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Le problème du dépistage des cancers Catherine Hill Institut Gustave Roussy.

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1 Le problème du dépistage des cancers Catherine Hill Institut Gustave Roussy

2 Les débats les plus chauds Dépistage du cancer de la prostate par dosage de PSA Dépistage du cancer du sein (avant 50 ans ?)

3 Dépistage du cancer de la prostate, il faut connaitre 1.Le risque de mourir dun cancer de la prostate 2.La fréquence du cancer de la prostate 3.Létendue de lépidémie induite par le dépistage 4.La réduction du risque de décès par le dépistage 5.Les effets indésirables des traitements

4 1.Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit hommes de la naissance à la mort, 47 mourront dun cancer de la prostate, avec les risques observés en 2008, et il y aura : 0 décès entre 0 et 49 ans 7 décès entre 50 et 74 ans et 40 décès à partir de 75 ans Le risque est donc très faible avant 75 ans

5 Si on suit hommes de la naissance à la mort, il y aura 7 décès entre 50 et 74 ans i.e. en 24 ans Or 80% dhommes interrogés par Gigerenzer et coll. (JNCI 2009) pensent quen suivant 10 ans 1000 hommes de 50 ans avec un dépistage, on évitera 10 décès, et 41% attendent une réduction dau moins 100 décès Le risque de décès par cancer de la prostate est donc surestimé dau moins un facteur 10, et souvent dun facteur Risque de décès par cancer de la prostate

6 Rich AR. J Urology 1935 repris dans Int J Epidemiol autopsies dhommes de 50 ans et +, une coupe par prostate « Alors que la fréquence avec laquelle ce cancer est retrouvé dans les coupes est étonnamment élevée, lincidence réelle de cet état est, selon toutes probabilités, encore plus élevée » ? 2. Fréquence du cancer de la prostate

7 Sakr WA, Eur Urol, 1996,30, , cité par Martin RM Int J Epidemiol Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate

8 2. Fréquence du cancer de la prostate Sakr WA, Eur Urol, 1996,30, , cité par Martin RM Int J Epidemiol Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate Sur cette base, on peut estimer que 4 des 6 millions dhommes de 55 à 74 ans seraient trouvés être porteurs dun cancer de la prostate en France si on les autopsiait

9 2. Fréquence du cancer de la prostate ou plutôt fréquence du cancer dans la prostate Extraordinairement élevée, Augmente avec lâge de 30% à 30 ans à 80% à 80 ans

10 Surdiagnostic Le diagnostic dun état qui ne serait pas devenu cliniquement symptomatique sil navait pas été détecté

11 Surdiagnostic Maladie semblable à une vraie maladie, mais qui naurait jamais ennuyé le patient : – elle naurait jamais causé de symptôme – elle serait restée infra clinique jusquà ce que la personne meure dune autre cause Problèmes : –Le résultat du traitement dun cas de surdiagnostic ne peut quêtre un succès –Le traitement peut seulement avoir des effets indésirables

12 3. Etendue de lépidémie due au dépistage

13 Lincidence, cest à dire la fréquence des nouveaux diagnostics, augmente très rapidement. La mortalité diminue depuis 1989, de 2% par an jusquen 2003 et de 4% par an de 2003 à 2009

14 Mais la baisse de mortalité sobserve aussi au Royaume- Uni, où lincidence augmente beaucoup moins car on y fait beaucoup moins de dosages de PSA

15 3. Etendue de lépidémie due au dépistage A cause du dépistage, on est passé de cas par an en 1980 à cas en 1990, cas en 2000 et cas en cas en 2011 Ces sont des estimations. Daprès la CNAM (www.ameli.fr) le nombre de diagnostic a cessé daugmenter en 2008www.ameli.fr

16 4. La réduction du risque de décès due au dépistage Essais Norkopping Québec Américain Européen sauf Suède Suède

17 Essai Nb décès/Effectif total Rapport des risques IC95%] Dépistage Pas dépistage Norrkoping20/ /75321,04 [0,64-1,68] Québec153/ /153531,01 [0,76-1,34] Etats-Unis92/ / ,11 [0,83-1,49] Europe~250/76 915~344/ ,84 [0,70-1,01] sans Suède Suède44/ /9 9520,56 [0,39 -0,80] Total559/ / ,88 [0,78-1,00] Dépistage mieux Dépistage pire | Effet du dépistage p=0,05 Test dhétérogénéité p=0, Effet du dépistage du cancer de la prostate sur le risque de décès

