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1 Mucoviscidose ou fibrose kystique (Cystic Fibrosis en anglais) –Une maladie génétique autosomale récessive grave et fréquente Maladie génétique: Maladie.

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1 1 Mucoviscidose ou fibrose kystique (Cystic Fibrosis en anglais) –Une maladie génétique autosomale récessive grave et fréquente Maladie génétique: Maladie est due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance. Maladie autosomale: le gène responsable de la maladie est localisé sur un chromosome non sexuel. Maladie récessive: Elle naffecte pas systématiquement toutes les générations nécessite que les deux parents soient porteurs de lanomalie génétique. Quest ce que la mucoviscidose?... Cette maladie est due au défaut de la perméabilité aux ions chlorure (Cl - ) des cellules épithéliales des glandes exocrines et des voies respiratoires. Dans les cellules, la sécrétion des ions est cruciale car elle régule la fluidité des sécrétions dans de nombreuses glandes et tissus dans lorganisme. Ce problème de sécrétion des ions Cl - est due à labsence ou à laltération dun canal ionique: le canal CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance) qui permet le sortie de ces ions. Ce défaut de sécrétion des ions conduit à la production de secrétions visqueuses obstruant notamment les voies respiratoires, le pancréas et/ou les glandes séminales.

2 Porteur SainPorteuse Saine Porteur Sain Porteur Malade Non Porteuse Chromosome avec une copie normale du gène CFTR Chromosome avec une copie défectueuse du gène CFTR La mucoviscidose une maladie génétique… Transmission récessive de la mucoviscidose Pour qu'un enfant soit atteint de la mucoviscidose, il faut que ses deux parents soient porteurs du gène anormal. Il a dans ce cas un risque sur quatre de développer la maladie.

3 Moyen Âge: Description dans le folklore du destin funeste du nouveau-né dont la mère remarquait e goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant « « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. » : Mucoviscidose décrite comme pathologie par Dorothy H. Andersen 1985: Localisation du gène sur le chromosome 7 par Lap-Chi Tsui et ses collaborateurs. 1989: clonage du gène CFTR par une équipe américano-canadienne Collins, Lap-Chi Tsui, Riordan Une pathologie connue depuis très longtemps dont la description du gène responsable de la maladie permit des avancées considérables dans sa compréhension…mais pour laquelle il reste encore beaucoup à découvrir..

4 La mucoviscidose en chiffres… Un nouveau-né sur 4200 est atteint de mucoviscidose. Environ 200 enfants naissent chaque année avec la mucoviscidose Fréquence des porteurs sains de 1/25 à 1/30 environ. Deux millions de personnes sont ainsi porteur du gène muté et peuvent le transmettre à leurs enfants Variabilité de la prévalence selon les régions : Prévalence très FORTE dans le Finistère: cas pour habitants En France : Sur 100,000 habitants on observe 7.1 porteurs de mutations pour le gène CFTR (Registre français de la mucoviscidose ). La Mucoviscidose est la maladie génétique héréditaire rare la plus fréquente dans la population caucasienne En Europe, la prévalence (nombre de cas présents à un moment donné dans une population donnée) se situerait entre 1/8 000 et 1/ individus: environ 10 cas pour habitants. Lespérance de vie des patients atteints de mucoviscidose est de 47 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en Mais lâge moyen de décès de lensemble des patients n'est encore que de 29 ans.

5 5 La protéine CFTR…une protéine complexe Le CFTR est un canal ionique sélectif aux ions chlorure: une protéine située dans la membrane des cellules qui permet le transport des ions chlorure de part et dautre de cette membrane. Cette protéine est exprimée dans de très nombreux tissus (poumons, intestin, glandes sudoripares, voies biliaires, pancréas) ou elle est impliquée dans la sécrétion des ions et des fluides…. Lactivité de cette protéine est soumise à de très nombreuses régulations et interagit avec de nombreuses protéines. La protéine CFTR une protéine multifonctionnelle car outre sa fonction de canal chlorure, la protéine CFTR régule de nombreux processus dans la cellule. Tout dysfonctionnement de cette protéine aura donc comme dans le cas de la mucoviscidose de nombreuses conséquences sur le fonctionnement des cellules et des incidences au niveau de nombreux organes.

