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Dysfonctionnement du système immunitaire

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Présentation au sujet: "Dysfonctionnement du système immunitaire"— Transcription de la présentation:

1 Dysfonctionnement du système immunitaire
IFSI Pr Michel Abbal Université Paul Sabatier Faculté de médecine Toulouse Rangueil

2 Rappel cours précédent (5 diapos) 2 grandes voies de l’immunité adaptative
La réponse humorale (anticorps) La réponse cellulaire (T CD8) Reconnait et réagit directement avec l’épitope Reconnait et réagit avec l’épitope dans une molécule HLA membranaire Vis-à-vis germe infectieux dans le milieu extracellulaire Efficace contre bactéries et virus Vis-à-vis germe infectieux dans la cellule cible Efficace contre virus au prix de la mort de la cellule hôte ou contre une cellule anormale (K)

3 Schématisation de la réponse immune
Cellule souche Le hasard Si l’antigène existe et arrive J’apprends Je mémorise (lymphocytes à vie longue)

4 Schématisation de la réponse immune
CPA Ag Phagocytose - Présentation Ac de membrane Stimulation des cellules spécifiques de cet Ag produites par le hasard TCR B CD8 CD4 Multiplication cytokines cytokines Différenciation cytokines cytokines Th Plasmocyte Cytotoxicité - Neutralisation Tcytotox Ac

5 Les effets de la réponse immune adaptative sur les cibles
TCR HLA CD8 activé Cellule cible Infectée ou anormale (cancer) contenant l’épitope dans sa molécule HLA Lymphocyte B Plasmocyte Ac Antigène (épitope) isolé Cellule exprimant à sa membrane un antigène (épitope) Mort de la cellule Neutralisation phagocytose PN Mort par phagocytose

6 Dynamique de la réponse humorale
Titre IgG ou A ou E IgM Temps (semaines) Réponse primaire Réponse secondaire Premier contact Deuxième contact

7 Les dysfonctionnements du système immunitaire adaptatif
Soi Non soi Bactéries Virus …… Immunosurveillance Tolérance Allergie Infections Cancers Autoimmunité Cas particulier des greffes = déficit

8 Les principales dysfonctions
Les déficits immunitaires Les hypersensibilités (allergies) L’auto-immunité Les cancers Les immuno-interventions Les greffes Les traitements Substitutifs (gamma globulines) Activateurs (vaccins, et ???) Inhibiteurs (TTT immunosuppresseurs) Modulateurs (gamma globulines, autres)

9 Les déficits immunitaires

10 Les déficits immunitaires
Primitifs (Déficits Immunitaires Primitifs) autrefois appelés (et encore souvent) congénitaux ou héréditaires. Très rares : 1 naissance sur 5000 Des formes graves (bébés bulle, greffes) Très fréquents dans les formes bénignes Plus de 200 identifiés (gène et molécule) à ce jour Secondaires (ou acquis) Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs) Accidentels : irradiations, chimiques,.. Carenciels :

11 Déficit en ADA , PNP Absence de thymus
Cellule souche Déficit en ADA , PNP Absence de thymus Déficit en Btk Pro-B Pro-T DICS Pré-B Pré-T B T 1

12 Rappel (Déficit transitoire en Ig)
IgG transmises par la mère IgM Taux de Ig sériques (% valeurs de l’adulte) IgG IgA Naissance 1 an 5 ans

13 Le risque infectieux suivant le type de déficit
Innée Adaptative Infections Immunité cellulaire Ac Pathogènes extracellulaires Pathogènes intracellulaires Germes pyogènes Virus Bactéries intracellulaires

14 (cellulaires et anticorps)
Distribution relative des déficits primitifs de l’immunité (innée et adaptative) Déficits phagocytose Déficits en complément Déficits cellulaires Déficits en anticorps Déficits combinés (cellulaires et anticorps)

15 les déficits et la connaissance de la physiologie de l’immunité
Ils nous apprennent beaucoup sur la physiologie de l’immunité adaptative (comme les premières expériences chez l’animal : thymectomie et bursectomie) Ils correspondent au blocage d’une fonction (une étape dans la chaine complexe des réponses immunes) Actuellement plusieurs centaines sont connus dont certains sont très rares.

