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La question de la représentativité en pratique vue par le chef de projet François Montestruc, responsable biométrie pharmaco- épidémiologie Roche Jeudi.

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1 La question de la représentativité en pratique vue par le chef de projet François Montestruc, responsable biométrie pharmaco- épidémiologie Roche Jeudi 29 mars 2007 Institut Mutualiste Montsouris

2 2 Présentation RCTs du 29 mars - FM - La représentativité du point de vue des « chefs de projets » Médecins chefs de projets… Coordinateurs détudes pharmaco-épidémiologiques ( CEPI) « Les études en situations réelles doivent impérativement être représentatives de la population étudiée » « Elles doivent être réalisées auprès dun échantillon représentatif de patients et de prescripteurs » « Nos médecins sélectionnés sont-ils le reflet dune base initiale exhaustive ?» « Prévention des biais de sélection a priori et a posteriori »

3 3 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Étapes clés de la prise en compte de la représentativité 1.Sélection et participation des médecins –A quelle population sintéresse t-on ? définir la population cible –Choix du fichier source : liste totale des médecins –Procédure déchantillonnage : médecins pré sélectionnés –Sélection : médecins sélectionnés –Participation : médecins actifs 2.Inclusion et suivi des patients

4 4 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Population cible Définition : la population à laquelle il est licite dextrapoler les résultats dune étude ou dune estimation faite sur un échantillon (Dictionnaire de pharmaco- épidémiologie, B. Bégaud) Découle directement de lobjectif de létude Les critères de représentativité : –Médecins La spécialité des médecins File active des médecins Prescription du médicament dintérêt –Type de structure CHU, CHG, CLCC, Privé, –Gradient géographique Valider les choix retenus avec le comité scientifique

5 5 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Fichier source Critères de choix –Adapté à la population cible/objectif de létude –Exhaustivité –Accessibilité et coût –Date de la dernière mise à jour En pratique –Fichier TVF le plus souvent ou fichier externe adapté à létude (FINNESS, …) –Évaluation de la qualité de linformation du fichier fourni

6 6 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Méthode de sélection A partir du fichier source, 2 options –Sollicitation de la totalité de la population source : Exhaustivité –Sollicitation dune partie de la population source : Echantillonnage Définition = Ensemble des méthodes permettant la constitution dun échantillon (tirage au sort…) Critères de choix entre les 2 options –Population cible –Taille du fichier source –Objectifs de recrutement Points sensibles –Ne pas faire intervenir la Visite Médicale –Sur quels critères pertinents faire la stratification (région, type détablissement, file active, ou aucun…!)

7 7 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Process de recrutement des médecins Moyens habituellement utilisés –Phoning –Mailing ing Appui du comité scientifique Recueillir les motifs de non participation Critères de choix du process –La population cible des médecins –Lexpérience –Moyens logistiques disponibles, –Rétro planning de létude –Enveloppe budgétaire

8 8 Présentation RCTs du 29 mars - FM - De laccord oral de participation …à une participation effective Accords de principe oraux Accords de participation écrits + convention conforme Centres actifs = inclusion de patients Désistements - Raisons administratives (non- conformité des statuts association, URSSAF…) - Manque de temps - Absence dintérêt pour létude Centres inactifs Recueillir les motifs de refus Garantir la représentativité à chaque étape

9 9 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Limiter le biais de sélection des patients à linclusion Problème du « choix » des patients à inclure par les médecins Solutions ? –Inclusion de patients consécutifs –Mise en place de registres dinclusion et de non inclusion des patients –Recoupement avec dautres sources de données (pharmacie, base CNAM-TS…) mais quelle accessibilité? Le contrôle de ce biais est un vrai challenge auquel les registres ne répondent pas toujours

10 10 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Eviter les pertes dinformation en cas de suivi Moyens mis en oeuvre –Communication avec le médecin pendant létude (monitoring téléphonique, newsletters, implication du réseau…) –Suivre de près le retour des données et mettre en place des plans daction (Techniciens détudes cliniques, …) –Communication avec le patient Par lintermédiaire du médecin Directement si autorisation de la CNIL (contact téléphonique, envoi de questionnaires…) –Documenter les sorties détude : décès, déménagement… Limiter le taux de « vrais » perdus de vue Difficulté des études longues

11 11 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Au moment de lanalyse Comparer la population atteinte à une population de référence (base de données externes, DREES,…) Si besoin, prévoir un redressement des données Si beaucoup de données manquantes, intérêt des analyses de sensibilité Les patients complets sont-ils les mêmes que les patients ayant arrêté prématurément?

