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JC Cassel – M2 REPRESENTATION DE LESPACE et CELLULES DE LIEU Daprès Robert Morris, Labyrinthe, 1999.

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1 JC Cassel – M2 REPRESENTATION DE LESPACE et CELLULES DE LIEU Daprès Robert Morris, Labyrinthe, 1999

2 JC Cassel – M2 Plan du cours Une carte, quil disait… Crépitements et balbutiements… Y a-t-il un pilote… Instrumentation de bord… Et la boussole… Mémoire de lieu ou lieu de mémoire Et chez lHomme ?

3 JC Cassel – M2 Les cellules de lieu Une carte, quil disait…

4 JC Cassel – M2 INTRODUCTION (1) On trouve déjà des croquis dans certaines grottes préhistoriques, qui pourraient correspondre à des représentations du territoire occupé par leur(s) dessinateur(s). Mésopotamie, 2500 avant JC ; carte en terre cuite (vallée dun fleuve) Image satellite GPS embarqué Carte de Cassini, Louis XV Carte « T dans lO » du XIII° siècle (enluminure); convention = Asie EurAfr

5 JC Cassel – M2 INTRODUCTION (2) Tous ces instruments, tous ces relevés signent un besoin impératif de se repérer dans le temps et dans lespace, et si ces besoins existent, cest parce que le cerveau traite ces informations. En ce qui concerne lespace, le repérage nest toutefois pas suspendu à lusage systématique dune carte matérialisant un trajet (mémoire-représentation): On peut mémoriser un parcours (système pas très souple) On peut mémoriser une configuration (système plus souple, car permet le raccourci) Lanimal est capable de (et doit même) se forger une représentation de lenvironnement dans lequel il vit (se nourrit, se reproduit, se repose) ; depuis Tolman, on parle de la « carte cognitive » (milieu XX°) A B C D E A B C D E Route / trajet Carte

6 JC Cassel – M2 INTRODUCTION (3) Propriétés des routes par rapport aux cartes Route Carte Le stimulus final en est le but ; la route en est indissociable Rigides (effets des altérations) Elevée Peu Facile Faible La carte est construite indépendamment du but Très flexibles (bruit et altérations) Faible Enorme Difficile (codages multiples et complexes) On peut comparer des cartes, des lieus Motivation Flexibilité Vitesse Information Usage Manipulation

7 JC Cassel – M2 représentation mentale quun individu se fait de lorganisation de lespace dans lequel il se trouve. une représentation interne mentale qui implique que lindividu est capable dinférer les relations, les distances ainsi que les directions qui lient différents points de lespace sans avoir eu une expérience directe de chacun de ces points. le concept de carte cognitive na pas 60 ans, et ne sest imposé que vers la fin des années 70, en ce qui concerne lanimal (même si les recherches sur lorientation dans lespace sont plus anciennes / oiseaux migrateurs). des arguments convergents ont fini par lassocier solidement (mais pas exclusivement) à une structure cérébrale particulière quon appelle lhippocampe : lhippocampe joue un rôle essentiel dans la représentation de lespace, mais il nest pas la seule structure impliquée. cette association a été « un accouchement dans la douleur » puisquelle a dû simposer à contre-courant des conceptions behaviouristes. INTRODUCTION (4) : LA NOTION DE « CARTE COGNITIVE »

8 JC Cassel – M2 Racines de la conception d'une carte = années 30 (point de vue "gestaltiste " : S-R trop figé) Théorie gestaltiste: psychiatrie-psychanalyse (Fritz Perls, années 40) Gestalten = mettre en forme, donner une structure (doù un intérêt focalisé sur la mise en relation des éléments) Configuration traitée comme un tout Tolman : "la carte " L'animal se forge une représentation mentale de son environnement = "carte cognitive" (les lieux sont représentés les uns par rapport aux autres, plutôt que par rapport à la position de l'organisme) Mis sur la piste dès 1929… HISTORIQUE (1) : LE COURANT GESTALTISTE " If you watch animals, and watch them very closely, they will tell you what you ought to do next. " D. Meyer (neurobiologiste et psychologue US)

9 JC Cassel – M2 HISTORIQUE (2) : TOLMAN et LA CARTE Tâche du labyrinthe en « demi-soleil » Départ Arrivée -4 nuits consécutives (3 essais/nuit), puis Départ

10 JC Cassel – M2 16% Départ Comment expliquer que 77% des rats aient choisi le bon côté, et que plus du tiers dentre eux se soient retrouvés au bon endroit ? Pour Tolman, cest la carte ! MAIS… HISTORIQUE (3) : TOLMAN et LA CARTE Tâche du labyrinthe en « demi-soleil » 36% 0% 77%

11 JC Cassel – M2 Boîte de départ Boîte darrivée (renforcée) PROTOCOLE : Exploration libre (pas dassociation, pas de renforcement) Entraînement au passage dans l'allée centrale Blocage de l'allée centrale Blocage de l'allée HISTORIQUE (4) : TOLMAN et LA CARTE

12 JC Cassel – M2 HISTORIQUE (5) : TOLMAN et LA CARTE La carte cognitive: est le résultat dun traitement central des informations spatiales et ce traitement est indépendant dun renforcement (il sagit dun codage des aspects spatiaux dune configuration 3D), requiert une sélection et une organisation de linformation spatiale selon les relations spatiales qui relient les différents éléments constitutifs dun environnement, la représentation est celle dun environnement vaste, Ces points ont amené Gallistel (1990) à poser le principe dun isomorphisme fonctionnel : correspondance formelle entre processus mentaux (ou neuronaux) et événements du monde extérieur (configuration = relations et opérations combinatoires sur le plan spatial)

