REPRESENTATION DE L’ESPACE et CELLULES DE LIEU

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1 REPRESENTATION DE L’ESPACE et CELLULES DE LIEU
D’après Robert Morris, Labyrinthe, 1999 JC Cassel – M2

2 Plan du cours Une carte, qu’il disait… Crépitements et balbutiements…
Y a-t-il un pilote… Instrumentation de bord… Et la boussole… Mémoire de lieu ou lieu de mémoire Et chez l’Homme ? JC Cassel – M2

3 Les cellules de lieu Une carte, qu’il disait… JC Cassel – M2

4 INTRODUCTION (1) On trouve déjà des croquis dans certaines grottes préhistoriques, qui pourraient correspondre à des représentations du territoire occupé par leur(s) dessinateur(s). Mésopotamie, 2500 avant JC ; carte en terre cuite (vallée d’un fleuve) Carte « T dans l’O » du XIII° siècle (enluminure); convention = Asie Eur Afr Carte de Cassini, Louis XV Image satellite GPS embarqué JC Cassel – M2

5 INTRODUCTION (2) Tous ces instruments, tous ces relevés signent un besoin impératif de se repérer dans le temps et dans l’espace, et si ces besoins existent, c’est parce que le cerveau traite ces informations. En ce qui concerne l’espace, le repérage n’est toutefois pas suspendu à l’usage systématique d’une carte matérialisant un trajet (mémoire-représentation): On peut mémoriser un parcours (système pas très souple) On peut mémoriser une configuration (système plus souple, car permet le raccourci) L’animal est capable de (et doit même) se forger une représentation de l’environnement dans lequel il vit (se nourrit, se reproduit, se repose) ; depuis Tolman, on parle de la « carte cognitive » (milieu XX°) A D Route / trajet C B E A D Carte C B E JC Cassel – M2

6 Propriétés des routes par rapport aux cartes
INTRODUCTION (3) Propriétés des routes par rapport aux cartes Route Carte Motivation Flexibilité Vitesse Information Usage Manipulation Le stimulus final en est le but ; la route en est indissociable Rigides (effets des altérations) Elevée Peu Facile Faible La carte est construite indépendamment du but Très flexibles (bruit et altérations) Faible Enorme Difficile (codages multiples et complexes) On peut comparer des cartes, des lieus JC Cassel – M2

7 INTRODUCTION (4) : LA NOTION DE « CARTE COGNITIVE »
représentation mentale qu’un individu se fait de l’organisation de l’espace dans lequel il se trouve. une représentation interne mentale qui implique que l’individu est capable d’inférer les relations, les distances ainsi que les directions qui lient différents points de l’espace sans avoir eu une expérience directe de chacun de ces points. le concept de carte cognitive n’a pas 60 ans, et ne s’est imposé que vers la fin des années 70, en ce qui concerne l’animal (même si les recherches sur l’orientation dans l’espace sont plus anciennes / oiseaux migrateurs). des arguments convergents ont fini par l’associer solidement (mais pas exclusivement) à une structure cérébrale particulière qu’on appelle l’hippocampe : l’hippocampe joue un rôle essentiel dans la représentation de l’espace, mais il n’est pas la seule structure impliquée. cette association a été « un accouchement dans la douleur » puisqu’elle a dû s’imposer à contre-courant des conceptions behaviouristes. JC Cassel – M2

8 HISTORIQUE (1) : LE COURANT GESTALTISTE
Racines de la conception d'une carte = années 30 (point de vue "gestaltiste " : S-R trop figé) Théorie gestaltiste: psychiatrie-psychanalyse (Fritz Perls, années 40) Gestalten = mettre en forme, donner une structure (d’où un intérêt focalisé sur la mise en relation des éléments) Configuration traitée comme un tout Tolman : "la carte "  L'animal se forge une représentation mentale de son environnement = "carte cognitive" (les lieux sont représentés les uns par rapport aux autres, plutôt que par rapport à la position de l'organisme) Mis sur la piste dès 1929… " If you watch animals, and watch them very closely, they will tell you what you ought to do next. " D. Meyer  (neurobiologiste et psychologue US) JC Cassel – M2

9 HISTORIQUE (2) : TOLMAN et LA CARTE
Tâche du labyrinthe en « demi-soleil » Départ Arrivée 4 nuits consécutives (3 essais/nuit), puis Départ JC Cassel – M2

10 36% 16% 0% 77% HISTORIQUE (3) : TOLMAN et LA CARTE
Tâche du labyrinthe en « demi-soleil » 36% 16% Départ Comment expliquer que 77% des rats aient choisi le bon côté, et que plus du tiers d’entre eux se soient retrouvés au bon endroit ? Pour Tolman, c’est la carte ! MAIS… JC Cassel – M2

11 Boîte d’arrivée (renforcée) Boîte de départ
HISTORIQUE (4) : TOLMAN et LA CARTE Boîte d’arrivée (renforcée) Blocage de l'allée PROTOCOLE : Exploration libre (pas d’association, pas de renforcement) Entraînement au passage dans l'allée centrale Blocage de l'allée centrale Boîte de départ JC Cassel – M2

12 HISTORIQUE (5) : TOLMAN et LA CARTE
La carte cognitive: est le résultat d’un traitement central des informations spatiales et ce traitement est indépendant d’un renforcement (il s’agit d’un codage des aspects spatiaux d’une configuration 3D), requiert une sélection et une organisation de l’information spatiale selon les relations spatiales qui relient les différents éléments constitutifs d’un environnement, la représentation est celle d’un environnement vaste, Ces points ont amené Gallistel (1990) à poser le principe d’un isomorphisme fonctionnel : correspondance formelle entre processus mentaux (ou neuronaux) et événements du monde extérieur (configuration = relations et opérations combinatoires sur le plan spatial) JC Cassel – M2

