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Interactions Genes-Environnement 1. Plan du cours Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement –Notions générales –Etudes cas seuls.

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1 Interactions Genes-Environnement 1

2 Plan du cours Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement –Notions générales –Etudes cas seuls 2

3 Etude de la relation Asthme - Exposition à E Total E+E- Asthme Non malade Total3000 Prevale nce(%) 33,326,7 Prev. ratio 1,25 3

4 FumeursTotal E+E-E+E- Asthme Non malade Total Prevale nce(%) 40 33,326,7 Prev. ratio 1,01,25 Etude de la relation Asthme - Exposition à E 4

5 FumeursNon fumeursTotal E+E-E+E-E+E- Asthme Non malade Total Prevale nce(%) ,326,7 Prev. ratio 1,0 1,25 Etude de la relation Asthme - Exposition à E 5

6 Confusion La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de lexposition. Exposés : 2/3 sont fumeurs Non exposés : 1/3 fumeurs La prévalence de lasthme est deux fois plus grande chez les fumeurs que chez les non fumeurs. La prévalence de lasthme nest pas associé à lexposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs. Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de lasthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés. Le tabac est facteur de confusion de la relation entre lexposition au facteur E et lasthme. 6

7 Confusion par le tabac Asthme Exposition E Tabac RR=2 RR B =1,25 Fumeurs RR=1 Non fumeurs RR=1 RR MH =1 E+: 2/3 F+ E-: 1/3 F+ p<0,05 7

8 Total E+E- Asthme Non malade Total3000 Prevale nce(%) 33,326,7 Prev. ratio 1,25 Etude de la relation Asthme - Exposition à E 8

9 FumeursTotal E+E-E+E- Asthme Non malade Total Prevale nce(%) 4026,733,326,7 Prev. ratio 1,51,25 Etude de la relation Asthme - Exposition à E 9

10 FumeursNon fumeursTotal E+E-E+E-E+E- Asthme Non malade Total Prevale nce(%) 4026,7 33,326,7 Prev. ratio 1,51,01,25 Etude de la relation Asthme - Exposition à E 10

11 Modification deffet par le tabac Asthme Exposition E Tabac RR=1 RR B =1,25 Fumeurs RR=1,5 Non fumeurs RR=1 11

12 Confusion Comparaison de la mesure deffet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur 12

13 Confusion Comparaison de la mesure deffet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur Comparaison de la mesure deffet (OR, RR,…) entre les strates du tiers facteur. Interaction / Modificateur deffet 13

14 Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / Fumeurs : 50 – 10 = 40 / x : Tabac modifie leffet de lAMIANTE 14

15 Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / Fumeurs : 50 – 10 = 40 / Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie leffet de lAMIANTE Tabac NE modifie PAS leffet de lAMIANTE 15

16 Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / Fumeurs : 50 – 10 = 40 / Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie leffet de lAMIANTE Tabac NE modifie PAS leffet de lAMIANTE TABAC = modificateur deffet ???? Dépend de la mesure utilisée 16

17 Effet Modificateur ? Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif) Recommandations: Rothman 2002 –No risk-ratio heterogeneity was detected –No risk -difference heterogeneity was detected –No departure from risk ratio multiplicativity was detected –No departure from risk additivity was detected –Risk difference modification –Risk ratio modification 17

18 Modification deffet - Interaction Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Taux dincidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF Taux dincidence Cas attribuables 21 18

19 Modification deffet - Interaction Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Taux dincidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque 15 Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux dincidence Risques Relatifs

20 Modification deffet - Interaction Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Mais quattend-on comme résultat ??? Modèle additif ??Modèle multiplicatif ?? Incidence = 21 Incidence = 45 Incidence = 60 Compatible avec modèle additif Compatible avec modèle multiplicatif Ecart à la multplicativité Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ? En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativité dun modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques) 20

21 Cohort study, travailleurs exposés à lamiante, non exposés Si on sintéresse au rapport de risque Proche dun modèle multiplicatif : 5,6 x 122,6 = 633,6 x 5,6 Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à lexposition à lamiante et mesuré par le rapport des risques RR AB =RR A x RR B 21

22 Cohort study, travailleurs exposés à lamiante, non exposés Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 58, ,6 – 11,3 = 169,7 Ecart à ladditivité 22

23 Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 1.53 x 1.23 = 1.88 Ecart à la multiplicativité 23

24 15,5 > (2.43 x 2.33) Effet modificateur: 24

25 4.46 > (1.60 x 1.43) 25

26 Interaction (1) Interaction qualitative Analyse séparée dans les deux catégories de sujets Métaboliseurs lents Métaboliseurs rapides Exposition professionnelle aux HPA - cancer du poumon (enquête cas-témoins) E+ E- E+ E- cas témoins OR ,71 [0,17 - 3,0] ,5 [1,6 - 20] Test dinteraction : p <0,05 HPA cancer du poumon 26

