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La dépression : une maladie systémique ? Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc U.C.L., Bruxelles.

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1 La dépression : une maladie systémique ? Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc U.C.L., Bruxelles

2 Introduction

3

4 Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007

5 PLAN Dépression et maladie cardiovasculaire Dépression et diabète Dépression et démence Dépression : entre génétique et environnement

6 Dépression et maladie coronarienne

7 Facteurs de risque habituels identifi é s pour la maladie coronarienne Facteurs g é n é tiques Diab è te Hypertension Dysfonction des thrombocytes Hyperlipid é mie Tabac Ob é sit é Davies MJ. Circulation. 1996;94:

8 La d é pression : facteur de risque de d é velopper une maladie coronarienne Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med ; 65(2) : Revue des publications entre de suivis de patients déprimés ou non sans maladie coronarienne au départ pendant au moins 4 ans Le risque relatif de la dépression pour le développement de la maladie coronarienne était de 1.64 Risque intermédiaire entre : - tabagisme passif (1.25) - tabagisme actif (2.5)

9 La d é pression : facteur de risque de d é velopper une maladie coronarienne Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med ; 65(2) :

10 D é pression et infarctus du myocarde : survie r é duite Frasure-Smith N. et al. Jama ; 270 : patients questionnés dans les 5 jours après infarctus du myocarde quant à la présence de symptômes dépressifs 35 patients en dépression majeure (seulement 3 traités pour dépression) La dépression multipliait le risque de mortalité dans les 6 mois par un facteur 3 à 4 Dépression sous-diagnostiquée : plaintes de fatigue, léthargie, insomnie, perte dappétit attribuées à la condition physique du patient et à la médication cardiaque

11 D é pression et infarctus du myocarde : survie à 5 ans Lesperance F. et al. Circulation ; 105 : Pas de BDI disponibles au cours du temps !!

12 La d é pression pr é dit la mortalit é à 10 ans (n=275) Welin C et al. J Intern Med ; 247 : Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A

13 Dépression et maladies cardiovasculaires : implications thérapeutiques ENRICHD (4): 1834 patients déprimés post infarctus randomisés sous CBT ou antidépresseurs SADHART (1): Sertraline ou Placebo chez 369 patients avec dépression post infarctus/angor instable CREATE (2): Citalopram et psychothérapie interpersonnelle chez 284 patients déprimés avec maladie cardiovasculaire MIND-IT (3): 331 patients déprimés après infarctus sous Mirtazapine, Citalopram ou soins habituels 1.Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : Lesperance F et al. JAMA Jan 24;297(4): Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : Berkman LF et al. JAMA Jun 18;289(23):

14 Impact du traitement antid é presseur sur la mortalit é ENRICHD 1834 patients dépressifs après infarctus du myocarde Après 29 mois, les patients déprimés traités par antidépresseurs (et non par TCC) présentaient : - une mortalité cardiaque moins élevée - moins de récurrences dinfarctus - une mortalité toute cause confondue moins importante par rapport à ceux qui nétaient pas traités Taylor CB et al., Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62(7) : 711-2

15 Evaluer la s é curit é cardiovasculaire, tol é rance et efficacit é antid é pressive de la sertraline dans la d é pression de patients hospitalis é s avec infarctus du myocarde aigu ou angor instable Etude multicentrique (USA, Canada, Australia, Denmark, Sweden, Italy, Germany) chez 369 patients R é sultats à 16 semaines Hospitalisation (IM ou angor instable) Washout 024 Sertraline (dose flexible, 50–200 mg) Placebo RANDOMISATION 20 Traitement en double aveugle Identification du patient ~2 semaines Sertraline Treatment of Major Depression in Patients With Acute MI or Unstable Angina (SADHART) Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 :

16 Risque relatif pour é v é nements cardio-vasculaires Event Relative risk (95% CI) Death 0.39 (0.08 – 1.39) Myocardial 0.70 (0.23 – 2.16) infarction Stroke 0.98 (0.14 – 6.93) Worsened 0.85 (0.53 – 1.38) Angina Congestive 0.70 (0.23 – 2.16) Heart failure Composite* 0.77 (0.51 – 1.16) Relative risk for sertraline vs. placebo * Composite consists of combination of 5 individual events Relative risk for sertraline vs. placebo Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 :

17 Efficacit é dans la d é pression p=0.140 p=0.009 p= Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 :

18 Efficacy of citalopram in patients with coronary artery disease (CREATE) Lepérance F et al., JAMA 2007 ; 297 : Pas de valeur ajoutée dune psychothérapie interpersonnelle !