18 4. La réduction du risque de décès due au dépistage Risque augmenté de 11% dans lessai américain et diminué de 16% dans lessai européen sauf Suède diminué de 44% dans lessai suédois Le plus raisonnable est de faire la synthèse de tous les essais doù une réduction significative de 12% Choisir lessai le plus favorable conduit à une réduction très optimiste du risque de 44%

19 5. Les effets indésirables des traitements, daprès Gomella 2009 Prostatectomie : 60 à 90% des patients ont des problèmes dérection 1 an après, amélioration ultérieure en général 1 à 12% de saignements importants 4 à 50% dincontinence deffort modérée 0 à 15% dincontinence deffort importante 2 à 9% de sténose de lurètre Curiethérapie, radiothérapie : 40% dimpuissance 3 à 5 ans après curie et 80% dimpuissance après radiothérapie Hormonothérapie 50 à 100% de problèmes dérection Impuissance et/ou incontinence chez 50% des patients Howard 2009

20 Bilan des avantages et des inconvénients du dépistage En supposant que le dépistage réduit le risque de décès de 20%, il conduira à éviter 1 décès pour hommes de 50 à 69 ans suivis 10 ans En contrepartie, on aura diagnostiqué et traité 48 cancers qui nauraient pas entrainé la mort et dont le traitement aura induit limpuissance ou lincontinence chez la moitié des patients. Daprès Barry N Eng J Med

21 Conclusion Il est temps de conclure que la balance bénéfice risque est en défaveur du dépistage du cancer de la prostate avant 75 ans ! A moins que limpuissance et lincontinence ne vous paraissent des inconvénients négligeables

22 Le dépistage du cancer du sein

23 Recours à la mammographie, données de lEchantillon Généraliste des Bénéficiaires de lAssurance maladie, régime général

24 Avantage et inconvénients du dépistage Lavantage attendu est la réduction de la mortalité par cancer du sein Les inconvénients sont Faux positif : dépistage avec mammographie anormale conduisant à des examens complémentaires, cause de beaucoup dangoisse Surdiagnostic : diagnostic dun cancer qui ne serait jamais devenu cliniquement détectable du vivant de la femme Risque de cancer radio-induit par les mammographies répétées

25 La réduction relative de la mortalité par cancer du sein dans les essais dépend assez peu de lâge Age Total Réduction du risque relatif [95% IC] -15% [- 25%;-4%] -14% [-25%;-1%] -32% [-46%;-13%] 12% [-26%;72%] -15% [-25%;-4%] Dépistage pireDépistage mieux -50%0%100% Effet du dépistage : p < Test dhétérogénéité: p = 0,04 Test de tendance: p = 0,22 Daprès Nelson et al. Annals of Internal Medicine 2009 X 1,4

26 Dans la plupart des essais, les femmes ont eu un dépistage environ tous les 2 ans (tous les ans dans lessai Age). La réduction du risque observée est donc leffet de lensemble du programme de dépistage, et pas seulement leffet du premier dépistage. Remarque 1

27 Les essais mesurent le résultat de linvitation au dépistage et non du dépistage réalisé. Si la compliance nest pas parfaite, cest-à-dire sil y a : des femmes non dépistées dans le groupe dépistage et des femmes dépistées dans le groupe témoin, ils en sous estiment le bénéfice (par dilution). On peut estimer leffet du dépistage réalisé (Cuzick, Statistics in Medicine 1997), prenons lexemple de lessai Age Remarque 2

28 Risque relatif = 0,17/0,23=0,76 Réduction du risque 24% Correction : 1,4 ( 24%/17%)

29 La méta-analyse des essais montre une réduction du risque de mourir dun cancer de 15% dans le groupe invité au dépistage par rapport au groupe non invité. On peut estimer que le dépistage réalisé réduit le risque denviron 20% (~15% 1,4) Avantage : réduction de la mortalité

30 Réduire de 20% le risque de mourir dun cancer du sein, cest relativement bien, mais quel est le risque de mourir si on ne fait pas de dépistage ? Il faut préciser la durée du suivi. Nous avons pris 10 ans. Nous pouvons maintenant calculer la réduction absolue du risque Avantage : réduction de la mortalité

31 Risque de mourir dun cancer du sein en France en 2009 Si on suit 1000 femmes de la naissance à la mort en leur faisant courir les risques observés en 2009, on aura 40 décès par cancer du sein : <1 entre 35 et 39 ans 2 entre 40 et 49 ans 4 entre 50 et 59 ans 7 entre 60 et 69 ans 8 entre 70 et 79 ans 19 à partir de 80 ans