16 Les différents déficits
Déficit cellulaire : en général Ils sont plus graves que les déficits des Ig Ils mettent parfois rapidement en jeu le pronostic vital Ils se manifestent dès la naissance (mais parfois plus tard) Déficit en Immunoglobulines (Ig) : même dans les formes forme complètes (affectant toutes les classes d’Ig) l’expression est retardée après 4 à 6 mois (à cause de la protection apportée par les IgG de la mère au cours de la grossesse). Combinés DICS (S pour sévères) Absence de lymphocytes T et déficit +ou- complet des B Ils sont très graves (svt incompatibles avec la vie) DICV (V pour variable) : 1 sujet sur Expression tardive au delà de 20 ans parfois >60 ! Déficit partiel en Ig <5g/l

17 Les déficits cellulaires
Lymphocytes : Absence totale : maladie rare (alymphocytose) Nombre normal ou diminué ou sous populations absente ou fonction déficiente TTT de certaines formes graves : greffe "moelle"  NK : Absence de NK Cancers et viroses

18 Les déficits en Ig 4 exemples parmi des dizaines :
Déficit de toutes les Ig : IgG IgA IgM IgE maladie de Bruton affecte 1 garçon sur TTT Ig thérapeutiques à vie Déficit en IgA : 1 individu sur 700, peu ou pas symptomatique, Déficit sélectif en sous classe IgG2 : sensibilité aux pneumocoques Les DICV (Deficits Immunitaires Communs Variables : les premières manifestations (infections anormalement fréquentes et difficiles à soigner) sont parfois tardives chez l’adulte. le diagnostic est souvent faits de nombreuses années après les premiers signes le déficit en Ig est plus ou moins complet Le diagnostic : dosage ponderal des Ig Le TTT : Hygiène de vie Ig thérapeutiques antibiotiques

19 Déficits secondaires (très fréquents)
Infectieux : VIH, rougeole, … Iatrogènes : chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs greffes, autoimmunité,) et la plus part des chimiothérapies) Accidentels : irradiations, chimiques,..

20 Déficits secondaires (suite)
Carenciels Dénutrition et malnutrition (la cause la plus fréquente dans le monde :kwashiorkor ) Ages extrêmes : Prématurés, sujets âgés Régimes alimentaires «excentriques»: Comorbidité : cancer, insuffisance viscérale (cardiaque rénale hépatique Alzheimer, SEP, hémopathies, psy..)

21 VIH et système immunitaire
Le virus pénètre au niveau des muqueuses à la faveur de micro lésions. S’ensuit une forte réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires et d’ interferon avec fort recrutement de cellules macrophages et CD8. Malheureusement ces cellules servent de réservoir et de diffusion du virus dans l’organisme. Les CD locales infectées migrent dans le ganglion le plus proche et contaminent à leur tour des CD4. La phase suivante est une réponse immune surtout cytotoxique CD8 qui contrôle partiellement le virus qui se multiplie Rapidement le virus mute pour échapper aux CD8. La réponse immune est alors inefficace et le redevient quant il y a suffisamment de nouveaux CD8 adaptés aux nouveaux antigènes du Virus. Celui-ci mute alors pour échapper et ainsi de suite jusqu’à épuisement des réponses en premier lieu des CD4. La limite des 200 CD4 par le signe le début de la phase SIDA. Problème du vaccin préventif et curatif. Quels antigènes dans le vaccin ? Tous et ceux que le virus va inventer. Mais risque de favoriser le virus

22 Signes cliniques d’appel
Antécédents familiaux (svt consanguinité) Infections sévères ou récurrentes Infections à germes inhabituels (mycobactéries, nocardia, pneumocystis jirovecii, aspergillus) Infections à localisations inhabituelles (abcès profonds) Diarrhées anormalement fréquentes ou persistantes Certains cancers (EBV et lymphomes) (verrues) Cas particulier de la Méningite à Neisseria justifiant la recherche d’un déficit du système du complément

23 Expression clinique des déficits de l’Immunité cellulaire
Infections : Virus (herpés, CMV, BK virus, plus rare virus JC) Champignons Bactéries Cancers (surtout viraux induits) Cas particulier des transplantés soumis à des traitements IS puissants Verrues Epithélioma, kaposi, Sphère périnée

24 Expression clinique des déficits de l’Immunité Humorale (Ig)
Infections : (bactéries pyogènes) ORL (sinusites, otites) et pulmonaires récidivantes et inhabituelles par leur durée et résistante au TTT antibiotique Bactéries pneumocoques haemophilus salmonelles (rarement virus : c’est plutôt l’immunité cellulaire) Parasites : giardia, lambliases Pas les mycoses (immunité cellulaire) Cas particuliers Déficit en IgA souvent asymptomatique mais risque d’immunisation anti IgA après transfusion ou TTT par gammaglobulines Déficit en anticorps anti pneumocoques