13 Les cellules de lieu Crépitements et balbutiements… JC Cassel – M2

14 LES CELLULES DE LIEU (principe de l’approche) (1)
Amaral and Witter, 1995 CA1 CA2 CA3 DG f. mouss Coll. Schaff. CE faisc. perf. DG CA3 CA1 JC Cassel – M2

15 Ant. Post. LES CELLULES DE LIEU (principe de l’approche) (2)
Plan de coupe Ant. Post. HIPPOCAMPE Électrodes d’enregistrement CA1 GD CA3 JC Cassel – M2

16 LES CELLULES DE LIEU (principe de l’approche) (3)
Electrode multi-brins Vis de réglage Chevilles Ciment dentaire JC Cassel – M2

17 LES CELLULES DE LIEU (4) Toutes sortes de profils
GD CA1 CA3 Unité de lieu Unité de déplacement flairant affalé, vigilant Toutes sortes de profils d'activité des cellules enregistrées par rapport au comportement de l'animal buvant mangeant se toilettant JC Cassel – M2

18 LES CELLULES DE LIEU (5) Cellules de déplacement :
immobile Cellules de déplacement : Activité électrique de champ = Rythme thêta (env. 8 Hz, ample et lent) se déplace 1 s JC Cassel – M2

19 LES CELLULES DE LIEU (6) Les cellules de lieu
branche A changée & pièce obscurcie Champ d’activité de la cellule de lieu sec JC Cassel – M2

20 Les cellules de lieu Y a-t-il un pilote… ? JC Cassel – M2

21 OU BIEN LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (1)
ROTATION 180° REPERES LOCAUX ? Champ d’activité de la cellule de lieu OU BIEN ROTATION 180° REPERES DISTAUX ? JC Cassel – M2 Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe ! Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe ! Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe ! Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe !

22 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (2)
Locaux vs. distaux: le problème est posé de manière dichotomique, mais la réponse est plus complexe Protocole: rats affamés, équipés de dispositifs d’enregistrement convertissant chaque spike en un flash lumineux émis par une diode (LED). Ce flash est capté par une caméra qui enregistre les coordonnées d ’émission. Le rat doit, à partir d ’une branche de départ, rejoindre une branche-cible (où il est nourri), passer par la branche « non-cible » avant de retourner dans la branche de départ (où il reçoit un complément de nourriture). On joue sur la disposition de l’environnement extérieur, l ’orientation du rat, et les branches « départ », « cible » et « non-cible ». 180° source lumineuse ESPACE ALLOCENTRE ESPACE EGOCENTRE Problème de cette démonstration ? affiche 90° ventilateur sirène 180° Alternatives ? JC Cassel – M2

23 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (3)
Donc : Il existe dans l'hippocampe, une partie au moins d'un système comprenant des cellules dont l'activité est corrélée à la position de l'animal dans son environnement spatial. Ces cellules semblent "pilotées" par une information sensorielle, dont la nature est visuelle. Question : Jusqu'à quel point les champs d'activité des cellules de lieu sont-ils stables ? Cette question se pose par rapport à une éventuelle mémorisation de l’information spatiale JC Cassel – M2

24 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (3’)
1 11 17 25 45 21 5 15 21 Cumul des activations au cours d’une séance d’enregistrement JC Cassel – M2

25 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (4)
Allure des enregistrements actuels V. Paz-Villagrán, E. Save, B. Poucet, EJN 20, 1379 rien Max (> 20/s) Lenck-Santini et al., J Neurosci 22, 9035 rien Max (> 20/s) JC Cassel – M2

26 STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (1)
Même principe d’approche dans un dispositif simplifié tps 1 2 3 4 Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/indice local car indice local stable JC Cassel – M2

27 STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (2)
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/carte cognitive car indice local instable Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (45°) DONC : Champ stable/indice local car instabilité légère de l'indice local JC Cassel – M2

28 STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (3)
Animal retiré de l’enceinte entre les séances Le retrait de l'indice entraîne une instabilité du champ Animal laissé dans l’enceinte entre les séances Le champ reste stable lorsque l'indice est retiré en présence de l'animal JC Cassel – M2

29 STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (4)
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances et les indices olfactifs du plancher sont brouillés. Le retrait de l'indice conjugué au brouillage olfactif entraîne une instabilité du champ Les cellules de lieu participent à un processus de traitement de l’information spatiale qui se base, dans la mesure du possible, sur les éléments qui, dans un environnement donné, sont susceptibles de permettre une orientation, et donc sur des éléments stables. L’instabilité de ces éléments, lorsque flagrante, se traduit par une dérive/réorganisation des champs d’activité des cellules de lieu (déroute ou nouveau codage spatial?) JC Cassel – M2

30 STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (5)
Qu’en est-il de la stabilité dans le temps ? Epiphénomène transitoire ou reflet d’un véritable processus de traitement avec composante mnésique ? 2 jours 2 semaines JC Cassel – M2

31 N N STABILITE DES CHAMPS D’ACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (6)
Une cellule, un seul champ, une fois pour toute dans un seul environnement ? ou plutôt une cellule, plusieurs champs dans différents environnements? N Pièce B N Pièce A JC Cassel – M2