6 6 La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères. La mucoviscidose est une maladie multi-allélique comportant de nombreuses mutations différentes du gène CFTR avec des disparités régionales et ethniques dans la fréquence de ces mutations. Plus de 1600 mutations présentant des fréquences et des conséquences très variables sur le fonctionnement et la production de la protéine CFTR ont été répertoriées. La perte de fonction de la protéine CFTR sera plus ou moins grave, selon la mutation, allant de labsence complète des canaux, à une moindre sélectivité ionique ou à une diminution du nombre de canaux. La mutation la plus fréquente en France est la mutation: F508del. Elle représente environ 81 % des patients atteints de mucoviscidose en Bretagne et provoque une forme très sévère de la maladie. Cette mutation induit la synthèse dune protéine CFTR qui nest plus adressée correctement à la membrane des cellules. La mucoviscidose est une pathologie complexe car il est souvent difficile de faire le lien entre le génotype (caractéristiques génétiques) du patient et son phénotype (expression de la maladie). La sévérité dépend des différents mutations portées par le patient mais aussi dautres facteurs qui peuvent moduler la sévérité et la progression de la maladie tel que le contexte génétique de lindividu: (gènes modulateurs) et lenvironnement du patient: qualité des soins, conditions de vie..

7 Disfonctionnement CFTR Disfonctionnement CFTR Défaut de sécrétion des électrolytes et de leau Déshydratation et épaississement du mucus Obstruction voies aériennesInsuffisance respiratoire Obstruction canaux biliaires Insuffisance hépatique Obstruction canaux pancréatiquesMalnutrition, diabète Occlusions intestinalesMalnutrition Atrésie des canaux déférentsSterilité Epaississement de la glaire cervicaleHypofertilité sante/mucoviscidose/mci_1.html Les défauts du CFTR ont des conséquences sur le fonctionnement de nombreux organes… Les « autres » manifestations (ORL, diabète, ostéoporose…) La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères.

8 8 Les manifestations respiratoires Manifestations digestives et nutritionnelles Chez de très nombreux patients atteints de mucoviscidose on observe une Insuffisance pancréatique exocrine conduisant à une maldigestion des lipides et des protéines, une malabsorption et une diminution de la mobilité intestinale dont la gravité est variable. Elle conduit à un déficit en acides gras essentiels et en vitamines liposolubles A, D, E, K. Nombreux symptômes sont souvent associés à ces perturbations: reflux Gastro-Oesophagien, Iléus Méconium, obstruction intestinale distale, constipation…En outre, les patients présentent une élévation de 20 à 30% de la dépense énergétique de base et de la dépense liée à lalimentation. Au niveau des voies aériennes, on observe une déshydratation des sécrétions de surface de lépithélium bronchique conduisant à une altération de la fonction muco-ciliaire: diminution de la clairance des particules à la surface des cellules bronchiques due à lépaississement du mucus (Hyperviscosité du mucus). Ce phénomène conduit à lobstruction des voies respiratoires. Cette augmentation de ladhésion bactérienne au mucus va provoquer des épisodes dinfection et dinflammation chroniques et aigus. La colonisation microbienne chronique des principales voies aériennes et les infections répétées à germes opportunistes conduit à des exacerbations infectieuses répétées. Les manifestations respiratoires représentent la principale cause de décès Dautres atteintes sont observées: Des problèmes de fertilité avec une stérilité des fréquences chez les hommes, des atteintes hépatiques avec une évolution possible vers une cirrhose hépatique, une installation progressive du diabète, des retards pubertaires fréquents dans les deux sexes, des manifestations ostéo-articulaires avec apparition dostéoporose. Autres manifestations cliniques