12 12 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Étude Epigram Étude observationnelle de patients obèses ou en surpoids : prise en charge et suivi dune cohorte traitée par Xenical® en médecine générale Objectif principal –Durée du traitement / causes darrêt Challenges –Sélection des médecins généralistes représentatifs de la population des médecins généralistes prescripteurs de Xenical® –Suivi à un an des patients traités par Xenical® et prise en compte des perdus de vue

13 13 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Population cible –Médecins généralistes prescripteurs de Xenical® Fichier source –Enquête téléphonique auprès dun échantillon représentatif des médecins généralistes en activité –Constitution dun fichier de médecins généralistes prescripteurs déclarés de Xenical® (n=5392) Méthode de sélection –Reclassement aléatoire du fichier des 5392 prescripteurs et stratification par région –Recrutement par appels téléphoniques et courrier pour obtenir 1000 accords de participation Sélection des médecins

14 14 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Participation des médecins 1294 ont accepté de participer à l étude sur les 5392 médecins prescripteurs contactés (24%), 1134 médecins ont assisté aux mises en place (88 % des accords initiaux) : –741 (65%) aux réunions régionales, –393 (35%) aux mises en place individuelle 1118 accords finaux de participation (99 %) 706 médecins actifs (63%)

15 15 Présentation RCTs du 29 mars - FM - * 1096 Médecins Epigram (retour du questionnaire administratif) ** Médecins généralistes répertoriés par la CNAMTS 1999 (n = ) Léchantillon des médecins Epigram nest pas différent de la population des médecins généralistes décrite par la CNAMTS Représentativité de léchantillon

16 16 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Inclusion et suivi des patients Moyens mis en oeuvre Pour limiter le biais de sélection des patients à linclusion –Les médecins devaient inclure les 10 premiers patients consécutifs de plus de 18 ans vus en consultation pour une perte de poids Pour limiter les pertes dinformation pendant le suivi – Recueil des coordonnées des patients sur la base du volontariat à l inclusion (accord CNIL) –Appels téléphoniques des perdus de vue à un an pour recueillir les données clés (poids à larrêt du traitement, et raisons darrêt)

17 17 Présentation RCTs du 29 mars - FM patients ont accepté de transmettre leurs coordonnées à l inclusion sur les 2781 patients sous Xenical® (41 %) A un an (fin de létude), 464 (17%) patients navaient pas été revus par leur médecin après linclusion sur les 2703 patients sous Xenical® retenus pour lanalyse Parmi ces 464 patients, 118 (25%) ont pu être contactés par téléphone pour obtention de données clés à 12 mois –97 (82 %) des patients perdus de vue déclaraient avoir arrêté le traitement par Xenical® en moyenne 5,2 (±8,2 mois) après le début du traitement –Hypothèse renforcée : les données manquantes correspondent le plus souvent à des arrêts de traitement Suivi des patients traités par Xenical®

18 18 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Etude Elixir Décrire en situation réelle les modalités dutilisation de Xeloda® chez les patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé. Objectifs de recrutement –900 patientes atteintes dun cancer du sein métastatique ou localement avancé pour lequel un traitement par Xeloda® est initié –150 médecins actifs prescripteurs de Xeloda® dans le cancer du sein Challenge Constitution de léchantillon des médecins –Choix des spécialités médicales –Répartition par type de structure/circuits de soin –Pourcentage de participation et disponibilité de médecins très sollicités…

19 19 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Sélection des médecins Population cible –Médecins prenant en charge des cancers du sein = cible très hétérogène (radiothérapie, oncologie, médecine interne…) Fichier source –Liste des médecins prenant en charge le cancer du sein à partir du fichier client (médecins vus au moins une fois pour un produit type Herceptin ® et/ou Xeloda ® cancer du sein) : 1105 médecins pressentis –Fichier exhaustif en cancérologie? Méthode de sélection –Envoi dun courrier dinformation du lancement de létude à tous les 1105 médecins le 26/10/2005 –2 vagues de tirage au sort –Sélections téléphoniques 3 nov. au 23 des 2005

20 20 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Sélection des médecins Base Appels aboutis Accord s verbal Participation effective (Actifs + inactifs) Actif Taux dactivité CAC 308 (28%) (26%)19 (28%) 19/29 (66%) CHG 235 (21%) (23%)16 (24%) 16/26 (62%) CHU 257 (23%) (18%)9 (13%)9/20 (45%) CLINIQUE 305 (28%) (33%)21 (31%) 21/38 (55%)

21 21 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Quid des médecins inactifs ? Constat –68 médecins actifs sur les 113 pouvant inclure SOIT 48 médecins inactifs mais non retraits de létude –Sous représentation des CHU Plan daction mis en oeuvre (janvier 2007) –Communication auprès des médecins (newsletter, courrier du comité scientifique, implication des attachés scientifiques sur le terrain…) –Techniciens détudes cliniques Mission : remplissage et retour des modules après validation par le médecins enquêteur (en particulier dans les CHU) Aide ponctuelle pour les médecins

22 22 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Conclusions Bien définir la population cible des médecins Accord oral de participation…ne veut pas dire participation effective Rechercher les causes de non participation des médecins/patients (le registre est-il suffisant?) Utiliser laccès direct au patient (CNIL) si nécessaire Ne pas sous estimer la logistique/temps/budget nécessaire au recrutement et au suivi des médecins et patients inclus (souvent un facteur clé du succès) Importance du comité scientifique pour la validation des choix Valider a posteriori la représentativité des médecins et patients de la population détude

