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Qua-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ? Bertran Auvert Université de Versailles Saint-Quentin (UVSQ, France) UMRS-1018 (Villejuif,

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1 Qua-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ? Bertran Auvert Université de Versailles Saint-Quentin (UVSQ, France) UMRS-1018 (Villejuif, France) AP-HP Hôpital Ambroise-Paré (Boulogne, France) Institut Universitaire de France Séminaire de recherche de l'ANRS, Institut Pasteur, Paris, 5-6 mai 2011

2 Impact de la circoncision sur le VIH : Évidence des études observationnelles et RCTs chez les adultes Risk reduction (%; 95%CI) Kenya (NHI) 59% (30-76) 1 Bailey et al. Lancet 2007; 369: 643– 56 Overall 58% ( ) 15 Weiss et al. AIDS 2000, 14: South Africa (ANRS 1265) Orange Farm 60% (33-76) 1 Auvert et al. PLoS Med 2005(11): e298 Uganda (NHI) 51% (14-82) 1 Gray et al. Lancet, 2007, 657– 66 Efficience ou efficacité ? Randomisation, ITT mais ouvert

3 2007 Consultation internationale de lONU-SIDA Recommandation du 28 mars 2007: La circoncision masculine doit maintenant être reconnue comme une mesure efficace de prévention du VIH... dans les pays de forte prévalence du VIH et de faible prévalence de la circoncision. Recommandation de lOMS Acceptée?

4 Impact potentiel de la circoncision sur linfection à VIH en Afrique Sub-saharienne Durant les 10 prochaines années, en Afrique Sub-Saharienne, MC pourrait prévenir: 2.0 ( ) million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes) 0.3 ( ) million de décès prématurés (hommes et femmes) Pour les 10 années suivantes : 3.7 ( ) million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes) 2.7 ( ) million de décès prématurés (hommes et femmes) Réduction potentielle de 50% de l épidémie africaine ! (hommes, femmes et enfants) PLoS Med (7): e262.

5 Cost of the roll-out (to reach 85% MC prevalence) Cost 1-10 mUS$ ( ) Auvert et al. Plos One, 2008 Cumulative net cost ( Cumulative net cost (after adjustment for averted HIV medical costs) At 10 years mUS$ (+437 to +1021) At 20 years mUS$ ( to -1416) Cost of 1 AMC=US$32 (20 min.) Cost per HIV infection averted (cost-effectiveness) In 10 years US$ 338 ( ) In 20 years US$ 168 ( ) Number of circumcisions to prevent one HIV infection In 10 years 10.1 (9.0 – 11.2) In 20 years 5.6 (5.1 – 6.2) Kahn et al. Plos Med, 2006

6 35 millions dadultes sont concernés Gravure du tombeau dAnkhmahor (6e dynastie, entre et -2200), Saqqarah La circoncision est mentionnée au Ve siècle av. J.-C. par Hérodote, qui lévoque dans le second livre de ses Histoires et en attribue la paternité aux Égyptiens pour des raisons dhygiène. Les musulmans sont arrivés en Afrique en 658, bien après la circoncision. 2/3 des Africains sont circoncis

7 Effet sur lacquisition du VIH chez les femmes et les MSMs Effet de MC sur la transmission aux femmes Pas de preuve dun effet sur lacquisition du VIH ( Wawer et al. Lancet, 2009; Weiss et al. Lancet Infect Dis, 2009) Risque dacquisition augmenté si la période dabstinence post- circoncision est non respectée (Wawer et al. Lancet, 2009) Réduction du risque dacquisition de Trichomonas vaginalis, vaginose bactérienne et ulcères génitaux (Wawer et al. Lancet, 2009; Gray et al. Am J Obstr Gynecol, 2007) Effet de MC chez MSMs Pas deffet sur lacquisition du VIH (Millet et al. JAMA, 2009) Possible réduction du risque de syphilis (Templeton et al. JID, 2009)

8 Résultats du suivi de lessai randomisé mené à Kisumu, Kenya Leffet protecteur sur lacquisition du VIH de la circoncision masculine des hommes adultes persiste pendant au moins 54 mois XVIII International AIDS Conférence, Vienna, 2010, July Late breaker poster FRLBC101.