32 altérations sensorielles manipulations de l'environnement
EN RESUME Expériences de manipulation de l'environnement sensoriel pluralité de canaux sensoriels / champs On retient Prédominance visuelle Compensation olfactive ou autre possible altérations sensorielles manipulations de l'environnement Champs d'activité d'une cellule donnée : - différents dans plusieurs dispositifs - stables pendant une séance (plusieurs heures) - stables pendant des séances espacées par plusieurs semaines à condition que l'agencement de l'environnement reste stable - indépendants de la direction d'accès JC Cassel – M2

33 A B A B C C Début Fin Début Fin EN RESUME / PREDOMINANCE VISUELLE (1)
RATS ENUCLEES 8 JOURS APRES LA NAISSANCE Début Fin A B A B Début Fin C C Cette expérience montre que si la vision est prédominante, elle n’est pas indispensable JC Cassel – M2

34 EN RESUME / PREDOMINANCE VISUELLE (2)
D'OU: -Les informations visuelles ne sont pas indispensables à la navigation -La disposition des objets s'avère suffisante à assurer une navigation -Ce dernier système est toutefois moins fiable et nécessite un calibrage plus fréquent (NB : rats aveugles bien plus souvent au contact des objets); il est capable d'intégrer des informations propres aux mouvements effectués (informations kinesthésqiues), et probablement aussi des informations olfactives et tactiles. DONC : L'utilisation d'indices locaux non-visuels et d'indices kinesthésiques est suffisante à assurer une navigation, à condition que l'animal ait pu interagir avec son environnement. QUESTION : Tous les indices sont-ils équivalents en matière de contrôle de l'activité des cellules de lieu? Jeu sur la configuration, le potentiel d'indication directionnelle d'une configuration d'objets et la proximité des objets par rapport au centre d'une enceinte. JC Cassel – M2 135°

35 INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (1)
Idée de jouer sur le niveau d’ambiguité du positionnement d’objets identiques dans un environnement circulaire Triangle isocèle Triangle équilatéral En plus, on met en compétition les indices distaux et les indices proximaux ! JC Cassel – M2

36 Objets en position centrale
INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (2) Objets en position centrale (triangle isocèle) A B C A B C Les indices distaux pilotent (ambiguïté/information directionnelle : plus on est proche du centre, moins les objets auront de potentiel directionnel) ; Les indices distaux « pilotent » les cellules de lieu. JC Cassel – M2

37 Objets en position périphérique
INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (3) Objets en position périphérique (triangle isocèle) C A B Les indices proximaux pilotent (pas d'ambiguïté) La configuration de leur position permet une navigation fiable A B C JC Cassel – M2

38 Objets en position périphérique (triangle équilatéral)
INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (4) Objets en position périphérique (triangle équilatéral) C A B B Les indices proximaux pilotent (peu d'ambiguïté), mais il y a des ratés par rapport à la configuration des objets (conflits entre deux systèmes de traitement de l'information ?) C A JC Cassel – M2

39 EN RESUME Les cellules de lieu appartiennent à un système complexe de traitement et de codage de l'information spatiale. Ce traitement peut s’opérer sur la base d’informations allothétiques (locales ou distales) ou idiothétiques. Ce système est très rapide et très souple en matière d’initialisation et de réinitialisation du traitement. Ce système est alimenté de façon prédominante par l’information visuelle, mais il est capable d'intégrer une multitude d‘autres informations sensorielles (olfactives, auditives, kinesthésiques…). Cette intégration implique d’autres aires que l’hippocampe (cortex visuel, cortex pariétal). Il sélectionne, voire trie les informations les plus pertinentes en termes de direction, d'organisation spatiale et de stabilité d’un environnement. On peut le piéger en jouant sur le niveau de cohérence entre différentes sources d’informations (ce qui veut dire qu’on peut en anticiper la réponse et le décalage éventuel). JC Cassel – M2

40 Les cellules de lieu L’instrumentation de bord… JC Cassel – M2

41 HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (1)
Cortex parietal Cortex visuel Dans une enceinte rectangulaire : pas de modification en quantité et qualité des cellules de lieu mais perte de la stabilité des champs d'activité d'un jour à l'autre J1 J2 J3 Cortex périrhinal Cortex rétrosplénial Dans un labyrinthe radial : - réduction du nombre de cellules de lieu - activité des cellules de lieu plus timide - rotation du labyrinthe : la majorité des cellules de lieu (65%) perdent leur champ d'activité - les autres ont un champ d'activité qui suit la rotation J1 J2 ou J3 Cortex entorhinal Hippocampe Subiculum JC Cassel – M2

42 Inactivation temporelle
HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (2) Dans une enceinte pourvue de trois objets différents : - pas de modification en quantité et qualité des cellules de lieu - les champs d'activité des cellules de lieu suivent la rotation des objets avec une fidélité très réduite (utilisation d'indices sensoriels différents : odeurs et bruits de la pièce) Dans un champ ouvert avec 3 objets différents: pas d'effet sur la stabilité des champs d'activité, qui suivent une rotation des objets après rotation, on retire les objets : chez témoins : stabilité (36%), disparition (27%) et retour en "pré-rotation" (15%, contre 48%) Cortex parietal Cortex visuel Inactivation temporelle (tetracaïne) Dans un labyrinthe radial : - altère la stabilité des champs d'activité en acquisition et rétention - ces altérations sont corrélées aux déficits induits par l'inactivation Cortex périrhinal Cortex rétrosplénial Cortex entorhinal Hippocampe Subiculum JC Cassel – M2