32 La mortalité par cancer du sein entre 40 ans et 49 ans est égale à 1,9 pour 1000 en 10 ans (0,19 pour 1000 personnes-années). 36% de ces femmes ont eu un dépistage, ce dépistage a réduit le risque de 20% donc le risque est de 2,1 pour 1000 en 10 ans chez les femmes déclarant ne pas être dépistées et de 1,7 pour 1000 en 10 ans chez les femmes dépistées. Le bénéfice est de 0,4 pour 1000 femmes en 10 ans (0,4=2,1-1,7) et il faut dépister femmes (1/0,4 pour 1000) pour éviter 1 décès par cancer du sein en 10 années

33 Lavantage apporté par le dépistage augmente avec lâge au premier dépistage, parce que le risque augmente avec lâge Age Risque de décès par cancer du sein en 10 ans, France % dépistage en France Réduction du risque avec dépistage fait Femmes à dépister pour éviter 1 décès en 10 ans 401,9 pour %20% ,2 pour %20% ,6 pour %20% ,2 pour %20%500 SourceINSERM cepiDC données 2009 Baromètre Santé Nelson Cuzick 1997

34 Avant 50 ans, la réduction du risque apportée par le dépistage est faible parce que le risque absolu est faible. Pour éviter un décès en 10 ans, il faut dépister femmes. Avantage : bilan Voyons les inconvénients

35 Risque de faux positif Une mammographie positive conduit à des examens complémentaires et inquiète la femme. Or il y a plus de mammographies positives chez les femmes jeunes dont les seins sont plus denses. Il y a aussi plus de mammographies positives quand cest une première mammographie : 13% versus 9% dans le programme national

36 Age Faux positif mammographies % % % % % Daprès Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009 Faux positif dun dépistage (dans un programme américain)

37 Age Faux positif ComplémentBiopsie mammographies imagerie %8%0,9% %8%1,1% % 7%1,2% %6%1,2% %6%1,1% Daprès Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009 Examens complémentaires, pour un dépistage (dans un programme américain)

38 Le risque de faux positif est de 10% à chaque dépistage chez une femme de 40 ans. Si une femme vient tous les deux ans pour un dépistage, et si le risque de faux positif nest pas modifié par des dépistages antérieurs négatifs, alors la probabilité davoir au moins une mammographie positive à tort sur 5 dépistages entre 40 et 49 ans est 41%. Près dune femme sur 2 aura une mammographie positive en 10 ans

39 Daprès Nelson et al. Annals Internal Medicine 2009 Le risque de biopsie est de 0,9% à chaque dépistage chez une femme de 40 ans. Si une femme vient tous les deux ans pour un dépistage, et si le risque de biopsie nest pas modifié par des dépistages antérieurs négatifs, alors 1 femme sur 25 aura au moins une biopsie sur 5 dépistages entre 40 et 49 ans

40 Conclusion selon lâge au premier dépistage, 10 ans de suivi, 5 dépistages (1 tous les 2 ans) AgeFemmes Avec 5 dépistages en10 ans > 1 mammo+ > 1 biopsie Décès K du sein TotalEvité

41 Le surdiagnostic Définition : présence d'un cancer du sein asymptomatique, qui n'aurait jamais été découvert au cours de la vie de la patiente si elle navait pas fait de dépistage, deux possibilités - cancer qui ne progresse jamais ou qui régresse spontanément, - cancer qui progresse suffisamment lentement pour que la patiente décède dautre chose avant que le cancer ne devienne symptomatique Ne pas confondre avec faux-positifs : examens positifs mais histologie (examen de référence) bénigne

42 Estimation du surdiagnostic La mise en place dun programme de dépistage chez des patientes dune classe dâge donnée se traduit par : - une augmentation de lincidence liée à lavance du diagnostic et au surdiagnostic dans cette classe dâge - suivie dune diminution de lincidence des cancers aux âges ultérieurs Sans surdiagnostic : excès dincidence - déficit = 0 Avec surdiagnostic : excès dincidence - déficit = surdiagnostic

43 Daprès Paci et al. Breast Cancer Research 2006 Sans surdiagnostic : E = D E D

44 Avec surdiagnostic S = E – D E D

45 Lestimation du nombre de surdiagnostic dépend beaucoup du suivi pris en compte E D

46 Exemple de calcul à partir dun programme de dépistage de cancer du sein par mammographie portant sur > 1 million de patientes en Hollande de gelder et al. Epidemiologic review 2011 Le nombre de surdiagnostic S varie beaucoup en fonction de la participation au dépistage et du suivi pris en compte. Dans lexemple, il dépasse 2000 et même 2500 quelques années après le début du programme, mais une fois le programme stabilisé, et il devient égal à 767 avec un suivi prolongé

