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Pharmacocinétique Lundi 24 Septembre 2012 Dr. Fabien DESPAS 1.

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1 Pharmacocinétique Lundi 24 Septembre 2012 Dr. Fabien DESPAS 1

2 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 2

3 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 3

4 1. Définitions : Pharmacocinétique Etymologie : –Pharmaco- : Vient du grec φαρμάκων [pharmakon]: à la fois le poison et le remède –-cinétique : force vive 4 Etude du devenir du principe actif (PA) dans lorganisme, depuis son administration jusquà son élimination : – Absorption –Distribution –Métabolisation –Excrétion Phases A, D, M et E coexistent dans le temps } Elimination

5 1. Définitions Le sang : –Volume sanguin total 5 L. –Volume plasmatique total 3 L. 5

6 1. Définitions Le sang 6

7 1. Définitions Le système cardiovasculaire Médicament M M M M 7 M

8 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 8

9 2.a. ABSORPTION Absorption se défini comme quantité de médicament atteignant la circulation systémique Cas de labsorption de la voie I.V. : –Immédiate –Totale Ex. si 10 mg dun médicament administré par voie I.V. : –Durée absorption = durée de ladministration –Quantité dans circulation systémique = 10 mg de M administré Médicament M M M M 9

10 2.b. DISTRIBUTION Diffusion du Principe Actif (PA) du secteur vasculaire vers les tissus de lorganisme, dont le tissu cible Pouvoir de diffusion différent suivant propriétés physico-chimiques du PA –Administration I.V. : 10 mg de médicament X –Administration I.V. : 10 mg de médicament M Détermination paramètre pharmacocinétique à létat déquilibre –Volume (apparent) de distribution Vd Volume fictif quantifiant pouvoir de diffusion du PA Mesurer à partir de prélèvements sanguins 10

11 2.b. DISTRIBUTION Définition : –Volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de PA (mg) pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin (mg/L) 11 V d (Litre) = Qtté médicament dans organisme (mg) Conc. plasmatique (mg/L)

12 Dose 10 mg X Mesure concentration M: 0,333mg/L (=1mg/3L) V apparent ?? L 12 Seule 1 molécule/10 reste dans compartiment vasculaire Paroi Vasculaire poreuse à M Paroi vasculaire hermétique à X Mesure concentration X: 3,33 mg/L (=10 mg/3L) Volume apparent 3 L Dose 10 mg M

13 2.b. DISTRIBUTION Détermination du Vd : –1° Administration I.V. dune dose (x mg) de médicament –2° Prélèvement sanguin fin phase de distribution (T 5-10 min) –3° Mesure de la concentration en médicament (y mg/l) –4° Calcul dun volume apparent de distribution y mg 1 litre x mgVd litres 0,333 mg 1 litre 10mgVd litres Vd= (10x1) / 0,333= 30 Litres 13 Vd

14 2.b. DISTRIBUTION Estime pouvoir de diffusion extravasculaire du PA : –Vd 1 = Vol. plasmatique 0,04 L/kg, soit environ 3 L pour 70 kg –Vd 2 = vol. extra-cell. 0,2 L/kg, soit 14 L pour 70 kg –Vd 3 = vol. eau totale 0,6 L/kg, soit 42 L pour 70 kg –Vd 4 Vol. non anatomique 20 L/kg, soit 1500 L pour 70 kg Chez sujet normal, valeur propre au médicament (propriétés physico-chimique) Nest pas influencée par voie dadministration 14

15 2.c. METABOLISATION Transformation des Xénobiotiques (dont médicaments) par des complexes enzymatiques –Phase I Cytochromes P450 Monoamine oxidase Alcohol dehydrogenase Aldehyde dehydrogenase Dopamine B-hydroxylase –Phase II N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2) Thiopurine methyltransferase (TPMT) Sulfotransferase (Sult1A1) UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Foie 15

16 2.c. METABOLISATION Super-famille des Cytochromes P450 : –17 familles –57 isoformes identifiées dans le génome humain Classification :CYP 2 C 9 famille >40% séquence- homologue isoenzyme *1 allele sous-famille >55% séquence- homologue 16

17 2.c. METABOLISATION 17 Forme administrée Forme(s) dans le compartiment central exemples SSpénicilline G, lithium SS Mbarbituriques SS MBenzodiazépines, codéine SS M M2Clopidogrel (pro-médicament) SS M1 tox M2paracétamol forme active forme inactive forme toxique