13 JC Cassel – M2 Les cellules de lieu Crépitements et balbutiements…

14 JC Cassel – M2 Amaral and Witter, 1995 f. mouss Coll. Schaff. CE faisc. perf. DG CA3 CA1 CA2 CA3 DG LES CELLULES DE LIEU (principe de lapproche) (1)

15 JC Cassel – M2 Plan de coupe HIPPOCAMPE Ant. Post. GD CA1 CA3 Électrodes denregistrement LES CELLULES DE LIEU (principe de lapproche) (2)

16 JC Cassel – M2 Vis de réglage Chevilles Ciment dentaire Electrode multi-brins LES CELLULES DE LIEU (principe de lapproche) (3)

17 flairant se toilettant affalé, vigilant buvant mangeant GD CA1 CA3 Unité de lieu Unité de déplacement Toutes sortes de profils d'activité des cellules enregistrées par rapport au comportement de l'animal LES CELLULES DE LIEU (4) JC Cassel – M2

18 LES CELLULES DE LIEU (5) immobile se déplace Cellules de déplacement : Activité électrique de champ = Rythme thêta (env. 8 Hz, ample et lent) 1 s JC Cassel – M2

19 LES CELLULES DE LIEU (6) branche A changée & pièce obscurcie Les cellules de lieu Champ dactivité de la cellule de lieu sec JC Cassel – M2

20 Les cellules de lieu Y a-t-il un pilote… ?

21 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (1) OU BIEN ROTATION 180° REPERES DISTAUX ? ROTATION 180° REPERES LOCAUX ? Champ dactivité de la cellule de lieu Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe ! JC Cassel – M2

22 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (2) Locaux vs. distaux: le problème est posé de manière dichotomique, mais la réponse est plus complexe Protocole: rats affamés, équipés de dispositifs denregistrement convertissant chaque spike en un flash lumineux émis par une diode (LED). Ce flash est capté par une caméra qui enregistre les coordonnées d émission. Le rat doit, à partir d une branche de départ, rejoindre une branche-cible (où il est nourri), passer par la branche « non-cible » avant de retourner dans la branche de départ (où il reçoit un complément de nourriture). On joue sur la disposition de lenvironnement extérieur, l orientation du rat, et les branches « départ », « cible » et « non-cible ». source lumineuse ventilateur sirène affiche 180° Alternatives ? ESPACE ALLOCENTREESPACE EGOCENTRE Problème de cette démonstration ? 180° 90° JC Cassel – M2

23 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (3) Donc : Il existe dans l'hippocampe, une partie au moins d'un système comprenant des cellules dont l'activité est corrélée à la position de l'animal dans son environnement spatial. Ces cellules semblent "pilotées" par une information sensorielle, dont la nature est visuelle. Question : Jusqu'à quel point les champs d'activité des cellules de lieu sont-ils stables ? Cette question se pose par rapport à une éventuelle mémorisation de linformation spatiale JC Cassel – M2

24 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (3) Cumul des activations au cours dune séance denregistrement

25 LES DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU (4) Allure des enregistrements actuels V. Paz-Villagrán, E. Save, B. Poucet, EJN 20, 1379 rien Max (> 20/s) JC Cassel – M2 Lenck-Santini et al., J Neurosci 22, 9035 rien Max (> 20/s)

26 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (1) Même principe dapproche dans un dispositif simplifié tps Animal retiré de lenceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/indice local car indice local stable JC Cassel – M2

27 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (2) Animal laissé dans lenceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/carte cognitive car indice local instable Animal laissé dans lenceinte entre les séances (45°) DONC : Champ stable/indice local car instabilité légère de l'indice local JC Cassel – M2

28 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (3) Animal retiré de lenceinte entre les séances Animal laissé dans lenceinte entre les séances Le retrait de l'indice entraîne une instabilité du champ Le champ reste stable lorsque l'indice est retiré en présence de l'animal JC Cassel – M2

29 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (4) Animal laissé dans lenceinte entre les séances et les indices olfactifs du plancher sont brouillés. Le retrait de l'indice conjugué au brouillage olfactif entraîne une instabilité du champ Les cellules de lieu participent à un processus de traitement de linformation spatiale qui se base, dans la mesure du possible, sur les éléments qui, dans un environnement donné, sont susceptibles de permettre une orientation, et donc sur des éléments stables. Linstabilité de ces éléments, lorsque flagrante, se traduit par une dérive/réorganisation des champs dactivité des cellules de lieu (déroute ou nouveau codage spatial?) JC Cassel – M2

30 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (5) Quen est-il de la stabilité dans le temps ? Epiphénomène transitoire ou reflet dun véritable processus de traitement avec composante mnésique ? 2 jours 2 semaines JC Cassel – M2

31 STABILITE DES CHAMPS DACTIVITE DES CELLULES DE LIEU (6) N Pièce A Une cellule, un seul champ, une fois pour toute dans un seul environnement ? ou plutôt une cellule, plusieurs champs dans différents environnements? Pièce B N JC Cassel – M2

32 Expériences de manipulation de l'environnement sensoriel pluralité de canaux sensoriels / champs On retient Prédominance visuelle Compensation olfactive ou autre possible Champs d'activité d'une cellule donnée : - différents dans plusieurs dispositifs - stables pendant une séance (plusieurs heures) - stables pendant des séances espacées par plusieurs semaines à condition que l'agencement de l'environnement reste stable - indépendants de la direction d'accès EN RESUME JC Cassel – M2