43 HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (3)
DONC: Une atteinte de l'une ou l'autre des régions corticales connectées directement ou indirectement à l'hippocampe, et qui a (ou non) pour conséquence une altération des performances cognitives d'ordre spatial, peut aussi interférer avec l'une ou l'autre des caractéristiques fonctionnelles des cellules de lieu, mais sans oblitérer leur fonctionnalité. Cette interférence ne se fait pas en « tout ou rien », ce qui suggère que le mécanisme d’intégration de l’information spatiale est distribué, plurimodal et plastique, au moins dans une certaine mesure. Qu’entendre par distribution ? Il y a des structures qui acheminent de l’information spatiale, d’autres qui intègrent ces informations et certaines qui les stockent. Le traitement et l’intégration peuvent être étagés. Les cellules de lieu ayant été décrites dans l’hippocampe, cette structure pourrait jouer un rôle central dans les processus d’intégration, éventuellement de stockage (stabilité des champs d’activité), de l’information spatiale. Effets d’une atteinte ou d’une altération des fonctions hippocampiques ? JC Cassel – M2

44 Les cellules de lieu Et la boussole… JC Cassel – M2

45 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (1)
Décrites pour la première fois par Ranck en 1984, elles sont indépendantes de la position occupée par le rat dans son environnement, Leur activation est corrélée strictement à la direction de la tête; elles fonctionnent à la manière d’un compas, On ne les trouve pas dans l’hippocampe, mais dans des régions connectées à l’hippocampe (subiculum, postsubiculum) et d’autres plus lointaines (striatum) Zone d’enregistrement Dispositif d’enregistrement Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 JC Cassel – M2

46 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (2)
Exemple: 3 cellules 265° 70° -90° Indépendance / corps et position Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 JC Cassel – M2

47 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (3)
Spectre directionnel (pas de préférence) Stabilité (1 cellule / 12 séances) Enregistrements 2 séances, 15 jours entre Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 JC Cassel – M2

48 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (4)
Déterminants sensoriels : précautions méthodologiques (neutralisations des informations visuelles distales, olfactives et auditives; animal retiré avant tout changement) Plusieurs appareils sont utilisés : ou ou carte à 3 h Ordre des séances d’enregistrement : standard (enceinte circulaire) – rotation de la carte – standard – retrait de la carte – standard – rectangle – standard – carré – standard Effet de la rotation de la carte : 72° (au lieu de 90) 162° (au lieu de 180) A: carte à 6 h (+90°) B: carte à 9 h (180°) La rotation n’est donc pas stricte-ment identique à celle de la carte, mais toujours elle s’en rapproche. Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2

49 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (5)
Relation entre rotation de la carte et préfé- rence directionnelle (0-360° et 360 à 0°) Retrait de la carte / puis remise en place 120° 120° S1,3, 5 : cercle; S2 : rectangle; S4 : carré Rat déplacé à la main dans l’enceinte libre main Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2

50 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (6)
…rotation de 180° de la carte… suivi imparfait mais en parallèle… Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2

51 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (7)
Rôle du système vestibulaire (enregistrement puis lésion et suivi; séance = 8 min) Lésion par infusion trans-tympanique d’arsanilate de sodium Plus ou moins rapidement après la lésion vestibulaire, l’activation sélectivement directionnelle des cellules de direction disparaît (dans l’heure pour l’effet le plus rapide). Stackman et Taube, J. Neurosci 17, 1997, 4349 JC Cassel – M2

52 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (8)
Rôle du système vestibulaire (comportement moteur) Avant la lésion, la vitesse de déplacement angulaire de la tête avait un effet sur le niveau d’activation des cellules de direction; cet effet est aboli par la lésion Rotations lentes de la tête , rapides Après lésion Avant lésion Après lésion, l’activation n’est en rapport ni avec la direction de la tête ni avec une quelconque organisation temporelle Stackman et Taube, J. Neurosci 17, 1997, 4349 JC Cassel – M2

53 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE : EN RESUME
activation maximale lorsque l’axe de symétrie de la tête du rat pointe dans une direction particulière; l’activation décroît de part et d’autre de cet axe (base environ 90° et activation maximale entre 5 et 120 PA/s; 0-50 PA/s pour les cellules de lieu), cette direction est indépendante de l’emplacement de l’animal dans un environnement donné, et il n’y a qu’une seule direction préférentielle par cellule (on peut avoir plus d’un champ d’activité pour les cellules de lieu), leur activité est basée sur des indices visuels (comme les cellules de lieu) et lorsque ces derniers sont déplacés ou retirés, l’activité des cellules persiste, mais leur direction préférée est modifiée (lorsqu’ils sont modifiés en présence du rat, ce dernier peut se baser sur d’autres indices stables et ses cellules de direction de la tête peuvent conserver une direction préférentielle constante), la modification des indices visuels altère la direction préférentielle, mais ne semble pas avoir d’impact sur l’écart entre les directions préférentielles différentes cellules de direction de la tête, DONC: comme c’est le cas pour les cellules de lieu, leurs propriétés sont décrites au mieux dans leur lien avec les relations qu’un animal établit avec son environnement. Le système vestibulaire joue un rôle déterminant dans le fonctionnement de ces cellules de direction. JC Cassel – M2

54 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Si lien, alors une altération du fonctionnement des cellules de direction de la tête doit influencer les propriétés fonctionnelles des cellules de lieu. On trouve des cellules de direction de la tête dans le post-subiculum et dans le noyau dorsal antérieur du thalamus Calton et al., J. Neurosci, 2003, 9719 JC Cassel – M2

55 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Cellules de lieu dans l’hippocampe Rotations des indices et cellules de lieu Cell 1 Cell 2 Cell 3 0 PA MAX PA ADN et PoS: cohérence spatiale (-20%) et outfield firing (+60%) Calton et al., J. Neurosci, 2003, 9719 JC Cassel – M2