19 Est-ce que le traitement antidépresseur améliore vraiment le pronostic cardiaque ? Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT) Effet de mirtazapine sur dépression : - mieux que placebo après 8 semaines de traitement - pas mieux que placebo à 18 mois Effet de mirtazapine sur pronostic cardiovasculaire : Aucun bénéfice de mirtazapine… Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6

20 La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus dévénements cardiaques De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 : Essai clinique randomisé multicentrique sur leffet des antidépresseurs dans la dépression post-infarctus du myocarde (MIND-IT) Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour) Non réponse après 8 semaines : traitement ouvert avec citalopram

21 De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 : La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus dévénements cardiaques

22 D é pression et maladie vasculaire : m é canismes impliqu é s Si déprimé : moins de compliance au R/ cardiaque, moins désir dexercice physique, darrêt du tabac, habitudes alimentaires Hyperactivité de laxe HHS : cortisol athérosclérose (lésions cellules endothéliales, HTA, hypertriglycéridémie) Hypersécrétion de catécholamines due au stress mental activation plaquettaire de base Dérégulation système nerveux parasympathique variabilité du rythme cardiaque sur 24 heures, fréquence cardiaque ou arythmie Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 :

23 Cons é quences syst é miques de la d é pression Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : Hypothalamus stimule lhypophyse à sécréter des taux élevés dACTH 3. Laugmentation en catecholamines peut mener à une ischémie myocardique, une diminution de la variabilité du rythme cardiaque, et peut générer de larythmie ventriculaire. 2. Les surrénales secrètent des taux élevés de catecholamines et cortisol 4. Laugmentation en catecholamines peut activer les plaquettes; laugmentation en cytokines et interleukines peut aussi contribuer à lathérosclérose et éventuellement lhypertension 5. Cortisol antagonise linsuline et contribue à la dyslipidémie, le diabète de type 2, et lobésité; laugmentation du cortisol peut aussi déprimer le système immunitaire ACTH

24 D é pression et maladie vasculaire : M é canismes physiopathologiques Sérotonine secrétée par les plaquettes : Sérotonine secrétée par les plaquettes : - joue un rôle dans lagrégation plaquettaire(récepteurs 5-HT2) - vasoconstriction coronarienne (récepteurs 5-HT2) Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire ») Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire ») Les SSRI et SNRI diminuent lactivation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires ») Les SSRI et SNRI diminuent lactivation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires »)

25 R é sum é des essais cliniques Traiter la dépression après un infarctus du myocarde est possible et « safe » Les taux de réponse/rémission semblent plus difficiles à atteindre que chez les patients déprimés sans maladie cardiovasculaire La non-réponse au traitement prédit plus dévénements sur le plan cardiovasculaire.

26 Dépression et diabète

27 Relations entre d é pression et diab è te Une dépression présente chez les patients diabétiques est associée à : - un mauvais contrôle métabolique - une mauvaise adhérence à la médication et au régime alimentaire - une réduction de la qualité de vie - une augmentation de lutilisation des services de santé - risque accru de rétinopathie et complications macrovasculaires A linverse, un mauvais contrôle diabétique peut exacerber la dépression et diminuer la réponse aux traitements, à la fois médicamenteux et psychologiques - hyperglycémie tristesse, crainte - hypoglycémie nervosité, peur, frustration Lustman PJ. Clouse RE, J Diabetes Complications ; 19 :