33 A B C Début Fin RATS ENUCLEES 8 JOURS APRES LA NAISSANCE EN RESUME / PREDOMINANCE VISUELLE (1) B C Fin Début A Cette expérience montre que si la vision est prédominante, elle nest pas indispensable JC Cassel – M2

34 D'OU: -Les informations visuelles ne sont pas indispensables à la navigation -La disposition des objets s'avère suffisante à assurer une navigation -Ce dernier système est toutefois moins fiable et nécessite un calibrage plus fréquent (NB : rats aveugles bien plus souvent au contact des objets); il est capable d'intégrer des informations propres aux mouvements effectués (informations kinesthésqiues), et probablement aussi des informations olfactives et tactiles. DONC : L'utilisation d'indices locaux non-visuels et d'indices kinesthésiques est suffisante à assurer une navigation, à condition que l'animal ait pu interagir avec son environnement. QUESTION : Tous les indices sont-ils équivalents en matière de contrôle de l'activité des cellules de lieu? Jeu sur la configuration, le potentiel d'indication directionnelle d'une configuration d'objets et la proximité des objets par rapport au centre d'une enceinte. 135° EN RESUME / PREDOMINANCE VISUELLE (2) JC Cassel – M2

35 Idée de jouer sur le niveau dambiguité du positionnement dobjets identiques dans un environnement circulaire Triangle isocèle Triangle équilatéral En plus, on met en compétition les indices distaux et les indices proximaux ! INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (1) JC Cassel – M2

36 Objets en position centrale (triangle isocèle) A B C Les indices distaux pilotent (ambiguïté/information directionnelle : plus on est proche du centre, moins les objets auront de potentiel directionnel) ; Les indices distaux « pilotent » les cellules de lieu. A B C INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (2) JC Cassel – M2

37 C A B INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (3) Objets en position périphérique (triangle isocèle) C A B Les indices proximaux pilotent (pas d'ambiguïté) La configuration de leur position permet une navigation fiable JC Cassel – M2

38 Objets en position périphérique (triangle équilatéral) C A B Les indices proximaux pilotent (peu d'ambiguïté), mais il y a des ratés par rapport à la configuration des objets (conflits entre deux systèmes de traitement de l'information ?) C A B INDICES PROXIMAUX vs. DISTAUX ET AMBIGUITE (4) JC Cassel – M2

39 EN RESUME Les cellules de lieu appartiennent à un système complexe de traitement et de codage de l'information spatiale. Ce traitement peut sopérer sur la base dinformations allothétiques (locales ou distales) ou idiothétiques. Ce système est très rapide et très souple en matière dinitialisation et de réinitialisation du traitement. Ce système est alimenté de façon prédominante par linformation visuelle, mais il est capable d'intégrer une multitude dautres informations sensorielles (olfactives, auditives, kinesthésiques…). Cette intégration implique dautres aires que lhippocampe (cortex visuel, cortex pariétal). Il sélectionne, voire trie les informations les plus pertinentes en termes de direction, d'organisation spatiale et de stabilité dun environnement. On peut le piéger en jouant sur le niveau de cohérence entre différentes sources dinformations (ce qui veut dire quon peut en anticiper la réponse et le décalage éventuel). JC Cassel – M2

40 Les cellules de lieu Linstrumentation de bord…

41 Hippocampe Subiculum Cortex entorhinal Cortex périrhinalCortex rétrosplénial Cortex parietalCortex visuel HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (1) Dans un labyrinthe radial : - réduction du nombre de cellules de lieu - activité des cellules de lieu plus timide - rotation du labyrinthe : la majorité des cellules de lieu (65%) perdent leur champ d'activité - les autres ont un champ d'activité qui suit la rotation J1 J2 ou J3 Dans une enceinte rectangulaire : -pas de modification en quantité et qualité des cellules de lieu -mais perte de la stabilité des champs d'activité d'un jour à l'autre J1 J2J3 JC Cassel – M2

42 HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (2) Hippocampe Subiculum Cortex entorhinal Cortex périrhinalCortex rétrosplénial Cortex parietalCortex visuel Dans un champ ouvert avec 3 objets différents: -pas d'effet sur la stabilité des champs d'activité, qui suivent une rotation des objets - après rotation, on retire les objets : chez témoins : stabilité (36%), disparition (27%) et retour en "pré-rotation" (15%, contre 48%) Inactivation temporelle (tetracaïne) Dans un labyrinthe radial : - altère la stabilité des champs d'activité en acquisition et rétention - ces altérations sont corrélées aux déficits induits par l'inactivation Dans une enceinte pourvue de trois objets différents : - pas de modification en quantité et qualité des cellules de lieu - les champs d'activité des cellules de lieu suivent la rotation des objets avec une fidélité très réduite (utilisation d'indices sensoriels différents : odeurs et bruits de la pièce) JC Cassel – M2

43 HIPPOCAMPE ET STRUCTURES NEOCORTICALES: EFFETS DE LESIONS (3) DONC: Une atteinte de l'une ou l'autre des régions corticales connectées directement ou indirectement à l'hippocampe, et qui a (ou non) pour conséquence une altération des performances cognitives d'ordre spatial, peut aussi interférer avec l'une ou l'autre des caractéristiques fonctionnelles des cellules de lieu, mais sans oblitérer leur fonctionnalité. Cette interférence ne se fait pas en « tout ou rien », ce qui suggère que le mécanisme dintégration de linformation spatiale est distribué, plurimodal et plastique, au moins dans une certaine mesure. Quentendre par distribution ? Il y a des structures qui acheminent de linformation spatiale, dautres qui intègrent ces informations et certaines qui les stockent. Le traitement et lintégration peuvent être étagés. Les cellules de lieu ayant été décrites dans lhippocampe, cette structure pourrait jouer un rôle central dans les processus dintégration, éventuellement de stockage (stabilité des champs dactivité), de linformation spatiale. Effets dune atteinte ou dune altération des fonctions hippocampiques ?