56 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Rotations des indices et cellules de direction Peu d’effets Effets marqués (rôle dans le repositionnement de la carte par rapport à la position du sujet ?) -90° +90° +90° Donc, cellules de direction pas indispensables à l’ancrage des cellules de lieu (harmonie du système et mémoire?). Calton et al., J. Neurosci, 2003, 9719 JC Cassel – M2

57 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Enregistrement de l’activité cellulaire (cellules de lieu vs. cellule de direction) avec manipulation de la position des indices et réarrangements, Enregistrements simultanés dans l’hippocampe dorsal et le striatum pendant que les rats se promènent dans un labyrinthe radial (8 br.). Champs d’activité – préférences directionnelles HD 90° Rats dans le labyrinthe pendant l’extinction et l’allumage des lumières ! Ragozzino et al., Exp. Brain Res., 2001, 372 JC Cassel – M2

58 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Enregistrement de l’activité cellulaire (cellules de lieu vs. cellule de direction) avec manipulation de la position des indices, Cellules de lieu dans CA1 & cellules de direction dans hippocampe ou noyaux thalamiques antérieurs, Rotations 45° ou 180° rapide, puis rotation lente dans le sens contraire Cellules de lieu Cellules de direction rapide lent deux cellules Il y a des ratés Knierim et al., J. Neurophysio 80, 1998, 425

59 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Activité des cellules de lieu et cellules de direction préservée malgré énucléation et privation olfactive et/ou auditive. Rôle du système vestibulaire, de l’orientation et de l’intégration des trajets. Enregistrements dans hippocampe (place cells) ou postsubiculum (direction cells) Rats enregistrés dans un cylindre entouré d’un rideau noir, carte blanche attachée dans le cylindre. Rats en privation alimentaire, pellets tombent au hasard dans l’enceinte. Inactivation du système vestibulaire par injection trans-tympanique de TTX (bilatérale). TTX Pre Recovery Remapping Shift radial 30% 150% 60h 72h 60h Shift angulaire 72h Stackman et al., Hippocampus 12, 2002, 291

60 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ?
Cellules de lieu (et comportement = activité locomotrice) Cellules de direction (angular shift) 96° (no shift) 30° 0° retuning Stackman et al., Hippocampus 12, 2002, 291

61 En résumé Les expériences de manipulation de l’environnement suggèrent : les cellules de direction, comme les cellules de lieu, y sont sensibles, les shifts peuvent être comparables, voire identiques en degrés il y a des ratés dans les deux systèmes (parfois avec des shifts identiques) Les cellules de direction pourraient jouer un rôle de boussole (indiquer au cerveau comment il doit tenir la carte) JC Cassel – M2

62 Les cellules de lieu Mémoire de lieu ou lieu de mémoire… ?
JC Cassel – M2

63 INTEGRITE HIPPOCAMPIQUE ET MEMOIRE SPATIALE
Processus mnésique en général: Rappel Stockage à long terme Encodage Consolidation Mémoire de travail court terme Performance Informations sensorielles Perte d'information "Buffers" sensoriels JC Cassel – M2

64 HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (1)
Mémoire immédiate normale Témoin Hippoc. Pas de consolidation de l'information nouvelle à plus long terme Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information JC Cassel – M2

65 HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (2)
CONT.A CONT.B LESION HIPP. DORS. 50 j. 1 j. ENTRAINEMENT: 10 x (son-choc) CONT.A CONT.B 10 j. 1 j. TEST: MESURE: %age de freezing HIPP CTRL (d’après Anagnostaras et al., J. Neurosci. 19, 1999, ) DONC: En fait, on peut montrer que sa lésion perturbe l'acquisition de nouvelles informations, pour l'instant non spatiales (mais ne perturbe apparemment pas le rappel à long terme d'informations préalablement acquises : voir H.M.) (Champs d’activité des cellules de lieu stables pendant plusieurs semaines…) JC Cassel – M2

66 ACTIVATION METABOLIQUE
HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (4) APPRENTISSAGE (3 branches appâtées/8) 5 jours après 25 jours MEME TEST ACTIVATION METABOLIQUE MEME TEST NOUVEAU TEST ACTIVATION METABOLIQUE ACTIVATION METABOLIQUE JC Cassel – M2 D ’après Bontempi et al., Nature 400, 1999,

67 HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (5)
JC Cassel – M2

68 Altération de la consolidation  altération de cette stabilité ?
EN RESUME une lésion de l'hippocampe perturbe la mémoire épisodique (de travail) à caractère spatial, une lésion de l'hippocampe ne perturbe pas le rappel d'une information spatiale mémorisée (et consolidée) depuis un certain temps (long terme), un apprentissage spatial en cours ou le rappel d'un apprentissage récent se traduit par une activation de l'hippocampe (et l’inactivation de l’hippocampe empêche cette opération), le rappel d'un apprentissage spatial établi depuis un certain temps s'accompagne d'une activation néocorticale, et non d'une activation de l'hippocampe (et l’inactivation du néocortex empêche cette opération) la confrontation à une nouvelle tâche, y compris dans le même dispositif, provoque une nouvelle activation hippocampique. QUESTION : Les cellules de lieu ont, en principe, un champ d’activité stable – Consolidation ? Altération de la consolidation  altération de cette stabilité ? Nous renseignerait sur leur éventuelle implication dans un processus mnésique ! JC Cassel – M2