28 Pr é valence de d é pression chez les patients diab é tiques La prévalence de dépression est 3 à 4 fois plus élevée chez les patients diabétiques (I ou II) par rapport à la population générale seulement 1/3 des patients seraient diagnostiqués et traités Une dépression majeure précède généralement le développement du diabète de type II de 8.7 ans Probabilité de développer un diabète II plus grande si déprimé Brown ES, et al., Biol Psychiatry ; 55 : 1-9

29 D é pression, diab è te et maladie vasculaire : m é canismes physiopathologiques Hyperactivité de laxe HHS action « anti-insuline » des glucocorticoïdes Hypersécrétion non contrôlée de catécholamines due au stress mental résistance à linsuline Hypothèse inflammatoire de la dépression résistance à linsuline

30 L effet de l activation des cytokines ressemble aux symptômes d é pressifs Anhédonie Hyperalgie Cytokines : état maladif Retrait social Hypersomnie AnorexieTroubles de Concentration MalaiseFaiblesse

31 Concentrations en IL-6 chez les patients cancéreux avec et sans dépression Musselman DL et al., Am J Psychiatry ; 158 :

32 Fernandez-Real J-M, J Clin Endo Metab ; 86 : IL-6 est associ é e à une r é sistance à l insuline

33 D é pression et diab è te de type II Winokur A. et al., Am J Psychiatry ; 145 : Corrélation positive entre score de dépression Hamilton et taux cumulatifs de glucose

34 Traitement de la d é pression et é quilibre diab é tique Patients diabétiques déprimés traités par sertraline pendant 16 semaines puis semaines en double aveugle sertraline ou placebo Meilleure prophylaxie contre la récidive de dépression sous sertraline par rapport au placebo Taux dhémoglobine glycosylée plus bas pendant la période de rémission (sous sertraline ou placebo) Lustman P.J. et al., Arch Gen Psychiatry ; 63 :

35 Dépression et démence

36 La dépression : facteur de risque de démence ? La dépression gériatrique est associée à une atteinte cognitive Prévalence élevée de dépression dans la démence dAlzheimer mais aussi dans la démence vasculaire EURODEM : données de 11 études La méta-analyse EURODEM conclut que le fait davoir une histoire de dépression double environ le risque de démence Odds ratio de 1.82 (95% confidence interval 1.16 – 2.86) Int J Epidemiol. 1991;20 Suppl 2:S43-7.

37 La dépression comme facteur de risque de démence Devanand DP. Et al., Arch Gen Psychiatry. 1996; 53: patients > 60 ans

38 Dépression et évolution vers la démence Alexopoulos GS., Présenté au « American College of Neuropsychopharmacology », 2004

39 Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Perte de neurones noradrénergiques à la fois dans la dépression et lAlzheimer (mais plus tardivement) Pour la démence vasculaire, la dépression pourrait être un prodrome en raison des changements cérébro- vasculaires IRM : lésions de la substance blanche Ces lésions peuvent évoluer plus tard vers une démence La dépression est un prodrome de démence

40 Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Prise de conscience précoce des capacités défaillantes conduit à une réaction dépressive En accord avec cette hypothèse, le déclin cognitif précèderait la dépression Retrouvé dans certaines études mais pas univoque Dépression comme réaction précoce au déclin cognitif

41 Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Le seuil de détection de démence est atteint lorsque la démence atteint les activités de la vie quotidienne La dépression entraîne des déficits cognitifs qui peuvent se combiner aux déficits cognitifs de la démence précoce ; ce qui conduit à la reconnaissance clinique de démence plus rapide Peu dévidences pour cette proposition EURODEM a montré une histoire de dépression dans lAlzheimer à début tardif et non précoce … La dépression avance les manifestations cliniques de démence

42 Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Effet toxique dune sécrétion excessive en glucocorticoïdes, en particulier pour lhippocampe Atrophie de lhippocampe dans la dépression et Alzheimer Les 2 maladies seraient donc un continuum relié par lactivité de laxe HHS La dépression conduit à un dommage hippocampique : lhypothèse glucocorticoïdes