44 JC Cassel – M2 Les cellules de lieu Et la boussole…

45 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (1) Décrites pour la première fois par Ranck en 1984, elles sont indépendantes de la position occupée par le rat dans son environnement, Leur activation est corrélée strictement à la direction de la tête; elles fonctionnent à la manière dun compas, On ne les trouve pas dans lhippocampe, mais dans des régions connectées à lhippocampe (subiculum, postsubiculum) et dautres plus lointaines (striatum) Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 Zone denregistrement Dispositif denregistrement JC Cassel – M2

46 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (2) Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 Exemple: 3 cellules -90° Indépendance / corps et position JC Cassel – M2 265° 70°

47 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (3) Taube et al., J. Neurosci, 1990, 420 Spectre directionnel (pas de préférence) Stabilité (1 cellule / 12 séances ) 2 séances, 15 jours entre Enregistrements JC Cassel – M2

48 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (4) Déterminants sensoriels : précautions méthodologiques (neutralisations des informations visuelles distales, olfactives et auditives; animal retiré avant tout changement) Plusieurs appareils sont utilisés : ou ou carte à 3 h Ordre des séances denregistrement : standard (enceinte circulaire) – rotation de la carte – standard – retrait de la carte – standard – rectangle – standard – carré – standard Effet de la rotation de la carte : A: carte à 6 h (+90°) B: carte à 9 h (180°) La rotation nest donc pas stricte- ment identique à celle de la carte, mais toujours elle sen rapproche. 162° (au lieu de 180) 72° (au lieu de 90) Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2

49 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (5) Relation entre rotation de la carte et préfé- rence directionnelle (0-360° et 360 à 0°) Retrait de la carte / puis remise en place 120° S1,3, 5 : cercle; S2 : rectangle; S4 : carré Rat déplacé à la main dans lenceinte libre main Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2

50 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (6) Taube et al., J. Neurosci, 1990, 436 JC Cassel – M2 …rotation de 180° de la carte… suivi imparfait mais en parallèle…

51 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (7) Rôle du système vestibulaire (enregistrement puis lésion et suivi; séance = 8 min) Lésion par infusion trans-tympanique darsanilate de sodium Stackman et Taube, J. Neurosci 17, 1997, 4349 Plus ou moins rapidement après la lésion vestibulaire, lactivation sélectivement directionnelle des cellules de direction disparaît (dans lheure pour leffet le plus rapide). JC Cassel – M2

52 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE (8) Rôle du système vestibulaire (comportement moteur) Stackman et Taube, J. Neurosci 17, 1997, 4349 Rotations lentes de la tête, rapides Avant la lésion, la vitesse de déplacement angulaire de la tête avait un effet sur le niveau dactivation des cellules de direction; cet effet est aboli par la lésion Après lésion, lactivation nest en rapport ni avec la direction de la tête ni avec une quelconque organisation temporelle Après lésion Avant lésion JC Cassel – M2

53 LES CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE : EN RESUME activation maximale lorsque laxe de symétrie de la tête du rat pointe dans une direction particulière; lactivation décroît de part et dautre de cet axe (base environ 90° et activation maximale entre 5 et 120 PA/s; 0-50 PA/s pour les cellules de lieu), cette direction est indépendante de lemplacement de lanimal dans un environnement donné, et il ny a quune seule direction préférentielle par cellule (on peut avoir plus dun champ dactivité pour les cellules de lieu), leur activité est basée sur des indices visuels (comme les cellules de lieu) et lorsque ces derniers sont déplacés ou retirés, lactivité des cellules persiste, mais leur direction préférée est modifiée (lorsquils sont modifiés en présence du rat, ce dernier peut se baser sur dautres indices stables et ses cellules de direction de la tête peuvent conserver une direction préférentielle constante), la modification des indices visuels altère la direction préférentielle, mais ne semble pas avoir dimpact sur lécart entre les directions préférentielles différentes cellules de direction de la tête, DONC: comme cest le cas pour les cellules de lieu, leurs propriétés sont décrites au mieux dans leur lien avec les relations quun animal établit avec son environnement. Le système vestibulaire joue un rôle déterminant dans le fonctionnement de ces cellules de direction. JC Cassel – M2

54 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Si lien, alors une altération du fonctionnement des cellules de direction de la tête doit influencer les propriétés fonctionnelles des cellules de lieu. On trouve des cellules de direction de la tête dans le post-subiculum et dans le noyau dorsal antérieur du thalamus Calton et al., J. Neurosci, 2003, 9719 JC Cassel – M2

55 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Calton et al., J. Neurosci, 2003, PA MAX PA Cell 1 Cell 2 Cell 3 Cellules de lieu dans lhippocampeRotations des indices et cellules de lieu JC Cassel – M2 ADN et PoS: cohérence spatiale (-20%) et outfield firing (+60%)

56 Calton et al., J. Neurosci, 2003, 9719 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Rotations des indices et cellules de direction -90° +90° Peu deffets Effets marqués (rôle dans le repositionnement de la carte par rapport à la position du sujet ?) JC Cassel – M2 Donc, cellules de direction pas indispensables à lancrage des cellules de lieu (harmonie du système et mémoire?).