23 23 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Conclusions (2) : les autorités La réprésentatitvité est un critère de qualité évalué systématiquement par les autorités de santé : –« Afin de garantir la représentativité de léchantillon, il était prévu au protocole que soit comparée la répartition géographique des EHPA pour lesquels les médecins auront été actifs à celle des 2067 établissements de référence » –Les biais possibles concernant le recrutement des médecins et des patients et les biais de suivi sont largement discutés. Cependant, le recours aux données des pharmacies hospitalières et par exemple de la base du DMI2 (INSERM EMI 0214) est indispensable pour mieux les contrôler : « Afin de contrôler a posteriori ce biais potentiel, le schéma thérapeutique prescrit de Fuzeon® sera comparé dans la mesure du possible entre les patients inclus dans l'étude et les patients recensés dans la base DMI2. Une comparaison pourra être également effectuée dans le cas d'une étude complémentaire auprès des pharmaciens des centres participants à cette cohorte. »

24 24 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Back up (1) : un exemple de protocole Contrôles a priori : la méthode de sélection des médecins a permis d'assurer la représentativité de l'échantillon. Effectuée par une société indépendante, l'identification des cliniciens susceptibles de participer à l'étude a suivi une procédure systématique à partir du fichier exhaustif du promoteur comportant tous les hépato- gastro-entérologues et tous les infectiologues prenant en charge la pathologie. Les médecins ayant accepté de répondre aux entretiens téléphoniques initiaux (validation de la prise en charge de l'hépatite C et évaluation du nombre de patients pris en charge par an) constituent par ailleurs une population représentative du fichier de base en termes de mode d'exercice et de fonction. Enfin, les patients inclus devront être sélectionnés par les médecins participants de façon consécutive à partir de la mise en place de létude, après vérification de la conformité des critères dinclusion. Afin de favoriser ces inclusions consécutives, cette obligation sera rappelée sur la fiche d'engagement signée par le médecin lors de la mise en place de l'étude, et lors des appels téléphoniques de suivi des médecins (appels tous les 2 mois, soit 6 contacts en moyenne par médecin durant la période des inclusions).

25 25 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Back up (2) : un exemple de protocole Contrôles a posteriori : Le médecin comme le patient est libre de refuser de participer à létude. Le médecin est susceptible par ailleurs de décider de ne pas proposer à certains de ses patients éligibles de participer à létude. Il sera demandé aux médecins durant toute la période d'inclusions dans l'étude de compléter un registre des patients traités avec Pegasys® mais non inclus dans l'étude. Outre les motifs de non inclusion des patients concernés, les données démographiques des patients non inclus (âge et sexe) pourront être comparés avec celles de la population d'inclusion. Par ailleurs, la validation de la représentativité des échantillons dans HEPATYS (médecins actifs et patients inclus) suppose la comparaison de leurs caractéristiques avec des données disponibles, fiables et pertinentes sur la population totale des médecins prescripteurs de Pegasys® (spécialité, année de thèse, sexe, activité libérale, hospitalière ou mixte, localisation géographique) et celle des patients ainsi traités (âge, sexe, comorbidités éventuelles, co-prescription éventuelle de produits de substitution,…).

26 26 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Back up (3) : un exemple de protocole De telles données sont disponibles auprès de certains organismes publics pouvant recueillir ces informations de manière exhaustive en milieux libéral et hospitalier (CNAM, INSERM, PMSI,…). La vérification de la représentativité des échantillons de létude pourrait donc être effectuée par ces organismes publics à partir de leurs propres bases de données. Après contrôles, un réajustement des résultats sera discuté avec le Comité Scientifique dans le cas de différences significatives observées avec les populations de référence. La représentativité de la population des patients dans létude pourra par ailleurs être vérifiée à partir des données disponibles issues de l'étude qui sera mise en place sur la pathologie par l'Institut de Veille Sanitaire à la fin de l'année Par ailleurs et en cas de refus des organismes publics de réaliser les comparaisons souhaitées, les caractéristiques des médecins actifs pourront être rapprochées de celles issues des données déclaratives de prescription des médecins (fichiers CEGEDIM). Enfin, la population des médecins actifs dans l'étude sera comparée aux caractéristiques des médecins décrits dans la base initiale de recrutement des spécialistes sur les données disponibles (modes d'exercice et fonctions par spécialité).

27 27 Présentation RCTs du 29 mars - FM - Back up (3) : un exemple de protocole Contrôles a priori suivi : afin de contrôler a priori ce biais potentiel, seront exclus de létude tous les patients participant à un essai thérapeutique au cours de létude. Contrôles a posteriori suivi : Les modalités de suivi des patients sont cependant susceptibles dêtre influencées par la participation même des médecins dans létude. Ces modalités (schémas thérapeutiques des traitements de lhépatite C, durées de traitement,…) pourraient donc être comparées de la même manière aux pratiques habituelles des médecins prescripteurs de Pegasys®, par lintermédiaire de la CNAM en cas d'accord dans la mesure où cet organisme dispose de ces données de façon exhaustive pour les patients soumis au régime général. Après contrôles, un réajustement des résultats pourra être discuté avec le Comité Scientifique dans le cas de différences significatives observées avec les populations de référence.


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