43 Atrophie de lhippocampe et dépression Volume de lhippocampe est diminué dans la dépression Limportance de cette réduction est en rapport avec la durée de la dépression Le traitement antidépresseur peut inverser cette atrophie Les études post-mortem montrent une réduction de - taille neuronale - nombre de cellules gliales

44 Volume de lhippocampe et durée de la dépression Sheline et.al., J Neuroscience, 19: , 1999

45 Hypothèse neurotrophique de la dépression Dépression: activation de axe HHS; cortisol augmenté Activation ou répression de gènes Une élévation prolongée de cortisol endommage les neurones hippocampiques Perte dépines dendritiques Réversible si traitement antidépresseur ( BDNF, nombre de neurones)

46 Atrophie cérébrale dans la dépression ? 1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1): Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University. Atrophie de lhippocampe dans la dépression 1 Normal 2 Dépression 2

47 La sérotonine et norépinéphrine aident à la synthèse de BDNF 1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8): Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:

48 Trop simple pour être vrai... Pas de corrélation entre limportance de la dysrégulation de laxe HHS et le volume de lhippocampe chez les patients déprimés Latrophie de lhippocampe chez les déprimés ne prédit pas la survenue dune démence ou dun quelconque déclin cognitif dans les deux ans qui suivent Cette atrophie de lhippocampe est transitoire et réversible sous traitement antidépresseur (idem dans le syndrome de Cushing) Norman T, CINP 2006

49 Lhypothèse inflammatoire de la dépression DEPRESSION Cytokines Métabolisme du tryptophane IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase) Hypercortisolémie Inflammation secondaire Changements cérébraux Activation de la microglie Atrophie hippocampe, Cx préfrontal, striatum DEMENCE Synthèse Facteurs neurotrophiques réparation neuronale Voie Kynurénine acide quinolinique (microglie) Mort cellulaire Apoptose astrocytes Neuroprotection PGE 2 + cytokines Leonard B.E., Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006

50 Dépression : entre génétique et environnement

51 G é n é tique et d é pression Gène pour le transporteur de la sérotonine version courte (s) dépression version longue (l) Gène pour le transporteur de la sérotonine version courte (s) dépression version longue (l) 847 jeunes adultes, trois génotypes : homozygote « ss » (17%) hétérozygote « sl » (51%) homozygote « ll » (31%) 847 jeunes adultes, trois génotypes : homozygote « ss » (17%) hétérozygote « sl » (51%) homozygote « ll » (31%) Nombre dévénements de vie stressants entre 21 et 26 ans Nombre dévénements de vie stressants entre 21 et 26 ans Prévalence de dépression à 26 ans Prévalence de dépression à 26 ans Caspi A.et al., Science ; 301 :

52 G é n é tique et d é pression

53 Caspi A.et al., Science ; 301 : Maltraitance et d é pression Relation entre maltraitance dans lenfance (3-11 ans) et dépression chez ladulte (18 et 26)

54 Interface génétique – clinique Transporteur à la sérotonine Allèle court « s » Symptôme Neuroticisme Dépression Anxiété Gène Cellule Systèmes Neurotransmission sérotoninergique Biais de lamygdale lors de lexposition à des signaux menaçants

55 Etude fMRI durant perception de visages craintifs Réponse de lamygdale est plus intense chez les porteurs « s » que chez les homozygotes « ll » (population normale) Porteurs « s » ont des altérations fonctionnelles dans la circuiterie limbique vulnérabilité pour dépression Hariri A.R., et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:

56 Interaction amygdale - cingulum Porteurs « s » ont un volume de substance grise réduit dans le cingulum prégénual et amygdale Porteurs « s » montrent une connectivité réduite entre lamygdale et le cingulum mauvaise régulation de lactivité de lamygdale lors de la rencontre de menaces environnementales Pezawas L., et al. Nature Neuroscience. 2005;8:

57 La maltraitance dans l enfance pr é dit un é tat inflammatoire chez l adulte Danese A. et al., PNAS ; 104(4) :

58 Conclusion

59 « Grief is mortal….that is to say deadly » Shakespeare (1599)

60 « Le chemin du ciel chymique », par Jacques Tollius Amsterdam, 1688


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