9 9 Les soins de la mucoviscidose sont multiples, quotidiens et contraignants et visent à diminuer latteinte pulmonaire et pancréatique de la maladie et à prévenir son aggravation (faciliter lévacuation du mucus, la digestion, prévenir les carences vitaminiques…). Lorsque les patients ne sont pas en période dinfection aigue, ces soins leur prennent entre une heure et deux heures. Les soins médicamenteux sont multiples et nécessitent lingestion dune vingtaine de gélules quotidiennes. Du fait de linsuffisance des sécrétions pancréatiques due à lobstruction des canaux du pancréas, la plupart des patients atteints de mucoviscidose font face à des problèmes de digestion. De nombreux antibiotiques sont prescrits aux patients afin de lutter contre les nombreux germes infectant leur voies respiratoires. Ils doivent dans de nombreux cas procéder à des séances daérosols et de kinésithérapie respiratoire quotidienne permettant de désencombrer les bronches.. Plus de 75% des patients reçoivent des médicaments nébulisés par aérosolthérapie permettant datteindre directement les tissus respiratoires: fluidifiants et antibiotiques. Lors des périodes de surinfection, la durée de ces soins augmente considérablement et nécessite très souvent une hospitalisation. Les patients font face à des douleurs physiques fréquentes liées aux symptômes de la maladie mais aussi aux soins. La mucoviscidose nécessite un traitement quotidien et contraignant…

10 Malgré les progrès scientifiques réalisés, lâge moyen de décès de lensemble des patients n'est que de 28 ans et il nexiste malheureusement aucun traitement curatif de la maladie à ce jour…Et les patients atteints de la mucoviscidose et leurs familles doivent encore se résoudre à voir évoluer la maladie plus ou moins rapidement vers linsuffisance respiratoire qui entraîne le décès.. Certes cette maladie conduit encore à une espérance de vie limitée, mais cette espérance de vie est en constante progression grâce aux travaux de recherche et à lamélioration constante des soins. Les enfants qui naissent actuellement on une espérance de vie de 46 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en Le sursis pour les patients réside parfois dans la greffe des poumons qui ne peut cependant être offerte à tous les patients. Aucun traitement curatif de la mucoviscidose mais une espérance de vie en constante progrès… Il faut donc poursuivre intensivement les travaux de recherche pour trouver de nouveaux traitements et des solutions curatives…

11 11 Développement de traitements curatifs… Des pistes pleines despoir.. Thérapie génique: Introduire une copie normale du gène du CFTR dans les cellules des malades. La thérapie génique consiste à introduire une copie saine du gène dans les cellules défectueuse du patient par lutilisation de vecteurs viraux ou synthétiques contenant cette copie saine. Malgré les avancées significatives dans le développement de option thérapeutique, de nombreuses difficultés se dressent encore avant de pouvoir proposer à cette solution aux patients atteints de la mucoviscidose comme dans de nombreuses maladies pour lesquelles cette solution est envisagée: problème de transfert du gène dans les cellules, maintien de lexpression de la protéine CFTR dans le temps, problèmes de toxicité et de réactions immunitaires…Malgré les déceptions survenues à la suite des premières tentatives de transfert du gène normal chez les patients, les recherches pour exploiter cette voie thérapeutique se poursuivent notamment dans le développement de nouveaux vecteurs et dénormes progrès ont déjà été réalisés dans ce domaine. Le groupe transfert de gène de lU1078 dirigé par le professeur Pierre Lehn participe ainsi activement au développement de ces nouveaux vecteurs.

12 12 Développement de traitements curatifs… Des pistes pleines despoir.. Thérapie médicamenteuse: Corriger les défauts de la protéine CFTR grâce a des molécules correctrices ou potentiatrices. ®. La thérapie de la protéine cherche à corriger le dysfonctionnement de la protéine CFTR anormale. Cette approche thérapeutique nécessite de connaître les conséquences dune mutation du gène sur la structure et la fonction de la protéine CFTR. Une grande partie de la recherche fondamentale sur la mucoviscidose a donc été et est encore consacrée à lamélioration des connaissances fondamentales sur cette maladie. Ces recherches ont abouti à la découverte récente de molécules susceptibles de restaurer (molécules correctrices) ou de stimuler (molécules potentiatrices) la fonction de CFTR. Un certain nombre de ces molécules font lobjet dessais cliniques très prometteurs. Lexemple le plus récent est le Kalydeco® (Ivacaftor ou VX770 ) développée par la société Vertex. Cette molécule corrigeant les défauts de la protéine CFTR dus à la mutation G551D induit une amélioration clinique significative chez les patients porteurs de cette mutation. Après son autorisation de mise sur le marché aux USA, cette molécule vient dobtenir une autorisation temporaire d'utilisation nominative sur le territoire français pour la centaine de patients porteurs de cette mutation. Lunité U1078 du Pr Férec est fortement impliquée dans cet axe de recherche.

