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Diaporama réalisé par le comité des référentiels de la SPILF en Juin 2013 à partir de la mise au point de mars 2011 (Afssaps, SPILF, GPIP) Mise au point.

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1 Diaporama réalisé par le comité des référentiels de la SPILF en Juin 2013 à partir de la mise au point de mars 2011 (Afssaps, SPILF, GPIP) Mise au point sur le bon usage des aminosides administrés par voie injectable : gentamicine, tobramycine, nétimicine, amikacine

2 Avertissement Les indications, les posologies et les modalités dadministration recommandées dans ce diaporama sont issues des données les plus récentes En conséquence, il peut exister des divergences avec les libellés de lAMM qui reposent sur des données plus anciennes

3 Plan Utilisation pratique Argumentaire Les commentaires du groupe Ces points sont signalés par le logo

4 Indications limitées Dans la majorité des cas En début de traitement, quand linoculum est potentiellement élevé et quil existe des incertitudes sur lefficacité du traitement Pour une durée 5 jours, en raison de leur rapport bénéfice /sécurité demploi (activité bactéricidie/toxicité corrélée à la durée sur traitement)

5 Principes généraux En association dans la grande majorité des cas En début traitement (inoculum potentiellement élevé, incertitude sur lefficacité du traitement) Pour une durée < 5 jours : balance efficacité/toxicité Arrêt dès 48-72h dans la majorité des cas Monothérapie : utilisation rare, essentiellement certaines infections urinaires en cas dallergie aux β- lactamines ou de résistance aux C3G

6 Mode dadministration Dose unique journalière (IV 30 minutes) Posologie variable en fonction de la gravité du tableau clinique, du terrain et du pathogène identifié ou suspecté Gentamicine, tobramycine, netilmicine De 3-5 mg/kg/j à 7-8 mg/kg/j Amikacine De mg/kg/j à mg/kg/j

7 Quand doser les aminosides ? Pic (Cmax)=Efficacité A réaliser 30 minutes après la fin de la perfusion Permet dadapter la dose unitaire Résiduelle (Cmin)=Tolérance A réaliser à 24h, avant linjection suivante si fonction rénale normale Permet dadapter l'intervalle entre deux injections Durée 3 jours Aucun dosage sauf -Clairance créatinine < 30 ml/min: résiduelle -Patient grave: 1 er pic Durée > 5 jours Résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

8 Objectifs de concentration Si probabiliste : pathogènes et CMI inconnus Si CMI connue objectif : Pic 8-10 x CMI Pic (mg/L)Résiduelle (mg/L) Genta, Tobra, Netil 30-40< 0.5 Amikacine 60-80< 2.5 CMI: Concentration minimale inhibitrice

9 Posologie et insuffisance rénale Les objectifs Pk/Pd restent les mêmes La dose unitaire est identique à celle du sujet avec une fonction rénale normale, quel que soit le degré dinsuffisance rénale Si plusieurs injections: o dosages de résiduelle pour ajuster les intervalles entre les injections o Surveillance fonctions auditives +++ (Audiogramme)

10 Posologie et insuffisance rénale HD intermittente ou DP Traditionnellement injection en fin de dialyse Alternative : injection et réinjections (en fonction de la résiduelle) 2 à 4 h avant la séance (permet pour un même pic de diminuer lexposition et donc le risque daccumulation) EER continue Techniques, générateurs, membranes très variables Réinjections quand résiduelle < seuil de toxicité

11 Autres adaptations posologiques Patients > 75 ans o Pas de schéma posologique particulier Obésité o Posologie à calculer sur la masse maigre o Poids corrigé = poids idéal + 0,43 x surcharge pondérale o Hydrosolubles et peu liposolubles Vd rapporté au poids est

12 Particularités pédiatriques Les posologies (en mg/kg) chez le nourrisson et lenfant sont les mêmes que chez ladulte et la dose unique reste la règle Pour les nouveaux-nés et les prématurés, les paramètres pharmacocinétiques varient en fonction de lâge gestationnel, doù des adaptations de posologie et de rythme dadministration (Annexe I de la recommandation) Mucoviscidose : variations +++ des paramètres pharmacocinétiques et CMI (P. aeruginosa) généralement élevées utilisation de posologies unitaires supérieures tobramycine 10 à 12 mg/kg amikacine 30 à 35 mg/kg