18 2.d. EXCRETION Excrétion PA et/ou métabolites en dehors de lorganisme : –Rein : excrétion urinaire (urine) –Foie : excrétion hépatique (bile) –Poumons : air exhalé –Peau : sudation –Glande mammaire (lait) –Phanères –…. Clairance : coefficient dépuration plasmatique (volume virtuel de plasma artériel totalement débarrassé dune substance donnée par unité de temps) –Clairance totale = Cl rénale + Cl hépatique –Clairance rénale normale = mL/min 18

19 2.e. Quantification de lELIMINATION 19 Etude de la disparition du PA de lorganisme Elimination = Métabolisation + Excrétion 19 METHODOLOGIE (Phase I, II) : 1° Injection dose (x mg) médicament I.V. 2° Prélèvement sanguin 5min (t0) 3° Prélèvement sanguin 10min (t1) 4° Prélèvement sanguin 15min (t2) 5° Prélèvement sanguin 20min (t3) 6° Prélèvement sanguin 25min (t4) L évolution des concentrations plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle

20 Demi-vie (t½) délimination = temps nécessaire (sec, min, heures ou jours) pour que concentration plasmatique en principe actif (PA) diminue de moitié 20 Les propriétés de la courbe exponentielle permettent une transformation semi-logarithmique C (t) = C 0 e –ke(t) ; k e = ln2 / t ½ Pente = k e 2.e. Quantification de lELIMINATION

21 7 demi-vies sont nécessaires à lélimination de 99% de la dose absorbée Durée dexposition dun médicament : –Durée de traitement + 7 demi-vies 21 t fraction éliminée t=t 1/2 50% t=2t 1/2 75% t=3t 1/2 87% t=4t 1/2 94% t=5t 1/2 97% t=6t 1/2 98% t=7t 1/2 99% t=8t 1/2 99,6% t=9t 1/2 99,8% …..…... t=100% 2.e. Quantification de lELIMINATION

22 Exemples de t ½ de médicaments : –Paracétamol : t ½ = 2 heures –Amlodipine : t ½ = 40 heures –Amiodarone : t ½ = de 20 à 100 jours La t½ est fonction des propriétés physico-chimique du PA Nest pas influencée par voie dadministration (n.b.: cas particuliers libérations prolongées) 22 Posologie 0,5 à 1g jusquà 4 f/j 5 mg 1 f/j 200 mg tous les 2 j 2.e. Quantification de lELIMINATION

23 Effets des pathologies sur t ½ : –Pour un médicament à excrétion rénale prédominante: Si patient insuffisant rénal (clairance rénal du patient <60 mL/min) : –Augmentation t ½ du médicament chez ce patient –Pour un médicament à élimination hépatique prédominante : Si patient insuffisant hépatique (cirrhose, hépatite…) : –Augmentation t ½ du médicament chez ce patient Adaptation posologique (cf RCP) Choix autre médicament élimination différente 23 Ex : Diazepam (Valium®) : t½ = 20 heures à 20 ans, 80 heures à 80 ans - Métabolisation hépatique ET excrétion rénale 2.e. Quantification de lELIMINATION Facteurs modifiant t½

24 Polymorphisme génétique : –CYP450 sont des protéines, donc codés par des gènes : Ex. –CYP2D6 : »Statuts de métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapide (ex. Codéine) –CYP2C19 : »Allèle actif : CYP2C19*1 »Allèle inactif : CYP2C19*2 (inéfficacité promédicament clopidogrel) Effets des interactions médicamenteuses sur t ½ : –Si compétition voies délimination (métabolisation et/ou excrétion): –Augmentation t ½ chez ce patient Adaptation posologique (cf RCP) Choix autre médicament élimination différente 24 2.e. Quantification de lELIMINATION Facteurs modifiant t½

25 2.f. Pharmacocinétique voie I.V. Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E. –A BSORPTION Immédiate et Totale –D ISTRIBUTION Vd –M ETABOLISATION –E XCRETION 25 } ELIMINATION t½

26 Administration par voie IV Concentration µg/ml Heures Métabolisation + Excrétion = ELIMINATION Distribution Administration Voie IV 26 Absorption : immédiate et totale 2.f. Pharmacocinétique voie I.V.