25 Examens de première intention
Hémogramme : (num des lymphocytes et PN) mais même normale ( en nombre) n’exclue pas un déficit Attention à l’âge du patient, Exprimé en valeurs absolues Anémie, thrombopénie associée? (Auto-immunité) Dosage pondéral des Immunoglobulines Attention à l’âge du patient Ces paramètres peuvent être normaux ou très peu perturbés dans bien des déficits (y compris des Ig comme le déficit en sous classe IgG2)

26 Les hypersensibilités (allergies)

27 Le vocabulaire de base L'académique et celui de tous les jours
Les classifications très ancienne : immédiate, intermédiaire, retardée Ancienne : Gell et Coombs Type I, II, III, IV Nouvelle (mais peu utilisée en pratique courante) : de Johanson Allergie au sens commun souvent = IgE médiée La notion de "sensibilisé" des allergologues

28 Le vocabulaire de base Allergie : est la réactivité exagérée immunologique d'un sujet vis à vis d'un antigène. Actuellement pratiquement synonyme d’hypersensibilité IgE médiée. Anaphylaxie : Il s'agit d'une réponse immune différente de la protection, qui était considérée comme la réponse normale et qui dans certains cas se révèle être délétère, potentiellement mortelle, généralisée ou systémique. Hypersensibilité : réaction intense, inappropriée et même dangereuse à des doses très faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagnent d'aucune manifestation. Pratiquement synonyme d’allergie dans le langage courant Réaction anaphylactoïde : Réaction ressemblant à de l'anaphylaxie ou de l'hypersensibilité mais ne relevant pas d'un mécanisme immunologique. Atopie : correspond à une notion ancienne de terrain caractérisé par la propension de certains individus à développer des manifestations allergiques. "Sensibilisé" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilisé" pour signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spécifiques d'un allergène sans pour autant être allergique à cette substance.

29 Classification de Gell et Coombs
Type I II III IV Effecteur IgE IgG(M) Cellules Délais immédiate intermédiaire retardée Mastocyte basophile (Phagocyte) Lympho macrophage Médiateurs Histamine leucotrienes Complément complément cytokines Pathologie type Asthme Conjonctivite choc Cytopénie médicamenteuse Arthus Maladie sérique eczéma Traitement urgence Adrénaline Anti histamine Arrêt du médicament Anti inflammatoire corticoïdes Traitement Au long cours éviction désensibilisation éviction

30 La clinique En principe, les manifestations cliniques devraient être toujours les mêmes et ce n’est pas le cas. Par exemple dans l’hypersensibilité de type IgE médiée quel que soit l’allergène en cause c’est l’histamine et les leucotriènes libérés qui sont responsables des manifestations cliniques. Ces manifestations sont dépendantes de la biodisponibilité de l’allergène, du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, : œil = conjonctivite pour un pneumallergène nez = rhinites bronches = asthme peau = urticaire, œdème, ollapsus cardiovasculaire L’interrogatoire du patient est capital et permet parfois lors d’une véritable enquête policière d’orienter fortement le diagnostic. Si les signes sont évocateurs d’une allergie , il faut trouver l’allergène. Dans le cas de l’allergie alimentaire ce peut être très difficile.

31 Allergie Génétique Environnement (terrain) (contacts) Naturel
(atopie) Environnement (contacts) Naturel professionnel Allergie

32 Les allergènes sont des antigènes
virus Parasites moisissures bactéries Allergènes Médicaments plantes animaux

33 Epidemiologie Fréquence en augmentation Pays developpés
Milieu favorisé Causes Théorie hygiéniste Multiplicité des allergènes (néoallergènes)

34 Les allergènes Ce sont des antigènes qui déclenchent des réactions d'allergie chez certains individus. Donc l'appellation est toute relative fonction de chaque individu. L'oeuf n'est pas un allergène pour moi L'œuf est un allergène pour un autre Si cette molécule est souvent impliquée dans la population (ex acarien, pollen) elle prend le statut d'allergène en général.