13 Particularités pédiatriques Attention à la dilution et à la quantité administrée: toute erreur minime, peut avoir un retentissement majeur sur les concentrations sériques et leur interprétation Rincer la tubulure après chaque administration, pour diminuer le risque de sous-dosage Les toxicités rénale et auditive sont rares

14 Argumentaire

15 Pharmacocinétique Très polarisées, très hydrosolubles Liaison protéique de lordre de 20 % Vd faible : 0,3 à 0,5 l/kg (Augmenté si sepsis sévère, choc septique) Diffusion médiocre dans de nombreux tissus (SNC, sécrétions bronchiques, humeur aqueuse) Pas de métabolisme hépatique ni de sécrétion biliaire Elimination rénale par filtration glomérulaire Clairance corrélée à celle de la créatinine T 1/2ß = 2 h

16 Pharmacodynamie Inhibition de la synthèse protéique par fixation sur la sous unité 30S du ribosome Activité diminuée en anaérobiose, par un pH acide et par la présence de polynucléaires et de débris cellulaires (pus +++) Gardent une activité bactéricide sur les bactéries quiescentes

17 Break-points (EUCAST) (Concentrations critiques) - Avril 2010 Gentamicine/netilmicine/tobramycine Staphylocoques S si CMI 1 mg/l R si CMI > 1 mg/l Entérobactéries S si CMI 4 mg/l P. aeruginosa, A. baumannii S si CMI 4 mg/l Amikacine S si CMI 4 mg/l R si CMI > 8 mg/l

18 Pharmacodynamie Mécanismes de résistances acquises très variés propres à chaque molécule Cocci à Gram positif o gentamicine et nétilmicine sont les plus actives o entérocoques et streptocoques : résistance naturelle de bas niveau

19 Pharmacodynamie Entérobactéries o activité comparable des 4 molécules o BSLSE : 40 % des souches sensible à la gentamicine 60 % à lamikacine o souches EBLSE sensibles : gentamicine 40 % amikacine 70 % o Providentia spp : amikacine seul active o Serratia marcescens : activité diminuée de la tobramycine Pseudomonas aeruginosa : tobramycine la plus active et pourcentage de résistance le plus bas Acinetobacter baumannii : amikacine et tobramycine les plus actives Stenotrophomanas maltophilia et Burkholderia cepacia : naturellement résistants aux aminosides

20 Pharmacocinétique/Pharmacodynamie Bactéricidie concentration-dépendante Effet thérapeutique maximal si pic/CMI 8 à 10 Absence deffet inoculum Effet post-antibiotique (EPA) prolongé Phénomène de résistance adaptative après la 1 ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA) Risque de sélection de mutants-R si pic/CMI < 8

21 Dose unique journalière Rationnel Optimisation Pk/Pd Gradient tissulaire favorisant les passages tissulaires Toxicité comparable voire inférieure (saturation du transporteur des aminosides) Diminution du risque démergence de résistance

22 Facteurs de risque de toxicité Contre-indication: Cirrhose grade B ou C de Child-Pugh Age > 75 ans Néphropathie préexistante ou concomitante Déshydratation, hypoalbuminémie, hypovolémie, états de choc ou insuffisance ventriculaire gauche Association avec un traitement diurétique Associations avec drogues : o néphrotoxiques: IEC, AINS, vancomycine, amphotéricine B, colimycine, ciclosporine, les produits de contraste iodés… o ototoxiques: vancomycine, furosémide, cisplatine…

23 Toxicité Rénale Toxicité liée à la C min Toxicité indépendante de la C max Auditive et vestibulaire Pas de preuve dune corrélation à la C max Toxicité auditive (souvent irréversible) et rénale Toxicité corrélée à la durée traitement (> 5-7 jours)

24 Commentaires du groupe, réunion du 27/06/2013 Seule lutilisation de doses importantes permet datteindre les objectifs thérapeutiques pour les pathogènes à CMI élevée. En conséquences elles sont à privilégier pour le traitement probabiliste En cas de résiduelle élevée, il faut retarder linjection suivante et effectuer un nouveau contrôle Le groupe recommande linjection 2-4h avant la dialyse


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