69 CELLULES DE LIEU ET TRACE MNESIQUE :
Attributs d’une trace mnésique : fonction de l’expérience (la formation de la trace est fonction d’une expérience) spécifique à l’information acquise durable (la disponibilité de la trace doit persister au-delà de l’exposition à l’information à mémoriser; nécessite une consolidation) doit être réactivable (la présentation ultérieure d’une partie au moins des indices initiaux devrait réactiver la trace) JC Cassel – M2

70 RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION
Le labyrinthe radial : test d’apprentissage et de mémoire spatiale JC Cassel – M2

71 RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION
Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis -MK-801 (antago. NMDA) et nouvel essai dans la même pièce -MK changement de pièce et nouveau test. 1 2 3 5 6 7 9 ROOM 2 MK-801 4 8 Working memory errors ROOM 1 No Drug DONC, on a 2 mécanismes en jeu : -NMDA-dépendant pour acquérir -NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées JC Cassel – M2

72 RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION
TRIAL LATENCY 10 20 30 40 50 60 70 80 90 15 sec 120 min 20 min CTRL HIPP 1 2 LESION HIPPOCAMPIQUE 15 sec 20 min 120 min TRIAL 1 2 LATENCY 20 40 60 80 D-AP5, i.c.v. 15 sec 120 min 20 min LCRa INJECTION D-AP5, intrahipp. LCRa 15 sec 120 min Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, JC Cassel – M2

73 ENV. FAMILIER ENV. NON-FAMILIER
RECEPTEURS NMDA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Un blocage des récepteurs NMDA devrait avoir une incidence sur l’établissement de champs d’activité stables (par ex., environnement non familier) Un blocage des récepteurs NMDA ne devrait pas avoir d’incidence sur la stabilité de champs d’activité établis (par ex., environnement familier) Cell. A Cell. B ENV. FAMILIER 30 min. 20 min. MK 801 NaCl Cell. C ENV. NON-FAMILIER 30 min. 20 min. MK 801 Shapiro et Eichenbaum, Hippocampus 9, 1999, JC Cassel – M2

74 RECEPTEURS NMDA , CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU
Donc: Un blocage de la consolidation (par blocage des récepteurs NMDA) bloque la stabilisation du champ d’activité de la cellule de lieu. Par contre, le blocage des récepteurs NMDA ne modifie pas la stabilité des champs d’activité dans un environnement connu. JC Cassel – M2

75 90° RECEPTEURS AMPA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU
Souris mutantes : KO récepteurs AMPA WT KO 90° WT: 48 cellules enregistrées dans CA1, dont 21 ont un champ d’activité (43.8 %) avec limite bien tranchée KO: 53 cellules enregistrées dans CA1, dont 12 ont un champ d’activité (22.6%) avec limite floue Yan et al., J. Neurosci., 2002, 1-9 JC Cassel – M2

76 LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (1)
LTP = mécanisme de plasticité Codage et recodage spatial sont des processus démontrant une plasticité Existe-t-il un lien entre LTP et plasticité? Approche sur souris transgéniques (inactivation d’une protéine, la CaMKII) = plasticité altérée (LTP à 100 Hz, mais pas à 6 Hz)! Dispositif d’enregistrement Potentiels d’action des cellules pyramidales dans CA1 WT TG Rythme thêta WT TG 7 Hz 8 Hz Rotenberg et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

77 LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (2)
WT TG LTP 100 Hz LTP 10 Hz Trois types de cellules COMPARAISONS WT vs. TG Rotenberg et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

78 LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (3)
WT TG Indices de cohérence spatiale Rotenberg et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

79 LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (4)
WT TG 2-3 min 1-2 h 2-3 min Rotenberg et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

80 RECEPTEURS NMDA , CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU
Souris mutantes : KO récepteurs NMDA (CA1) Marquage de l’ARNm du récepteur Stim. Collat de Schaffer (P1 et P2; 100 Hz à P1) Piscine de Morris (probe trial) Dispositif d’enregistrement Tsien et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

81 RECEPTEURS NMDA , CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU
Taille du champ d’activité (pixels) 106 ± 7 140.0 ± 6 (p < 0.001) Champs d’activité dans allée en L Champs d’activité dans champ ouvert Champs d’activité dans allée droite et directionna-lité McHugh et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

82 SYSTEME D’INTEGRATION
EN RESUME : SCHEMA GENERAL d’ORGANISATION FONCTIONNELLE INFORMATIONS SENSORIELLES Convergence CORTEX ENTORHINAL Représentation spatiale RAPIDE (sec-min) SYSTEME DES CELLULES DE LIEU MODULE HIPPOCAMPIQUE complément Contexte spatial séparation SYSTEME D’INTEGRATION RAPIDE D’EVENEMENTS NOUVEAUX STOCKAGE A LONG TERME LENT (jours) MODULE NEOCORTICAL JC Cassel – M2

83 Voyons quelques exemples:
REMARQUES: A partir de ce qui précède, on serait assez tenté de considérer l'hippocampe comme la structure cérébrale où sont traitées, encodées, rappelées… toute une série d'informations concernant les caractéristiques topographiques, proximales et distales, de l'environnement dans lequel évolue un animal comme le Rat. Attention, un tel glissement apparaît assez rapidement comme décalé par rapport à une partie de la littérature, ce que Shapiro et Eichenbaum rappellent dans une revue de question de 1999. En effet, la prise en compte d'un encodage de l'information "purement" spatiale ne suffit pas à expliquer tous les résultats expérimentaux publiés dans la littérature, et de loin pas (de la même façon, le codage spatial sollicite également d’autres cellules)! Voyons quelques exemples: JC Cassel – M2

