et des greffes

77 Thérapeutiques substitutives Ac : (sérothérapies) Gammaglobulines polyvalentes Indications : déficits Mode dadministration : SC IV Gammaglobulines spécifiques Indications : prévention atténuation immunomodulation Lymphocytes T On ne peut apporter des lymphocytes dun donneur car ils ne peuvent être efficaces que dans un organisme de même groupe HLA queux (cest la restriction au CMH cf premier cours). Doù pas de TTT substitutifs dans les déficits cellulaires 77

78 Thérapeutiques activatrices Les interférons en plus de leur action directe Les immunostimulants : Cest plus du marketing que de la médecine 78

79 Plusieurs sorte : type I (IFNa IFNb..) type II (IFNg) type III (IFNl) Type I Produits par toutes les cellules infectées par un virus (dendritiques+++) Action antivirale Active NK et lymphocytes T Sa surproduction dans lupus entraine activation lymphocytes Thérapeutique : anti viral immunorégulateur inhibe les Th17 (inflammation) TTT des hémopathies (LMC) et K mélanome et rein Type II Produits par lympho TH1 et Cellules dendritiques Active les macrophages et réponses TH1 (inhibe Th17) TTT (recombinant) certaines infections graves rares Les interférons IFN 79

80 Les Ig thérapeutiques ( consommation France ~ 4 tonnes/an ) Dites spécifiques : Atténuation Prévention Polyvalentes Substitutives en cas de déficit primitif ou secondaire modulatrices 80

81 Tolérance des Ig thérapeutiques Très bonne Risque (presque nul) de transmission dagents infectieux Incidents Rash, Anaphylaxie (anti IgA) Céphalée (hypertonie du produit, ralentir la perf) Fièvre (réaction avec antigènes relargués par bactérie si patient infecté) Surveiller la perf et savoir ralentir ou stopper 81

82 Thérapeutiques dépressives Immunosuppresseurs (dépresseurs) Physiques Irradiation splénectomie …. : pas licite actuellement Chimiques Antimitotiques (certaines chimiothérapies) Spécifiques de lactivation du lymphocyte Biothérapies Ac monoclonaux Molécules recombinantes Indications : MAI (Maladies auto Immunes) greffes 82 Les TTTs sont très différents (drogues et doses) dans ces 2 types de pathologies

83 Un très bref aperçu Ig thérapeutiques (substitutives modulatrices) Chimiques (Médicaments classiques Immunosuppresseurs) Metothrexate Endoxan Cyclosporine FK506 Sirolimus Etc…… Biothérapies Anticorps monoclonaux (des dizaines et de nouveaux chaque mois) par ex : anti CD20 anti-HER2 anti VEGF anti CD52 anti EGF-R Anti C5 Anti TNF Anti IL-6 Anti IgE Molécules recombinante CTLA4-Ig Interféron 83

84 Les vaccins 84 2 Stratégies : Le vaccin préventif : A visée individuelle :Cest préparer le système immunitaire dun individu pour quil produise les anticorps et les cellules qui lui permettront de se débarrasser rapidement et sans dommage dun agent infectieux qui pourrait un jour lagresser. On anticipe en plaçant lindividu dans le contexte dune réponse de type secondaire donc rapide et efficace en quelques heures On espère ainsi que cest les SI qui gagnera la course et non pas lagent infectieux. A visée collective : Vaccination de masse pour protéger une population et evier une épidémie et ainsi protéger ceux qui ne se sont pas vaccinés ou qui ne peuvent lêtre Vaccination du cercle proche dun maladie fragile. Le personnel soignant et sa famille. Le vaccin curatif : On veut relancer les défenses immunes pour éradiquer une maladie installée par exemple un cancer une maladie infectieuse (SIDA)

85 Les vaccins 85 Pour prévenir le risque individuel et collectif : Un calendrier vaccinal différent pour lenfant et ladulte Chez lenfant le préparer à toute éventualité Chez ladulte entretenir son immunité (rôle des rappels y compris par exemple coqueluche) et le préparer à de nouvelles épidémies (ex :grippe)

86 Maladie Hémolytique du Nouveau Né Allo immunisation Rhésus rarement autres systèmes kell …HLA (ABO pourquoi ?) Mécanisme Passage sang fœtus à la mère Quand : fausse couche, accouchement, (peu pdt la grossesse) Risque Pas la première grossesse (les anticorps apparaissent après laccouchement)) Le risque dimmunisation rhésus est diminué si incompatibilité ABO (pourquoi ?) Conséquences pour le fœtus ou le Nné : cytopénies : Anémie, thrombopénie Ictère après la naissance (mécanisme) avec risque de lésions des noyaux gris centraux par accumulation de bilirubine 86

87 MHNN Diagnostic (cas pris en exemple immunisation anti Rh) RAI pdt grossesse : 3, 6, 8 et 9 mois puis 2 mois après laccouchement A la naissance : groupage NNé, titrage anticorps, Coombs, élution, Dosage bilirubine TTT Préventif : Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- immunisée pas de TTT préventif (cest trop tard) Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- non immunisée A la naissance : TTT préventif par injection anti D (Principe : détruire les GR du fœtus avant immunisation de la mère = fenêtre thérapeutique de 78 h après la naissance) Avant la naissance : injection anti D (3éme trimestre) TTT Curatif en cas dictère ou anémie grave Avt la naissance : Transfusion et exsanguino-transfusion in utero cest rarissime (centre spécialisé) A la naissance : surveillance ictère et si nécessaire photothérapie et exsanguino-transfusion 87


Télécharger ppt "Dysfonctionnement du système immunitaire IFSI 2012-13 Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil 1."

Présentations similaires


Annonces Google