27 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 27

28 Voie orale proprement dite : –considérée quune fois le médicament dégluti Libération PA dans la lumière du tube digestif PA doit franchir la barrière intestinale : –Gradient de pH (possibilité dégradation PA) –Intestin grêle : grande surface déchange 28 3.a. Voie orale : ABSORPTION

29 Système veine porte : –Connexion tube digestif au foie –Premier passage hépatique OBLIGATOIRE Possibilité métabolisation au niveau hépatique : –Effet de premier passage hépatique Seule fraction dose administrée atteint la circulation systémique Absorption voie orale : –Non immédiate –Potentiellement partielle 29 3.a. Voie orale : ABSORPTION

30 Administration par voie extravasculaire Concentration µg/ml Heures Absorption Distribution Métabolisation + Excrétion 30 Cmax Tmax 3.b. Pharmacocinétique voie orale Tmax quantifie délais daction PA

31 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 31

32 Biodisponibilité : –Voie IV absorption immédiate et totale : Biodisponibilité : 100% –Voie orale absorption non immédiate et potentiellement partielle. Biodisponibilité de 0 à 100% –Biodisponibilité : rapport des aires sous la courbe : ASC vo ASC iv 32 Biodisponibilité (%) = 4. Variantes dévolution concentration selon voies dadministrations

33 IVPer os Vd identique T1/2 identique Biodisponibilité 100%0 à 100% Cmax -g/l Tmax -Min, h, jour Variantes dévolution concentration selon voies dadministrations

34 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 34

35 5. Barrière hémato-encéphalique Barrière anatomique filtrant le passage des substances contenus dans le secteur vasculaire vers le liquide extracellulaire de la substance grise Principalement assurée par des cellules de la névroglie, notamment les astrocytes, par des expansions entourant les différents vaisseaux sanguins. 35

36 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 36

37 6. Administration en doses répétées Généralement administration des médicaments de manière répétée (plusieurs jours ou traitement chronique) Létude des paramètres pharmacocinétiques (Phase I, II) permet détablir la posologie appropriée : –Dose : D pour une voie dadministration donnée (µg, mg, g) –ح : Intervalle dadministration (temps entre deux administrations dune dose D) 37

38 6.a. Administration en doses répétées sans cumul de dose Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante (ح >7 t½) – Profil de pic successif dadministration aiguë Concentration toxique Concentration min efficace Fenêtre thérapeutique 38

39 6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose Lorsque la prise intervient avant lélimination totale de la dose précédente (ح < 7 t½) –Accumulation jusquà équilibre : C moy, eq Concentration toxique Concentration min efficace Fenêtre thérapeutique 39

40 Notion détat déquilibre : –Calcul de ح pour atteindre C moy, eq en 5 t ½ Pour t½ longues, possibilité administration dose de charge pour atteinte rapide C moy, eq Voie orale Voie i.v b. Administration en doses répétées avec cumul de dose

41 Plan du cours Pharmacocinétique –1. Définitions –2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de lElimination f. Pharmacocinétique voie I.V. –3. Voie orale a. Absorption b. Pharmacocinétique voie orale –4. Variantes évolution concentration suivant voies dadministrations –5. Barrière hémato-encéphalique –6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose –7 administration en perfusion continue 41

42 Model théorique : –Si médicament non éliminé (t½ = ), Relation linéaire entre vitesse de perfusion et concentration plasmatique temps Concentration plasmatique 42 7.a. Administration en perfusion continue

43 temps Concentration plasmatique Qp = Qe 5 x t 1/2 C moy, eq C moy, eq est déterminée par débit de perfusion, Etat déquilibre où Qp = Qe (débit) C moy, eq atteinte en 5 t½ 43 C moy, eq2 7.a. Administration en perfusion continue

44 Administration dose de charge (Vd et C moy, eq ) Puis administration perfusion dentretien, –état déquilibre où Qp = Qe temps Concentration plasmatique Dose de charge + Perfusion continue C moy, eq Médicaments t½ longues 44 7.b. Administration dose de charge puis perfusion continue

45 CONCLUSION Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E. –ABSORPTION –DISTRIBUTION –METABOLISME –EXCRETION Cmax, Tmax Biodisponibilitè. Effet de premier passage hépatique (système porte) Barrière hémato-encéphalique (BHE) Administration en perfusion continue Dose de charge 45 } t1/2 : demi-vie Vd

46 Merci de votre attention 46


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