13 13 La mucoviscidose en Bretagne La Bretagne est particulièrement touchée, avec un porteur sur 20 personnes : un bébé sur 1600 est atteint de la mucoviscidose. La forte fréquence de la mucoviscidose en Bretagne résulte de la combinaison de plusieurs facteurs. Il y a plusieurs siècles, la mutation du gène responsable (le gène CFTR) a fait son apparition dans la population bretonne, qui, de par la situation géographique particulière de la région (péninsule), a relativement peu bougé pendant des siècles. Ceci a limité les brassages de populations et favorisé lendogamie (mariages entre individus originaires du même lieu) et les mariages entre apparentés, des phénomènes connus pour augmenter la fréquence des maladies génétiques. A cet effet fondateur sajoute un autre mécanisme qui pourrait expliquer que la mutation se soit maintenue à une forte fréquence : cest lavantage sélectif des hétérozygotes. Les porteurs sains du gène de la mucoviscidose auraient ainsi pu bénéficier dun avantage au cours du temps ; lexplication proposée est quils auraient mieux survécu aux grandes épidémies comme le choléra ou la fièvre typhoïde.

14 14 Les travaux de lU1078 sur la mucoviscidose… Le Pr Férec et son unité sont impliqués dans les études sur la mucoviscidose depuis de nombreuses années et ce depuis la découverte du gène impliqué dans la maladie. Le laboratoire possède une reconnaissance internationale dans létude de cette maladie. Les travaux du laboratoire ont conduit notamment à lidentification de très nombreuses mutations du gène CFTR. Le laboratoire a ainsi découvert XX des plus de 1600 mutations répertoriées à ce jour. Depuis 2002, la France procède au dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose. Léquipe du Pr Férec a largement contribué a la mise en place de ce dépistage et est impliquée au quotidien dans la réalisation de ces tests.. La recherche fondamentale est indispensable à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et constitue un préalable indispensable à la recherche clinique et à lidentification de nouvelles stratégies thérapeutiques. Lunité 1078 est pleinement impliquée dans ces travaux de recherche fondamentale sur la mucoviscidose et qui doivent permettre de mieux comprendre cette maladie. Nous sommes loin encore à lheure actuelle davoir appréhender complètement le fonctionnement et la régulation du gène et de la protéine CFTR ainsi que les conséquences sur la cellule des mutations de ce gène. Les travaux de lU1078 sur la mucoviscidose vont du gène CFTR au malade en passant par la protéine et mettent en jeu des travaux de génétique, de protéomique, de signalisation cellulaire mais aussi dépidémiologie et de transferts de gène. Les travaux de génétique se concentrent principalement sur la régulation du gène CFTR et de sa transcription. Les travaux menés sur la protéine CFTR doivent permettre de mieux comprendre les conséquences sur la cellule de la présence de mutations pour cette protéine et notamment dans le contexte de linflammation, mais aussi permettre didentifier de nouvelles cibles thérapeutiques et donc de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie. Une partie de lactivité de recherche du laboratoire est donc aussi consacrée à des travaux dépidémiologie visant à mieux comprendre lévolution de la maladie dans la population ou encore létude de la survie des patients. Un des objectifs prioritaires de lU1078 est de continuellement renforcer ses moyens humains et technologiques mis a disposition de la recherche sur la mucoviscidose. Lassociation Gaëtan Saleun contribue fortement a cet effort en participant à lacquisition de matériel et en finançant de jeunes chercheurs travaillant au sein de lU1078 sur la mucoviscidose. Très récemment lassociation a contribué à hauteur de euros à lachat dun poste délectrophysiologie et dimagerie qui vont permettre de mettre en place de nouvelles recherche sur la protéine CFTR.


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