57 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Ragozzino et al., Exp. Brain Res., 2001, 372 Enregistrement de lactivité cellulaire (cellules de lieu vs. cellule de direction) avec manipulation de la position des indices et réarrangements, Enregistrements simultanés dans lhippocampe dorsal et le striatum pendant que les rats se promènent dans un labyrinthe radial (8 br.). Champs dactivité – préférences directionnelles HD 90° JC Cassel – M2 Rats dans le labyrinthe pendant lextinction et lallumage des lumières !

58 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Enregistrement de lactivité cellulaire (cellules de lieu vs. cellule de direction) avec manipulation de la position des indices, Cellules de lieu dans CA1 & cellules de direction dans hippocampe ou noyaux thalamiques antérieurs, Rotations 45° ou 180° rapide, puis rotation lente dans le sens contraire Cellules de lieu Cellules de direction deux cellules Knierim et al., J. Neurophysio 80, 1998, 425 rapide lent Il y a des ratés

59 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? Activité des cellules de lieu et cellules de direction préservée malgré énucléation et privation olfactive et/ou auditive. Rôle du système vestibulaire, de lorientation et de lintégration des trajets. Enregistrements dans hippocampe (place cells) ou postsubiculum (direction cells) Rats enregistrés dans un cylindre entouré dun rideau noir, carte blanche attachée dans le cylindre. Rats en privation alimentaire, pellets tombent au hasard dans lenceinte. Inactivation du système vestibulaire par injection trans-tympanique de TTX (bilatérale). TTX 60h 72h 60h 72h Shift angulaire Stackman et al., Hippocampus 12, 2002, 291 Pre Recovery Remapping Shift radial 30% 150%

60 LIEN ENTRE CELLULES DE DIRECTION DE LA TETE ET CELLULES DE LIEU ? 30° 96° 0° retuning Cellules de direction Cellules de lieu (et comportement = activité locomotrice) Stackman et al., Hippocampus 12, 2002, 291 (no shift) (angular shift)

61 JC Cassel – M2 En résumé Les expériences de manipulation de lenvironnement suggèrent : - les cellules de direction, comme les cellules de lieu, y sont sensibles, - les shifts peuvent être comparables, voire identiques en degrés - il y a des ratés dans les deux systèmes (parfois avec des shifts identiques) Les cellules de direction pourraient jouer un rôle de boussole (indiquer au cerveau comment il doit tenir la carte)

62 JC Cassel – M2 Les cellules de lieu Mémoire de lieu ou lieu de mémoire… ?

63 INTEGRITE HIPPOCAMPIQUE ET MEMOIRE SPATIALE Processus mnésique en général: Rappel Stockage à long terme EncodageConsolidation Mémoire de travail Stockage à court terme Performance Informations sensorielles Perte d'information "Buffers" sensoriels JC Cassel – M2

64 Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information Mémoire immédiate normale Pas de consolidation de l'information nouvelle à plus long terme Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Témoin Hippoc. HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (1) JC Cassel – M2

65 CONT.ACONT.B LESION HIPP. DORS. 50 j.1 j. ENTRAINEMENT: 10 x (son-choc) CONT.ACONT.B 10 j. 1 j. TEST: MESURE: %age de freezing HIPP CTRL (daprès Anagnostaras et al., J. Neurosci. 19, 1999, ) HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (2) DONC: En fait, on peut montrer que sa lésion perturbe l'acquisition de nouvelles informations, pour l'instant non spatiales (mais ne perturbe apparemment pas le rappel à long terme d'informations préalablement acquises : voir H.M.) (Champs dactivité des cellules de lieu stables pendant plusieurs semaines…) JC Cassel – M2

66 5 jours après 25 jours MEME TEST ACTIVATION METABOLIQUE NOUVEAU TEST ACTIVATION METABOLIQUE ACTIVATION METABOLIQUE D après Bontempi et al., Nature 400, 1999, HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (4) APPRENTISSAGE (3 branches appâtées/8) JC Cassel – M2

67 HIPPOCAMPE : UN LIEU DE STOCKAGE DE LA CARTE ? (5) JC Cassel – M2

68 QUESTION : EN RESUME une lésion de l'hippocampe perturbe la mémoire épisodique (de travail) à caractère spatial, une lésion de l'hippocampe ne perturbe pas le rappel d'une information spatiale mémorisée (et consolidée) depuis un certain temps (long terme), un apprentissage spatial en cours ou le rappel d'un apprentissage récent se traduit par une activation de l'hippocampe (et linactivation de lhippocampe empêche cette opération), le rappel d'un apprentissage spatial établi depuis un certain temps s'accompagne d'une activation néocorticale, et non d'une activation de l'hippocampe (et linactivation du néocortex empêche cette opération) la confrontation à une nouvelle tâche, y compris dans le même dispositif, provoque une nouvelle activation hippocampique. Les cellules de lieu ont, en principe, un champ dactivité stable – Consolidation ? Altération de la consolidation altération de cette stabilité ? Nous renseignerait sur leur éventuelle implication dans un processus mnésique ! JC Cassel – M2