27 OR a OR a = OR OR a OR F nest pas un facteur de confusion F est un facteur de confusion OR 1 OR 2 OR 3 Analyse séparée E M F est-il un facteur dinteraction avec E vis-à-vis du risque de M? OR (ou RR) non oui interaction qualitative Interaction quantitative 27

28 Interactions génétique-environnement Axe de recherches en plein développement Début: 1980 Axe de recherches développé grâce à lamélioration des techniques de biologie moléculaire. Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles dexpliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ? Risque cumulé de cancer du poumon << 1 Fumeurs : 20% –Génétique? –Age ? –Sexe ? –Autres facteurs de risque ? 28

29 Interactions génétique environnement Quel apport? Mettre en évidence lexistence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau dexposition environnementale. –Cancer –Pathologies cardio vasculaires –Maladies neuro-dégénératives, Amélioration des connaissances –Mécanisme de carcinogénèse –Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2) Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1) 29

30 Poumon Vessie Larynx Pancréas Rein Susceptibilité génétique et connaissance 30

31 Susceptibilité génétique et connaissance R-CH2-N H Arylamine R-CH2-NH2 N-hydroxy arylamine R-CH2-NHOH CYP1A2NAT1, NAT2 Adduits 31

32 MÉTABOLISME Mutation 1 Mutation 2 Mutation 3 Exposition X Métabolite actif X-OH Adduit à lADN Phase I CYP1A1, AhR, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6, EH … Phase II GST, NAT, UGT, MT, ST Métabolite inactif X-OR XP Adduits, CPD Réparation dexcision de nucléotides (NER) UV, HPA... RÉPARATION Réparation dexcision de bases (BER) Cassures simple brin… Recombinaison Homologue (HR, EJ) Cassures simple brin… CHIMIOTHÉRAPIE RADIATIONS IONISANTES Insertions, délétions, mésappariements… Réparation des mésappariements (MMR) ERREURS DE RÉPLICATION HNPCC AT 32

33 Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à lorigine dun effet modificateur (écart à la multiplicativité) ExpositionCancerGène AflatoxinFoieEPHX1 AlcoolŒsophage, VADS, Foie ADH3,,ALDH2,CYP2E1 Amines Aromatiques VessieNAT1, NAT2 NitrosaminesEstomac, nasopharynx CYP2E1 Solvants chlorésReinGSTT1 BenzèneLeucémieCYP2E1,NQO1,MPO OestrogènesSein, EndomètreCYP17,CYP19,CYP1B1,COMT 1 AndrogènesProstateAR, SRD5A2 Radiations Ionisantes LeucémieXPD,XPF HPACYP1A1,GSTs,EPHX1 33

34 Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans létiologie des cancers 34

35 35

36 Type d enquête 36

37 Cas témoins Sur représentation de minorités possibles (jeunes, population étrangères… Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..) Disponibilité échantillons biologiques Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement) Cohorte Recueil échantillon biologique avant la maladie Moins de biais 1 allèle pour plusieurs types de tumeurs ou de pathologies Cas témoins ds cohorte Coûteuses Interaction génétique environnement: Types détudes 37

38 Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable RR: [1-2] OR 1,251,52,05,025 50%11%20%33%66%92% 20%5%9%17%44%83% 5%1%2%5%17%54% Prévalence Brennan

39 Interactions génétique-environnement: Analyse statistique 39

40 Interactions génétiques environnement: Analyse statistique Problème : Multiplicavité des tests –1980 :,Quelques gènes candidats –2007 : Approche génome entier ( SNPs testés) Comparaison multiples –(Test Bonferroni) –Approches bayesiennes :FPDR false positive discovery rate Etudes de réplication Meta analyses 40

41 Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire Rothman N et al, Bioch. Biophys. Acta

42 Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls Etude cas témoins –On mesure parfaitement lexposition et le facteur génétique CasTémoins E+ab E-cd Génotype + OR= CasTémoins E+ef E-gh Génotype - OR= Interaction : 42

43 Si on range les données de façon différente : Gen +Gen- E+ae E-cg cas Gen+Gen- E+bf E-dh Témoins OR= Odds de lexposition chez les cas Association gène environnement chez les cas OR= Odds de lexposition chez les témoins Association gène environnement chez les témoins Interaction : 43

44 Si on suppose lindépendance entre le génotype et lexposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que léchantillon de témoins soit représentatif de la population : – OR= Mesure de linteraction: Linteraction est alors la mesure du rapport de lodds entre lexposition et le facteur environnemental chez les cas. Interaction : OR cas /OR témoins = (ag/ec)/1 44

45 Etude sur cas seuls Permettent détudier les interactions génétiques environnement à condition: –Que lon s'intéresse à lécart à la multiplicativité –Que la répartition entre le génotype et lexposition soit bien indépendante dans la population OR entre le génotype et lexposition chez les témoins est non significativement différent de 1. Ne permettent détudier les effets propres de chaque facteur. 45


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