84 O2 O1 INFORMATIONS SPATIALES ET OLFACTIVES SIMULTANEES P5 P4 P3 P2 P1
9 odeurs (12x chaque), 9 positions (1x chaque) E1 – E2 – Pn = E1 – E2 – Pn = R… (108 essais = 1 séance) O1 P5 P4 P3 P2 P1 127 unités à activité complexe: 51 sans corrélat spatial (odeur, type d’essai) 40 avec corrélat spatial (dont 14 pures cellules de lieu) 36 sans corrélat particulier Wood et al., Nature 397, 1999, JC Cassel – M2

85 Cellule «à odeur» Cellule de lieu
INFORMATIONS SPATIALES ET OLFACTIVES SIMULTANEES Cellule «à odeur» Cellule de lieu POSITION POSITION ODOR ODOR Wood et al., Nature 397, 1999, JC Cassel – M2

86 Et chez l’Homme ? Katharina Fritsch – Mann und Maus (1991-1992)
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87 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (1) ?
Volume de matière grise chez des chauffeurs de taxi londoniens (2 ans de formation pour assurer une navigation entre plusieurs milliers d’endroits de la capitale; examen très stricte) Population: 16 chauffeurs, âge moyen 44 ans (32-62), licence depuis plus de 1.5 année (durée de la formation entre 10 mois et 3 ans). GAUCHE * * hippocampique (POST) Indice de volume * * 350 Expérience des conducteurs en mois DROITE NB: Une étude plus tardive permettra d’exclure une hypo-thèse alternative: que les personnes dont l’hippocampe postérieur droit est plus développé présentent de meilleures capacités de navigation et ont donc une plus forte probabilité de réussir l’examen. ANT INT POST conducteurs de taxi témoins Maguire et al., PNAS 97, 2000, JC Cassel – M2

88 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (2) ?
Plusieurs conditions d’enregistrement : 1. Navigation vers un endroit désigné sur un écran, 2. Navigation vers un endroit désigné sur un écran, mais une partie de l’itinéraire possible est barrée et certaines portes sont bloquées, 3. Le sujet se déplace en suivant des flèches au sol Puis on peut procéder à différentes soustraction entre les enregistrements de DSC Par ex. 3 – 1. On peut distinguer une activité liée à la navigation et relier cette dernière au niveau de performance Duke Nukem 3D Correct, direct Correct, long Erreur Maguire et al., Science 280, 1998, 921 JC Cassel – M2

89 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (3) ?
Patient EP: -Encéphalite virale à l’âge de 69 ans avec séquelles graves: lésions importantes des lobes temporaux et amnésies antérograde + rétrograde (40 ans) sévères. -Il a grandi et vécu dans une région de Californie (Castro Valley) qu’il quitta vers l’âge de 28 pour n’y revenir qu’occasionnellement. -5 Sujets témoins avec une histoire similaire. Annonce la bonne direction verbalement, mais montre une autre direction gestuellement à 2 reprises/9. Etude: On demande à tous les sujets de préciser un itinéraire sur une carte des années 40: 1. entre leur ancienne demeure et plusieurs destinations, 2. entre différentes destinations autres que leur ex demeure 3. entre ces différentes destinations dans l’hypothèse d’un barrage sur l’un des itinéraires indiqués 1 Temps T T + 9 mois On leur demande aussi de s’imaginer à un certain endroit et d’indiquer la direction d’un autre endroit. Ici à l’âge de 76 ans Teng et Squire, Nature 400, 1999, 675 JC Cassel – M2

90 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (4) ?
On dispose aussi d’enregistrements de l’activité des cellules au cours d’une tâche de navigation spatiale… - Enregistrements de l’activité cellulaire chez 7 patients épileptiques (on cherche le foyer) Tâche: explorer un environnement virtuel (une cité) au volant d’un taxi et récupérer des clients Enregistrement de 317 cellules (dont 67 dans hippocampe et 54 dans les régions parahippocampiques) Dispositif (3 bât. marqués & 6 non marqués) Cellule à sélectivité de place Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

91 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (5) ?
Une cellule donnée peut présenter une sélectivité de place qui est fonction de la consigne: Chercher le client devant la boutique C Pas de consigne particulière La même cellule, qui n’est pas active à la vue de la cible ou du client Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

92 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ L’HOMME (6) ?
Il existe aussi des cellules qui répondent sélectivement à l’image d’un lieu, et dont l’activation est également modulable par la consigne : Même cellule qu’en B, mais consigne porte sur A %age de cellules répondant à l’image d’un lieu (bleu = boutique) Dépendance / consigne A est la cible A n’est pas la cible Cellule répondant à la vue de A Cellules d’objectif dans l’hippocampe droit (a: le passager; b: la boutique A) Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

93 En résumé JC Cassel – M2

94 CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE L’ESPACE (1)
Le codage de l’information spatiale implique très fortement l’hippocampe (lésion, inactivation réversible, modèles transgéniques...) qui joue un rôle central (mais pas exclusif). Ce codage repose sur un système complexe de neurones, principalement des régions CA1 et CA3, dont le niveau élémentaire d’organisation est la cellule de lieu. Des cellules de lieu, ou des cellules aux propriétés comparables, ont été mises en évidence chez le Rat (première espèce), la Souris, le Singe et l’Homme (système commun à tous les vertébrés?). Les cellules de lieu sont de cellules qui, après un certain temps, s’activent lorsque l’animal se trouve dans un endroit particulier de son environnement, quelle que soit la direction par laquelle il arrive à cet endroit (on appelle cet endroit le champ d’activité de la cellule de lieu). Chaque cellule de lieu a un champ d’activité particulier qui restera stable des jours, des semaines et des mois, à la condition que l’environnement reste inchangé. Lorsque cet environnement est modifié (et que l’animal n’assiste pas à la modification), le champ d’activité de la cellule de lieu est lui aussi modifié: on dit que la cellule procède à un recodage spatial (remapping); lorsque l’animal assiste à la modification, cette dernière est intégrée par le système. JC Cassel – M2