69 CELLULES DE LIEU ET TRACE MNESIQUE : Attributs dune trace mnésique : fonction de lexpérience (la formation de la trace est fonction dune expérience) spécifique à linformation acquise durable (la disponibilité de la trace doit persister au-delà de lexposition à linformation à mémoriser; nécessite une consolidation) doit être réactivable (la présentation ultérieure dune partie au moins des indices initiaux devrait réactiver la trace) JC Cassel – M2

70 RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION Le labyrinthe radial : test dapprentissage et de mémoire spatiale JC Cassel – M2

71 ROOM 2 MK Working memory errors ROOM 1 No Drug MK-801 Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis -MK-801 (antago. NMDA) et nouvel essai dans la même pièce -MK changement de pièce et nouveau test. DONC, on a 2 mécanismes en jeu : -NMDA-dépendant pour acquérir -NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION JC Cassel – M2

72 RECEPTEURS NMDA ET CONSOLIDATION TRIAL LATENCY sec120 min20 min CTRL HIPP LESION HIPPOCAMPIQUE TRIAL LATENCY D-AP5, i.c.v. 15 sec120 min20 min LCRa INJECTION Shapiro et O Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, sec 20 min 120 min D-AP5, intrahipp. LCRa 15 sec120 min JC Cassel – M2

73 RECEPTEURS NMDA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Un blocage des récepteurs NMDA devrait avoir une incidence sur létablissement de champs dactivité stables (par ex., environnement non familier) Un blocage des récepteurs NMDA ne devrait pas avoir dincidence sur la stabilité de champs dactivité établis (par ex., environnement familier) Cell. A Cell. B ENV. FAMILIER 30 min. 20 min. MK 801 NaCl Cell. C ENV. NON-FAMILIER 30 min. 20 min. MK 801 Shapiro et Eichenbaum, Hippocampus 9, 1999, JC Cassel – M2

74 RECEPTEURS NMDA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Donc: Un blocage de la consolidation (par blocage des récepteurs NMDA) bloque la stabilisation du champ dactivité de la cellule de lieu. Par contre, le blocage des récepteurs NMDA ne modifie pas la stabilité des champs dactivité dans un environnement connu. JC Cassel – M2

75 RECEPTEURS AMPA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Souris mutantes : KO récepteurs AMPA WT KO 90° WT: 48 cellules enregistrées dans CA1, dont 21 ont un champ dactivité (43.8 %) avec limite bien tranchée KO: 53 cellules enregistrées dans CA1, dont 12 ont un champ dactivité (22.6%) avec limite floue Yan et al., J. Neurosci., 2002, 1-9 JC Cassel – M2

76 Rotenberg et al., Cell 87, 1996, LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (1) LTP = mécanisme de plasticité Codage et recodage spatial sont des processus démontrant une plasticité Existe-t-il un lien entre LTP et plasticité? Approche sur souris transgéniques (inactivation dune protéine, la CaMKII) = plasticité altérée (LTP à 100 Hz, mais pas à 6 Hz)! Dispositif denregistrement Potentiels daction des cellules pyramidales dans CA1 Rythme thêta WT TG WT TG 7 Hz JC Cassel – M2 8 Hz

77 Rotenberg et al., Cell 87, 1996, LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (2) Trois types de cellules COMPARAISONS WT vs. TG WT TG LTP 100 HzLTP 10 Hz JC Cassel – M2

78 Rotenberg et al., Cell 87, 1996, LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (3) WT TG Indices de cohérence spatiale JC Cassel – M2

79 Rotenberg et al., Cell 87, 1996, LTP, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU (4) WT TG 2-3 min 1-2 h JC Cassel – M2

80 RECEPTEURS NMDA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Souris mutantes : KO récepteurs NMDA (CA1) Marquage de lARNm du récepteur Stim. Collat de Schaffer (P1 et P2; 100 Hz à P1) Piscine de Morris (probe trial) Dispositif denregistrement Tsien et al., Cell 87, 1996, JC Cassel – M2

81 RECEPTEURS NMDA, CONSOLIDATION ET CELLULES DE LIEU Taille du champ dactivité (pixels) 106 ± ± 6 (p < 0.001) Champs dactivité dans allée en L Champs dactivité dans allée droite et directionna- lité McHugh et al., Cell 87, 1996, Champs dactivité dans champ ouvert JC Cassel – M2

82 SYSTEME DES CELLULES DE LIEU SYSTEME DINTEGRATION RAPIDE DEVENEMENTS NOUVEAUX STOCKAGE A LONG TERME CORTEX ENTORHINAL INFORMATIONS SENSORIELLES Contexte spatial Représentation spatiale MODULE NEOCORTICAL MODULE HIPPOCAMPIQUE Convergence complément séparation LENT (jours) RAPIDE (sec-min) EN RESUME : SCHEMA GENERAL dORGANISATION FONCTIONNELLE JC Cassel – M2

83 A partir de ce qui précède, on serait assez tenté de considérer l'hippocampe comme la structure cérébrale où sont traitées, encodées, rappelées… toute une série d'informations concernant les caractéristiques topographiques, proximales et distales, de l'environnement dans lequel évolue un animal comme le Rat. Attention, un tel glissement apparaît assez rapidement comme décalé par rapport à une partie de la littérature, ce que Shapiro et Eichenbaum rappellent dans une revue de question de En effet, la prise en compte d'un encodage de l'information "purement" spatiale ne suffit pas à expliquer tous les résultats expérimentaux publiés dans la littérature, et de loin pas (de la même façon, le codage spatial sollicite également dautres cellules)! Voyons quelques exemples: REMARQUES: JC Cassel – M2