35 Les allergènes Suivant leur nature et leurs propriétés physico-chimiques ont distingue des : pneumallergènes trophallergènes médicaments phanères allergènes professionnels Les allergènes de notre environnement sont souvent des mélanges complexes de molécules Si la molécule est responsable d'allergie chez plus de 50% des patients allergiques au produit naturel non purifié pris au hasard c'est un allergène dit majeur Les métaux : (nickel chrome béryllium etc…)

36 Le mécanisme de l’allergie IgE médiée (Activation des mastocyte)
Activation gènes de cytokines Acide arachidonique 30 mn à ..heures exocytose 0 à 30 mn leucotriènes histamine TNF, IL-4 Vasodilatation Hyperperméabilité Contraction muscle lisse Vasodilatation Contraction muscle lisse Inflammation Recrutement PN

37 Quelques champions

38 Le Hit parade (en fréquence)
Enfants Acariens Lait de vache pollens (graminées) Œuf (le blanc) Adultes Pollens professionnels

39 Le Hit parade (en gravité)
Médicaments Antibiotiques Myorelaxants (curares) Bien d’autres Latex Arachide Venins d’hymenoptères

40 Allergie ou sensibilisation?
Histoire clinique TC/IgE-s/APT Test de provocation Sensibilisation Ce n’est pas parce qu’on a des anticorps IgE qu’on est obligatoirement malade donc allergique Allergie future ? Statut atopique Le diagnostic : Interrogatoire Clinique Tests de provocation Tests de laboratoire (Ac IgE)

41 Tests positifs

42 Traitements En dehors d’une crise Eviction (pas toujours possible)
Désensibilisation ou ITS Mécanisme induction de Treg Techniques : sublinguale orale souscut rush ou au long cours Symptomatique Corticoïdes Anti histaminiques Betamimetiques autres Au cours d’une crise (Anti histaminiques) Si choc cardiovasculaire (mort imminente) : ADRENALINE

43 L’autoimmunité C’est l’échec de la tolérance au soi quelle que soit l’étiologie de la maladie. L’étiologie (= la cause) est souvent inconnue

44

45 Erythème en aile de papillon
Vespertillo Erythème en aile de papillon

46 Des généralités L’autoimmunité une absence ou perte de tolérance au « soi » Des maladies qui toutes confondues ont une incidence de 7% environ Au quatrième ou cinquième rang des pathologies humaines De diagnostic parfois difficile par manque d’éléments diagnostique immunologiques pertinents Des thérapeutiques délicates nombreux effets secondaires souvent couteuses

47 L’autoimmunité Comme son nom l’indique c’est la production par le système immunitaire de l’hôte d’effecteurs cellulaires et anticorps dirigés spécifiquement contre ses propres constituants (antigènes). Très grande diversité dans les pathologies et formes cliniques Difficultés pour comprendre les mécanismes et les causes Difficultés thérapeutiques Problème de santé publique à cause de : la prévalence, la gravité de certaines de ces pathologies la chronicité Le coût de certains traitements et leurs effets secondaires

48 Origine et contrôle de l'auto Immunité
Sélection centrale thymique La majorité des cellules auto réactives est détruite Les dernières cellules auto réactives sont neutralisées Sélection périphérique

49 Les facteurs de risque Age (plutôt adulte, jeune)
Sexe majoritairement les femmes (pour certaines pathologies ,) Génétique : multigénique (part du HLA ) Environnement infectieux bénéfique ou néfaste suivant les cas (gradient Nord Sud de la sep pas uniquement DR2 alimentaire ? médicament (parfois) tabagisme ?

50 Facteurs de risque Génétiques : Prévalence frère ou jumeaux monozygote
sœur atteint atteint PR DID SPA SEP LED Sexe : hormonaux ? (certaines maladies sont plus fréquentes chez la femme ) SEP femme > homme facteur 10 Lupus femme > homme facteur 15 Thyroïdites femme > homme facteur 5 PR femme > homme facteur 3 SPA homme > femme facteur 3 Diabète femme = homme

51 Depuis des années les mêmes hypothèses sans véritables arguments
Dysfonctionnement immunitaire qui perd la tolérance au soi C’est le cas de déficits rarissimes dus à des mutations de gènes indispensables : un syndrome (ALPS)auto-immun lymphoproliferatif par absence d’apoptose des lymphocytes dont les auto-réactifs Un syndrome (APECED) d’atteintes entre autre polyendocrniniennes par défaut de présentation des auto-antigènes dans le thymus Un syndrome (IPEX) par défaut des Treg Un agent pathogène ? La réponse immune au départ : Dirigée contre l’agent infectieux, s’attaque par la suite à des composants de l’organisme lui même (auto antigènes) qui présentent une similitude (épitope partagé avec l’agent infectieux) créant une nouvelle maladie La réponse immune excessive engendre des dégâts « collatéraux »