9 Résultats du suivi de lessai randomisé mené à Rakai, Uganda Effet à long terme de la circoncision masculine sur lincidence du VIH et sur les comportements sexuels dans une étude de surveillance menée à la suite de lessai randomisé Efficacité de la circoncision contre le VIH estimée à 68% (95%CI 35 to 85) Lefficacité observée de la circoncision est comparable à lefficience de la circoncision contre le VIH obtenue dans lessai randomisé. CROI 2011 Paper #36.

10 Le risque dacquisition du VIH augmente t-il si la période dabstinence sexuelle post circoncision nest pas respectée? Étude analysant lensemble des données des 3 essais cliniques randomisés sur la circoncision masculine La majorité des hommes respectent la période dabstinence recommandée Pas dévidence que les relations sexuelles précoces soient associées avec une élévation du risque du VIH, mais puissance limitée AIDS Jul 31;23(12):

11 Effet sur le comportement De nombreuses études ont été menées et aucune na détecté deffet de la circoncision sur le comportement sexuel Rakai, suivi après lessai randomisé: Pas dévidence de compensation de risque associée avec la circoncision (CROI 2011 paper #36) Kisumu, études qualitatives: La grande majorité des répondants déclarent ne pas avoir modifié leur comportement sexuels PLoS One Aug 25;5(8). pii: e Pas dassociation entre la compensation de risque et la circoncision à Kisumu, Kenya PLoS One Jun 18;3(6):e2443. Étude de cohorte au Kenya chez les hommes nouvellement circoncis pendant la première année suivant leur circoncision: Pas dadoption de comportements sexuels plus à risque que les hommes non circoncis J Acquir Immune Defic Syndr Jan 1;44(1):66-70.

12 Virus herpes Simplex-2 (HSV-2) Effet protecteur démontré contre le HSV-2 chez les hommes: Ouganda Adjusted hazard ratio 0.72 (95% CI: ). N Engl J Med Mar 26;360(13): Afrique du Sud La circoncision masculine réduit significativement la probabilité dacquérir le HSV-2: 0.59 (95% CI: ) AIDS Jan 28;23(3):

13 Papillomavirus Humain (HPV) Afrique du Sud La prévalence du HPV à haut risque dans le groupe expérimental et dans le groupe contrôle est de 14.8% (94/637) et 22.3% (140/627), respectivement, PRR de 0.66; , p = J Infect Dis Jan 1;199(1):14-9. Ouganda Male circumcision reduces the incidence of multiple HR-HPV infections. RR, 0.67; 95% CI, ; P =.006 J Infect Dis May 15;201(10): Lincidence du HPV à haut risque chez les femmes est plus basse dans le groupe expérimental que dans le groupe contrôle Incidence rate ratio= 0.77; 0·63-0·93, p=0·008 Lancet Jan 15;377(9761): La circoncision des hommes infectés par le VIH na pas deffet sur la transmission des HPV à haut risque à leur partenaires féminins. Lancet Infect Dis Apr 11

14 Plausibilité biologique Cellules cibles du VIH sur la surface interne du prépuce Espace sous préputial est un environnement propice à la survie et multiplication des pathogènes Pénis non circoncis Pénis circoncis Cellules cibles du VIH Espace sous-preputial Abundant expression of HIV target cells and C-type lectin receptors in the foreskin tissue of young Kenyan men. Am J Pathol Jun;176(6): Efficient HIV-1 transmission occurs following 1 hr of polarized exposure of the inner, but not outer, foreskin to mononuclear cells highly infected with HIV-1. Am J Reprod Immunol Mar;65(3): Mucosal Immunol Sep;3(5):