84 O1 O2 P3 P2 P4 127 unités à activité complexe: 51 sans corrélat spatial (odeur, type dessai) 40 avec corrélat spatial (dont 14 pures cellules de lieu) 36 sans corrélat particulier P1 P5 9 odeurs (12x chaque), 9 positions (1x chaque) E1 – E2 – Pn = E1 – E2 – Pn = R… (108 essais = 1 séance) Wood et al., Nature 397, 1999, INFORMATIONS SPATIALES ET OLFACTIVES SIMULTANEES JC Cassel – M2

85 POSITION ODOR Cellule «à odeur»Cellule de lieu Wood et al., Nature 397, 1999, INFORMATIONS SPATIALES ET OLFACTIVES SIMULTANEES JC Cassel – M2

86 Et chez lHomme ? JC Cassel – M2 Katharina Fritsch – Mann und Maus ( )

87 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (1) ? témoins conducteurs de taxi ANTINTPOST Expérience des conducteurs en mois Indice de volume hippocampique (POST) * * * * GAUCHE DROITE Maguire et al., PNAS 97, 2000, Volume de matière grise chez des chauffeurs de taxi londoniens (2 ans de formation pour assurer une navigation entre plusieurs milliers dendroits de la capitale; examen très stricte) Population: 16 chauffeurs, âge moyen 44 ans (32-62), licence depuis plus de 1.5 année (durée de la formation entre 10 mois et 3 ans). NB: Une étude plus tardive permettra dexclure une hypo- thèse alternative: que les personnes dont lhippocampe postérieur droit est plus développé présentent de meilleures capacités de navigation et ont donc une plus forte probabilité de réussir lexamen. JC Cassel – M2

88 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (2) ? Duke Nukem 3D Correct, direct Correct, long Erreur Plusieurs conditions denregistrement : 1. Navigation vers un endroit désigné sur un écran, 2. Navigation vers un endroit désigné sur un écran, mais une partie de litinéraire possible est barrée et certaines portes sont bloquées, 3. Le sujet se déplace en suivant des flèches au sol Puis on peut procéder à différentes soustraction entre les enregistrements de DSC Par ex. 3 – 1. On peut distinguer une activité liée à la navigation et relier cette dernière au niveau de performance Maguire et al., Science 280, 1998, 921 JC Cassel – M2

89 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (3) ? Patient EP: -Encéphalite virale à lâge de 69 ans avec séquelles graves: lésions importantes des lobes temporaux et amnésies antérograde + rétrograde (40 ans) sévères. -Il a grandi et vécu dans une région de Californie (Castro Valley) quil quitta vers lâge de 28 pour ny revenir quoccasionnellement. -5 Sujets témoins avec une histoire similaire. Teng et Squire, Nature 400, 1999, 675 Ici à lâge de 76 ans JC Cassel – M2 Annonce la bonne direction verbalement, mais montre une autre direction gestuellement à 2 reprises/9. Etude: On demande à tous les sujets de préciser un itinéraire sur une carte des années 40: 1. entre leur ancienne demeure et plusieurs destinations, 2. entre différentes destinations autres que leur ex demeure 3. entre ces différentes destinations dans lhypothèse dun barrage sur lun des itinéraires indiqués 1 Temps T 2 T + 9 mois On leur demande aussi de simaginer à un certain endroit et dindiquer la direction dun autre endroit.

90 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (4) ? On dispose aussi denregistrements de lactivité des cellules au cours dune tâche de navigation spatiale… - Enregistrements de lactivité cellulaire chez 7 patients épileptiques (on cherche le foyer) -Tâche: explorer un environnement virtuel (une cité) au volant dun taxi et récupérer des clients - Enregistrement de 317 cellules (dont 67 dans hippocampe et 54 dans les régions parahippocampiques) Dispositif (3 bât. marqués & 6 non marqués) Cellule à sélectivité de place Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

91 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (5) ? Une cellule donnée peut présenter une sélectivité de place qui est fonction de la consigne: Chercher le client devant la boutique CPas de consigne particulière La même cellule, qui nest pas active à la vue de la cible ou du client Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

92 HIPPOCAMPE – MEMOIRE SPATIALE : ET CHEZ LHOMME (6) ? Il existe aussi des cellules qui répondent sélectivement à limage dun lieu, et dont lactivation est également modulable par la consigne : A est la cible A nest pas la cible Cellule répondant à la vue de A Même cellule quen B, mais consigne porte sur A Dépendance / consigne %age de cellules répondant à limage dun lieu (bleu = boutique) Cellules dobjectif dans lhippocampe droit (a: le passager; b: la boutique A) Ekstrom et al., Nature 425, 2003, 184 JC Cassel – M2

93 En résumé

94 Le codage de linformation spatiale implique très fortement lhippocampe (lésion, inactivation réversible, modèles transgéniques...) qui joue un rôle central (mais pas exclusif). Ce codage repose sur un système complexe de neurones, principalement des régions CA1 et CA3, dont le niveau élémentaire dorganisation est la cellule de lieu. Des cellules de lieu, ou des cellules aux propriétés comparables, ont été mises en évidence chez le Rat (première espèce), la Souris, le Singe et lHomme (système commun à tous les vertébrés?). Les cellules de lieu sont de cellules qui, après un certain temps, sactivent lorsque lanimal se trouve dans un endroit particulier de son environnement, quelle que soit la direction par laquelle il arrive à cet endroit (on appelle cet endroit le champ dactivité de la cellule de lieu). Chaque cellule de lieu a un champ dactivité particulier qui restera stable des jours, des semaines et des mois, à la condition que lenvironnement reste inchangé. Lorsque cet environnement est modifié (et que lanimal nassiste pas à la modification), le champ dactivité de la cellule de lieu est lui aussi modifié: on dit que la cellule procède à un recodage spatial (remapping); lorsque lanimal assiste à la modification, cette dernière est intégrée par le système. CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE LESPACE (1) JC Cassel – M2