52 Y Rôle de certaines infections
Fréquence de certains atteintes auto-immunes après infections : Guillain et Barré après infection à campylobacter Épitopes partagés bactérie et gangliosides Atteintes valvulaires et infections à streptocoque Rhumatisme et infections (parodontites !) Viroses coxsackie et insulite et diabète Epitope partagé et protéine GAD Présentation anormalement efficace due à l’environnement inflammatoire rôle de l’IFN (hyper présentation HLA classe II ?) Infection et stimulation polyclonale par superantigènes … Y

53 Quelques cytokines Pro-inflammatoires Anti-inflammatoires
IL-1 , IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 TNFa IL-10, TGF-b, IL-1Ra, sIL-R D’où l’émergence depuis quelques années de traitements très efficaces par exemple dans la PR Anti IL1 anti IL6

54 Les acteurs Les Ac Les complexes immuns Les cellules
Rarement directement la cause de la maladie Parfois ils en sont responsables Anémies hémolytiques auto-immunes, thyroïdite de Basedow, Goodpasture (rein), Myasthénie, purpura thrombopenique Preuves in vitro de leur action sur des cibles ou transmission de la mère à l’enfant ou transfert chez l’animal Les complexes immuns Certaines glomérulonéphrites, des lésions du lupus Les cellules Sclérose en plaque (SEP), diabète de type I (DID) thyroïdite de Hashimoto Preuves : infiltrats dans l’organe cible , mais difficultés de reproductions in vitro, transfert chez l’animal (associées à des auto-anticorps)

55 Une des maladies dites autoimmunes, pourquoi ?
Exemple de La PR Une des maladies dites autoimmunes, pourquoi ? Il y a des autoanticorps : mais ils ne semblent pas directement impliqués dans les mécanismes lésionnels Il y a des gènes du système immunitaire associés à la maladie : Mais ils ne permettent pas d’identifier un antigène en cause Il y a des lymphocytes en nombre et actifs dans les synoviales Mais sont ils pour autant responsables des lésions ? Il y a des cytokines et des médiateurs de l’inflammation en grande quantité et les TTTs les plus efficaces actuellement ciblent ces cytokines

56 Les auto anticorps Les auto anticorps naturels : non pathogènes
Présents chez tout individu. Ils sont de faible affinité, IgM, polyréactifs et ont probablement un rôle physiologique (épuration) Les auto anticorps immuns : pathogènes ? Il y en a des centaines Servent d’aide au diagnostic Sont rarement la cause de la maladie

57 Cas particulier des auto Anticorps anti récepteurs
Pathologie Physiologie Ligand naturel Antagoniste Agoniste Récepteur Récepteur Récepteur inactivation activation activation Ex : myasthénie Ex : Basedow

58 MAI non spécifiques d’organes
Polyarthrite rhumatoïde (PR) Lupus erythémateux disséminé (LED, lupus) Syndrome sec de Gougerot Sjögren Sclérodermie Dermatomyosite Syndrome des antiphospholipides Polymyosites MAI non spécifiques d’organes Glandes endocrines Thyroïdites hashimoto Basedow Maladies d’Addisson Diabète insulino-dépendant (type I,DID) Polyendocrinopathies Tube digestif Maladie de Biermer Maladies Coeliaque Rein Goodpasture Muscles et nerfs Myasthénie Polyneuropathies : Guillain et Barré Peau Pemphigus Pemphigoide bulleuse Vitiligo Foie Hépatite auto-immune (HAI) Cirrhose biliaire primitive (CBP) MAI spécifiques d’organes

59 Quelques auto-anticorps parmi les plus classiques
Les anti nucléaires : Anti ADN (double brin) Anti antigènes nucléaires solubles : ENA = SSA, SSB, Sm, RNP, Scl70, JO1, etc… Anti centromères les Facteurs rhumatoïdes Les anti peptides citrullinés CCP Les antithyroïdiens Anti TPO ciblent la thyroperoxydase Anti recepteur de la TSH Les ANCA (anti cytoplasme des PN) Les anti transglutaminase Les anti ilots de Langerhans et anti GAD (glutamate decarboxylase) Et beaucoup d’autres,(plus de 100)