95 CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE L’ESPACE (2)
Le champ d’activité d’une cellule de lieu donnée n’est pas piloté par un stimulus sensoriel particulier de l’environnement. Les modalités sensorielles auxquelles les cellules de lieu sont sensibles sont multiples: quoique principalement visuelles, elles peuvent être olfactives, auditives, kinesthésiques… (allothétiques, idiothétiques). En l’absence d’indices externes, qu’ils soient proximaux ou distaux, le codage de l’information spatiale peut aussi s’appuyer sur les déplacements de l’animal (plus grande marge d’erreurs, et même d’autant plus grande qu’il peut y avoir sommation de ces dernières). Lorsqu’une partie de l’environnement est modifiée, il peut y avoir recodage de cette partie sans pour autant que la partie stable de l’environnement ne soit recodée. Ces processus qui s’opèrent dans l’hippocampe sont des points de convergence de l’intégration d’une multiplicité d’informations impliquant une série d’aires corticales associatives (en amont). La stabilité d’une représentation spatiale pourrait reposer sur des mécanismes de consolidation impliquant des processus cellulaires et moléculaires sous-tendant la plasticité synaptique (et donc les récepteurs NMDA et la synthèse protéique). Le système des cellules de lieu opère de concert avec un système de codage directionnel indépendant de la position d’un animal (boussole/positionnement carte). JC Cassel – M2

96 CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE L’ESPACE (3)
Le système impliqué dans la représentation de l’information spatiale : CORTEX OLFACTIF CORTEX AUDITIF CORTEX VISUEL HIPPOCAMPE CORTEX ENTORHINAL CORTEX PARIETAL POSTERIEUR CORTEX RETROSPLENIAL SUBICULUM POSTSUBICULUM THALAMUS DORSO-LATERAL NOYAU MAMMILLAIRE THALAMIQUE NOYAU THALAMIQUE ANTERO-DORSAL NOYAU TEGMENTAL DORSAL NOYAU VESTIBULAIRE INFO SENSORIELLE CELLULES DE LIEU CELLULES DE DIRECTION JC Cassel – M2

97 Bibliographie (de loin non exhaustive)
Agnihotri NT, Hawkins RD, Kandel ER, Kentros C. The long-term stability of new hippocampal place fields requires new protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 9;101(10): Burgess N, Maguire EA, O'Keefe J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron Aug 15;35(4): Ekstrom AD, Kahana MJ, Caplan JB, Fields TA, Isham EA, Newman EL, Fried I. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature Sep 11;425(6954):184-8. Calton JL, Stackman RW, Goodridge JP, Archey WB, Dudchenko PA, Taube JS. Hippocampal place cell instability after lesions of the head direction cell network. J Neurosci Oct 29;23(30): Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser MB. Spatial representation in the entorhinal cortex. Science Aug 27;305(5688): Georges-Francois P, Rolls ET, Robertson RG. Spatial view cells in the primate hippocampus: allocentric view not head direction or eye position or place. Cereb Cortex Apr-May;9(3): Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ. Major dissociation between medial and lateral entorhinal input to dorsal hippocampus. Science Jun 17;308(5729): Hok V, Save E, Lenck-Santini PP, Poucet B. Coding for spatial goals in the prelimbic/infralimbic area of the rat frontal cortex. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 22;102(12): Jeffery KJ, Hayman R. Plasticity of the hippocampal place cell representation. Rev Neurosci. 2004;15(5): Lever C, Wills T, Cacucci F, Burgess N, O'Keefe J. Long-term plasticity in hippocampal place-cell representation of environmental geometry. Nature Mar 7;416(6876):90-4. JC Cassel – M2

98 Bibliographie (suite)
Maguire EA, Burgess N, Donnett JG, Frackowiak RS, Frith CD, O'Keefe J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science May 8;280(5365):921-4. Moser EI, Paulsen O. New excitement in cognitive space: between place cells and spatial memory. Curr Opin Neurobiol Dec;11(6): Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA receptors, place cells and hippocampal spatial memory. Nat Rev Neurosci May;5(5): Review. Parslow DM, Morris RG, Fleminger S, Rahman Q, Abrahams S, Recce M. Allocentric spatial memory in humans with hippocampal lesions. Acta Psychol (Amst) Jan-Feb;118(1-2): Stackman RW, Clark AS, Taube JS. Hippocampal spatial representations require vestibular input. Hippocampus. 2002;12(3): Stackman RW, Taube JS. Firing properties of head direction cells in the rat anterior thalamic nucleus: dependence on vestibular input. J Neurosci Jun 1;17(11): Steffenach HA, Witter M, Moser MB, Moser EI. Spatial memory in the rat requires the dorsolateral band of the entorhinal cortex. Neuron Jan 20;45(2): Taube JS, Muller RU, Ranck JB Jr. Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. II. Effects of environmental manipulations. J Neurosci Feb;10(2): Taube JS, Muller RU, Ranck JB Jr. Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis. J Neurosci Feb;10(2): Teng E, Squire LR. Memory for places learned long ago is intact after hippocampal damage. Nature Aug 12;400(6745):675-7. JC Cassel – M2