15 De lacquisition (par VIH-) Comportement sexuel (A+B) Préservatifs (C) Dépistage Microbicides (ARV…) vaginaux Barrières cervicales (actives ou passives) Circoncision Prophylaxie pré-exposition / post-exposition (ARV) Traitement des IST (HSV-2…) Vaccin préventif De la transmission (par VIH+) Dépistage Traitement des IST Préservatifs Traitement des personnes infectées (ARV) De lapparition du SIDA (par VIH+) ARV (dépistage, suivi médical) Vaccin thérapeutique Acceptée comme mesure de prévention? Par les scientifique ? Par les populations africaines ? Par les activistes africains ? Par les agences internationales ? Seule méthode de prévention de la transmission hétérosexuelle validée par des essais randomisés

16 Recherche opérationnelle chirurgicale Bophelo Pele model (ANRS-12126) 1 surgical center 4 surgical bays per doctor Task sharing Forceps guided method Operative assistants (nurses) for anesthesia and to help suture Use of electrocautery Friendly MC kit Simple paperwork (MC card) Short questionnaire Post-op instructions Follow-up visit PLoS Med Jul 20;7(7):e

17 Implémentation Kenya: Implementing Voluntary Medical Male Circumcision for HIV Prevention in Nyanza Province, Kenya: Lessons Learned during the First Year. PLoS One Apr 4;6(4):e South Africa: A model for the roll-out of comprehensive adult male circumcision services in African low-income settings of high HIV incidence: the ANRS Bophelo Pele Project. PLoS Med Jul 20;7(7):e OMS Plan nationaux PEPFAR +++ <10 6 pour Mobilisation politique ? Formulation et implémentation dinterventions sur la généralisation de MC en cours dans 13 Pays dAfrique Australe et de lEst, identifiés comme pays prioritaires: Botswana, Kenya, Lesotho, Malawi, Mozambique, Namibie, Rwanda, Afrique du Sud, Swaziland, Tanzanie, Ouganda, Zambie et Zimbabwe Kenya, Botswana et le Swaziland: 80% en 5 ans!

18 CommunicationRadio Session dinformation Engagement de la communauté Visite de foyers Brochures Exemple dimplémentation: ANRS à Orange Farm (Afrique du Sud) Recrutement Visite dinformation Counseling pour hommes et femmes Minimum package de ONUSIDA MC chirurgie (OMS) Kit chirurgical jetable Anesthésie locale 3 équipes de 1 circonciseur et 5 infirmièr(e)s Task-sharing

19 Résultats préliminaires de létude defficacité en Afrique du sud (ANRS-12126) Acceptabilité du projet par la communauté Acceptabilité du projet par la communauté Qualité des services jugée très bonne ou excellente par 93.3% des participants Qualité des services jugée très bonne ou excellente par 93.3% des participants Chirurgie de MC Chirurgie de MC 6 à 10 MCs par heure Temps moyen de 7.30 minutes par circonciseur et temps de procédure total de 20 minutes Capacité du centre: jusquà 150 MCs par jour Coût par MC ~30 Euros Sept 2010, ~20,000 MCs effectuée: Acceptation ~ 50% Sept 2010, ~20,000 MCs effectuée: Acceptation ~ 50% Évènements indésirables: 1.8% (sans dommages permanents ni décès) Évènements indésirables: 1.8% (sans dommages permanents ni décès) (Lissouba et al. PloS Med, 2010) (Lissouba et al. PloS Med, 2010)

20 Satisfaction Raison pour la circoncision PLoS Med Jul 20;7(7):e

21 Années à venir Acceptation ? Efficacité chez les hommes Effet dans la population ? HIV, HPV, HSV-2) Rakai (BMGF-NIH) Kisumu (CDC-NIH) Orange Farm: (ANRS-12126) Recherche opérationnelle sur les dispositifs Essai randomisé Circoncision des enfants Engagement politique des pays d Afrique ?

22 Conclusion Exemple détude multidisciplinaire: Épidémiologie, sciences sociales, biologie, économie de la santé, biomathématiques Meilleure compréhension de lépidémie à VIH en Afrique Intervention chez les adultes et les enfants 1986: 1ère publication 2005: 1er essai randomisé 2007: Recommandations OMS 2010: Faisabilité : Généralisation ? Pas fait!


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