60 Quelques auto-anticorps et pathologies
Les anti nucléaires (anti ADN double brin) …. Lupus Les FR et anti CCP ………………………….… PR Les anti-TPO……………………………..…….. Thyroïdites d’hashimoto Les anti-récepteurs de TSH ………………….. Maladie de Basedow Les anti récepteur de l’acétylcholine ………… Myasthénie Les anti ilots de Langerhans …………………. DID Les ANCA ………………………………………. Vascularites, Wegener Les anti-mitochondries …………………………Cirrhose biliaire primitive Les anti transglutaminases …………………… Maladie cœliaque Les anti-facteurs intrinsèque ………………….. Anémie de Biermer Les anti membrane basale glomérulaire.…… Goodpasture Mais aucun n’a une sensibilité ni une spécificité proche de 100%. Leur présence n’est souvent qu’une aide au diagnostic Exceptionnellement ils peuvent servir au suivi du TTT ex maladie coeliaque, Wegener, lupus

61 Clinique Diagnostic Thérapeutique
Le tableau clinique de MAI systémique est complexe. Les signes cliniques sont peu spécifiques, leur association est suggestive. Cette approche est à la base des critères internationaux définis pour porter un diagnostic. Chaque élément du tableau a un certain poids et la présence de plusieurs d’entre eux est nécessaire pour porter le diagnostic Diagnostic Repose sur un faisceaux d’éléments cliniques et paracliniques dont la biologie à la recherche d’auto-anticorps Thérapeutique Anti inflammatoire Classique cortisone et AINS Anti cytokines ou récepteurs Immunosuppressive : Immunomodulatrices : IVIg Quelques progrès récents : Dans la PR : ciblant IL-1 TNF et IL-6 Dans la maladie de Crohn : TNF

62 Greffes et transplantation (rappels immunisation et physiologie de la présentation de l’antigène)

63 C’est quoi le système HLA?
système d’histocompatibilité dont il faut tenir compte pour que la greffe d’organe marche ! En réalité c’est le système de présentation des antigènes au système immunitaire comme on l’a vu dans le cours précédent Jean DAUSSET

64 Le système HLA est le système le plus complexe qui soit !
Plusieurs millions de combinaisons possibles et même plus ! En théorie, plus que la population mondiale. Mais en pratique : Pour la greffe d’organes on ne tient compte que des anticorps contre des grands groupes d’antigènes (une trentaine) Pour la greffe de moelle (cellules souches hématopoïétiques) Il faut que donneur et receveur soient du même groupe HLA pour éviter que le système immunitaire greffé du donneur ne s’immunise contre le receveur. D’où la difficulté voire l’impossibilité de trouver un donneur

65 Transmission des gènes HLA
a A1 B8 DR3 b A2 B18 DR7 c A3 B27 DR2 d A2 B40 DR11 a/c a/d b/c b/d b/cd 1/4 1/4 1/4 1/100 1/4 Si un individu a n frères et soeurs, la probabilité qu'il ait au moins l'un d'entre eux HLA identique est de p=1-0,75n.

66 (si on n’instaure pas de TTT IS)
Risque de rejet (si on n’instaure pas de TTT IS) Rejet Rejet Rejet Rejet Pas rejet Rejet Monozygotes Même groupe HLA Il n’y a donc pas que le système HLA

67 Moelle (Cellules Souches Hématopoiétiques) :
Deux types de greffes Organe : Greffe d’antigènes dans un organisme dont le système immunitaire est fonctionnel Le challenge lui faire accepter cet antigène étranger Moelle (Cellules Souches Hématopoiétiques) : Greffe d’un système immunitaire dans un organisme dont la maladie et ou le thérapeute a détruit le système Le challenge : faire accepter à ce système immunitaire l’organisme étranger dans lequel on le place

68 En conséquence : En greffe d’organe : le greffon (antigène) ne doit pas être rejeté Pour cela : 1 avant la greffe : On exclue les greffons qui apporteraient des antigènes contre lesquels le receveur a déjà des anticorps Dans le système ABO : c’est fonction du groupe, puisqu’il y a des anticorps naturels => groupage ABO Dans le système HLA : c’est fonction de l’immunisation antérieure du receveur => d’où la recherche systématique de ces anticorps 2 après la greffe : le receveur ne doit pas s’immuniser contre son greffon, on va lui administrer systématiquement un TTT Immunosuppresseur