95 CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE LESPACE (2) Le champ dactivité dune cellule de lieu donnée nest pas piloté par un stimulus sensoriel particulier de lenvironnement. Les modalités sensorielles auxquelles les cellules de lieu sont sensibles sont multiples: quoique principalement visuelles, elles peuvent être olfactives, auditives, kinesthésiques… (allothétiques, idiothétiques). En labsence dindices externes, quils soient proximaux ou distaux, le codage de linformation spatiale peut aussi sappuyer sur les déplacements de lanimal (plus grande marge derreurs, et même dautant plus grande quil peut y avoir sommation de ces dernières). Lorsquune partie de lenvironnement est modifiée, il peut y avoir recodage de cette partie sans pour autant que la partie stable de lenvironnement ne soit recodée. Ces processus qui sopèrent dans lhippocampe sont des points de convergence de lintégration dune multiplicité dinformations impliquant une série daires corticales associatives (en amont). La stabilité dune représentation spatiale pourrait reposer sur des mécanismes de consolidation impliquant des processus cellulaires et moléculaires sous-tendant la plasticité synaptique (et donc les récepteurs NMDA et la synthèse protéique). Le système des cellules de lieu opère de concert avec un système de codage directionnel indépendant de la position dun animal (boussole/positionnement carte). JC Cassel – M2

96 CODAGE SPATIAL ET REPRESENTATION DE LESPACE (3) HIPPOCAMPE SUBICULUM CORTEX ENTORHINAL POSTSUBICULUM NOYAU MAMMILLAIRE THALAMIQUE NOYAU TEGMENTAL DORSAL THALAMUS DORSO-LATERAL CORTEX PARIETAL POSTERIEUR CORTEX RETROSPLENIAL NOYAU THALAMIQUE ANTERO-DORSAL CORTEX OLFACTIF CORTEX AUDITIF CORTEX VISUEL INFO SENSORIELLE CELLULES DE LIEU CELLULES DE DIRECTION NOYAU VESTIBULAIRE Le système impliqué dans la représentation de linformation spatiale : JC Cassel – M2

97 Bibliographie (de loin non exhaustive) Agnihotri NT, Hawkins RD, Kandel ER, Kentros C. The long-term stability of new hippocampal place fields requires new protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 9;101(10): Burgess N, Maguire EA, O'Keefe J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron Aug 15;35(4): Ekstrom AD, Kahana MJ, Caplan JB, Fields TA, Isham EA, Newman EL, Fried I. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature Sep 11;425(6954): Calton JL, Stackman RW, Goodridge JP, Archey WB, Dudchenko PA, Taube JS. Hippocampal place cell instability after lesions of the head direction cell network. J Neurosci Oct 29;23(30): Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser MB. Spatial representation in the entorhinal cortex. Science Aug 27;305(5688): Georges-Francois P, Rolls ET, Robertson RG. Spatial view cells in the primate hippocampus: allocentric view not head direction or eye position or place. Cereb Cortex Apr-May;9(3): Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ. Major dissociation between medial and lateral entorhinal input to dorsal hippocampus. Science Jun 17;308(5729): Hok V, Save E, Lenck-Santini PP, Poucet B. Coding for spatial goals in the prelimbic/infralimbic area of the rat frontal cortex. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 22;102(12): Jeffery KJ, Hayman R. Plasticity of the hippocampal place cell representation. Rev Neurosci. 2004;15(5): Lever C, Wills T, Cacucci F, Burgess N, O'Keefe J. Long-term plasticity in hippocampal place-cell representation of environmental geometry. Nature Mar 7;416(6876):90-4.

98 JC Cassel – M2 Bibliographie (suite) Maguire EA, Burgess N, Donnett JG, Frackowiak RS, Frith CD, O'Keefe J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science May 8;280(5365): Moser EI, Paulsen O. New excitement in cognitive space: between place cells and spatial memory. Curr Opin Neurobiol Dec;11(6): Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA receptors, place cells and hippocampal spatial memory. Nat Rev Neurosci May;5(5): Review. Parslow DM, Morris RG, Fleminger S, Rahman Q, Abrahams S, Recce M. Allocentric spatial memory in humans with hippocampal lesions. Acta Psychol (Amst) Jan-Feb;118(1-2): Stackman RW, Clark AS, Taube JS. Hippocampal spatial representations require vestibular input. Hippocampus. 2002;12(3): Stackman RW, Taube JS. Firing properties of head direction cells in the rat anterior thalamic nucleus: dependence on vestibular input. J Neurosci Jun 1;17(11): Steffenach HA, Witter M, Moser MB, Moser EI. Spatial memory in the rat requires the dorsolateral band of the entorhinal cortex. Neuron Jan 20;45(2): Taube JS, Muller RU, Ranck JB Jr. Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. II. Effects of environmental manipulations. J Neurosci Feb;10(2): Taube JS, Muller RU, Ranck JB Jr. Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis. J Neurosci Feb;10(2): Teng E, Squire LR. Memory for places learned long ago is intact after hippocampal damage. Nature Aug 12;400(6745):675-7.


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