47 Le surdiagnostic est un pourcentage Les estimations de ce pourcentage varient de 1% à 54% dans la littérature, en fonction du suivi et de la définition du dénominateur. Le dénominateur est, au choix, le nombre de cancers du sein diagnostiqués : - sans (ou avec) dépistage - dans une population suivie de 0 à 100 ans (vie entière) 50 à 100 ans (à partir de lâge du dépistage) 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) - un nombre de cancers du sein trouvés par le dépistage

48 Exemple de calcul à partir de données hollandaises (de gelder et al. Epidemiologic review 2011). Numérateur N = 767 Dénominateurs S : nombre de cancers du sein diagnostiqués - sans dépistage et dans la population suivie de N/S 0 à 100 ans (vie entière) : ,8% 50 à 100 ans (à partir âge dépistage) ,6% 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) ,0% - ou nombre de cancers du sein trouvés par le dépistage ,9% - avec dépistage 50 à 69/74 ans (âges du dépistage) ,6%

49 Autre estimateur Nombre de cas avec - Nombre de cas sans dépistage Nombre de cas sans dépistage dans la population suivie aux âges du dépistage soit : ( )/ = 9,7%

50 Ces estimateurs sont vraiment utilisés Dénominateur Cancers du sein RéférenceSuiviEstimation Sans dépistage ansDe Koning 2006Complet3% ansMoss 2005 Zackrisson 2006 Puliti à 13 ans 15 ans 5 à 10 ans -6% à 31% 10% 1% à 13% 50 à 69/74 ansPaci 2006 Jorgensen pays Jorgensen 2009 DK Complet 7 à 9 ans 2 à 10 ans 4,6% 52% 33%

51 Ces estimateurs sont vraiment utilisés Dénominateur : Cancers du sein RéférenceSuiviEstimation Avec dépistage Duffy 2005 Olsen 2006 Duffy 2010 Complet 1% à 2% 4,8% 12% Trouvés par dépistage Welch ans24% Autre estimateur (Avec-Sans)/Sans in situ exclus Zahl 2004 Jonsson 2005 Morrell à 4 ans 7 à 15 ans 4 à 6 ans 45% à 54% -4% à 54% 30% à 42%

52 Et le risque de cancer radio-induit ? Une étude récente estime quune mammographie numérique avec une double incidence et une mammographie analogique délivrent en moyenne une dose au sein de 3,7 ou 4,7 mGy respectivement Ces doses donnent un risque de décès par cancer du sein sur la vie entière de 1,3 et 1,7 pour femmes exposées à 40 ans et un risque inférieur à 1 par million de femmes exposées à 80 ans (BEIR VII) Une mammographie chaque année de 40 à 80 ans est associée avec un risque de décès par cancer du sein sur la vie entière de 20 à 25 pour femmes donc moins de 0,03% Source Hendrick RE, Radiology 2010

53 Conclusions Il faut arrêter de faire des mammographies de dépistage aux femmes de moins de 50 ans sans symptômes ni facteurs de risque génétique. Le gain dépend du risque, et le risque est très faible avant 50 ans. Les inconvénients dépendent assez peu de lâge. Le risque de surdiagnostic nest pas très grand quand il est correctement estimé.

54 En conclusion Beaucoup da priori, et beaucoup de fumée. Il faut exiger des données compréhensibles, dans des unités raisonnables : pas de réduction relative de risque sans mesure du risque et conversion en réduction absolue du risque Le gain dépend du risque, si le risque est faible, les possibilités de gain sont encore plus faibles Lâge est aujourdhui le critère principal de la décision du dépistage. Il ny a aucune raison conceptuelle à cela. Si on suppose que la réduction relative du risque varie peu et que les inconvénients ne varient pas beaucoup, alors la décision devrait dépendre du risque et seulement du risque

55 Dépistages recommandés : assez mal faits Col de lutérus : en 2005, 12% des femmes nont jamais eu de frottis et 40% des femmes de 18 à 75 ans nont pas eu un frottis dans les 2 ans décès en 2009 Sein de 50 à 74 ans : en % des femmes sans mammographie dans les 2 ans Colon-rectum : plus des 2/3 de la population de 50 à 74 ans na jamais eu dHemoccult. Sources : Baromètre-Santé 2005, HAS 2011 & BEH 2008,


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