69 En conséquence : Greffe de moelle : le greffon est un système immunitaire 1 avant la greffe : On ne tient pas compte du système ABO puisque le greffon va fabriquer ses propres globules rouge On choisi un donneur de même groupe HLA que le receveur pour éviter qu’il développe une réaction agressive contre l’organisme qui l’héberge (Graft Versus Host Disease). Une chance sur 4 de trouver un donneur HLA identique chez un frère ou une sœur Une chance sur des milliers ou des millions en dehors de la fratrie 2 après la greffe : Le rejet du greffon c’est une éventualité qu’on maitrise assez bien La GVH : Redoutable ? Se traite comme un rejet de greffe (TTT IS)

70 GVH rejet de l’organisme
Deux rejets bien différents Organes Rejet de l’organe greffé Moelle GVH rejet de l’organisme Rejet en greffe de moelle L’organisme du receveur est la cible Moelle Rejet du greffon Rejet en greffe d’organe L’organe du donneurest la cible

71 La difficulté de la greffe d’organe
Trouver un greffon compatible avec les anticorps du receveur Dans le système : ABO : c’est relativement facile (cas particulier des groupes rares, AB et B) HLA : C’est facile s’il n’est pas immunisé C’est moyennement facile, s’il est immunisé contre un petit nombre d’antigènes HLA présents dans la population (des donneurs) C’est très difficile voire quasi impossible s’il est immunisé contre un grand nombre d’antigènes HLA dans la population (des donneurs) D’où l’attribution prioritaire de greffons aux personnes fortement immunisées ! La difficulté de la greffe de cellules souches hématotpiétiques Trouver un donneur de même groupe HLA

72 D’où viennent ces anticorps anti HLA
greffes antérieures après grossesses autrefois après transfusion (sang total) Actuellement après transfusion plaquettes Mais la déleucocytation des culot globulaire n’a pas supprimé toutes les allo-immunisations !

73 Représentation schématique de l’évolution spontanée du titre des Anticorps anti-HLA
Mme A Mme B Mme D Mme C Evénement immunisant par ex : grossesse ans

74 Pour résumer et se répéter
Greffe d'organe On craint le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, On va donc : greffer un organe contre lequel le receveur n'est pas préalablement immunisé Prévenir le rejet inéluctable par des TTT immunosuppresseurs Greffe de moelle On craint peu le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, dans la mesure où ce dernier a quasiment été détruit par la maladie et la chimiothérapie (+ irradiation) On craint par contre le rejet du receveur par son nouveau système immunitaire apporté par le greffon : c'est la GVH (Graft Versus Host Disease).

75 Le problème de la greffe de cellules souches hématopoïétiques
Prise de la greffe : GVL rejet des cellules leucémiques GVH "rejet" du receveur Rejet du greffon : Récidive maladie initiale

76 Thérapeutiques immunologiques
Le grand succès depuis plus de 150 ans : les vaccinations On attend beaucoup (trop peut être) de l’immunologie dans le TTT : des cancers et bien sûr des maladies immunologiques et des greffes

77 Thérapeutiques substitutives
Ac : (sérothérapies) Gammaglobulines polyvalentes Indications : déficits Mode d’administration : SC IV Gammaglobulines spécifiques Indications : prévention atténuation immunomodulation Lymphocytes T On ne peut apporter des lymphocytes d’un donneur car ils ne peuvent être efficaces que dans un organisme de même groupe HLA qu’eux (c’est la restriction au CMH cf premier cours). D’où pas de TTT substitutifs dans les déficits cellulaires

78 Thérapeutiques activatrices
Les interférons en plus de leur action directe Les immunostimulants : C’est plus du marketing que de la médecine

79 Les interférons IFN Plusieurs sorte : type I (IFNa IFNb..)
type II (IFNg) type III (IFNl) Type I Produits par toutes les cellules infectées par un virus (dendritiques+++) Action antivirale Active NK et lymphocytes T Sa surproduction dans lupus entraine activation lymphocytes Thérapeutique : anti viral immunorégulateur inhibe les Th17 (inflammation) TTT des hémopathies (LMC) et K mélanome et rein Type II Produits par lympho TH1 et Cellules dendritiques Active les macrophages et réponses TH1 (inhibe Th17) TTT (recombinant) certaines infections graves rares

80 Les Ig thérapeutiques (consommation France ~ 4 tonnes/an)
Dites spécifiques : Atténuation Prévention Polyvalentes Substitutives en cas de déficit primitif ou secondaire modulatrices

81 Tolérance des Ig thérapeutiques
Très bonne Risque (presque nul) de transmission d’agents infectieux Incidents Rash, Anaphylaxie (anti IgA) Céphalée (hypertonie du produit, ralentir la perf) Fièvre (réaction avec antigènes relargués par bactérie si patient infecté) Surveiller la perf et savoir ralentir ou stopper

82 Thérapeutiques dépressives
Immunosuppresseurs (dépresseurs) Physiques Irradiation splénectomie …. : pas licite actuellement Chimiques Antimitotiques (certaines chimiothérapies) Spécifiques de l’activation du lymphocyte Biothérapies Ac monoclonaux Molécules recombinantes Indications : MAI (Maladies auto Immunes) greffes Les TTTs sont très différents (drogues et doses) dans ces 2 types de pathologies

83 Un très bref aperçu Ig thérapeutiques (substitutives modulatrices)
Chimiques (Médicaments classiques Immunosuppresseurs) Metothrexate Endoxan Cyclosporine FK506 Sirolimus Etc…… Biothérapies Anticorps monoclonaux (des dizaines et de nouveaux chaque mois) par ex : anti CD20 anti-HER2 anti VEGF anti CD52 anti EGF-R Anti C5 Anti TNF Anti IL-6 Anti IgE Molécules recombinante CTLA4-Ig Interféron

84 Les vaccins 2 Stratégies : Le vaccin préventif :
A visée individuelle :C’est préparer le système immunitaire d’un individu pour qu’il produise les anticorps et les cellules qui lui permettront de se débarrasser rapidement et sans dommage d’un agent infectieux qui pourrait un jour l’agresser. On anticipe en plaçant l’individu dans le contexte d’une réponse de type secondaire donc rapide et efficace en quelques heures On espère ainsi que c’est les SI qui gagnera la course et non pas l’agent infectieux. A visée collective : Vaccination de masse pour protéger une population et evier une épidémie et ainsi protéger ceux qui ne se sont pas vaccinés ou qui ne peuvent l’être Vaccination du cercle proche d’un maladie fragile. Le personnel soignant et sa famille. Le vaccin curatif : On veut relancer les défenses immunes pour éradiquer une maladie installée par exemple un cancer une maladie infectieuse (SIDA)

85 Les vaccins Pour prévenir le risque individuel et collectif :
Un calendrier vaccinal différent pour l’enfant et l’adulte Chez l’enfant le préparer à toute éventualité Chez l’adulte entretenir son immunité (rôle des rappels y compris par exemple coqueluche) et le préparer à de nouvelles épidémies (ex :grippe)

86 Maladie Hémolytique du Nouveau Né
Allo immunisation Rhésus rarement autres systèmes kell …HLA (ABO pourquoi ?) Mécanisme Passage sang fœtus à la mère Quand : fausse couche, accouchement, (peu pdt la grossesse) Risque Pas la première grossesse (les anticorps apparaissent après l’accouchement)) Le risque d’immunisation rhésus est diminué si incompatibilité ABO (pourquoi ?) Conséquences pour le fœtus ou le Nné : cytopénies : Anémie, thrombopénie Ictère après la naissance (mécanisme) avec risque de lésions des noyaux gris centraux par accumulation de bilirubine

87 MHNN TTT Préventif : TTT Curatif en cas d’ictère ou anémie grave
Diagnostic (cas pris en exemple immunisation anti Rh) RAI pdt grossesse : 3, 6, 8 et 9 mois puis 2 mois après l’accouchement A la naissance : groupage NNé, titrage anticorps, Coombs, élution, Dosage bilirubine TTT Préventif : Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- immunisée pas de TTT préventif (c’est trop tard) Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- non immunisée A la naissance : TTT préventif par injection anti D (Principe : détruire les GR du fœtus avant immunisation de la mère = fenêtre thérapeutique de 78 h après la naissance) Avant la naissance : injection anti D (3éme trimestre) TTT Curatif en cas d’ictère ou anémie grave Avt la naissance : Transfusion et exsanguino-transfusion in utero c’est rarissime (centre spécialisé) A la naissance : surveillance ictère et si nécessaire photothérapie et exsanguino-transfusion


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