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Validation des procédés aseptiques Exigences et recommandations ? 4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007 Frédéric Laban – EuroGMP France

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1 Validation des procédés aseptiques Exigences et recommandations ? 4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007 Frédéric Laban – EuroGMP France هُتافُ تَرْحِيب Bonjour

2 Sommaire: Niveau de qualité à atteindre Contact milieu de culture / articles de conditionnement Filtration stérilisante Durée

3 Media Fills Niveau de qualité à atteindre

4 Frédéric Laban – Media Fill Test –Question: Pour les Media Fills, quel est le niveau acceptable pour la FDA?… –Réponse: La cible est 0… Si vous voyez en permanence de faibles niveaux de contamination dans vos Media Fill, vous avez un problème. »R. Coleman/R. Freidman (FDA), PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

5 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination –Les procédés aseptiques modernes dans des bâtiments adaptés ont démontré leur capacité à atteindre des niveaux de contamination approchant le 0…et ne devraient normalement pas donner de contamination lors du media fill. »FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

6 Alert Levels and Action Levels for Large Numbers of Media Filled Units (1)This alert level is based on selection of a 0.05% contamination rate. (2)>0% contamination rate at a 95% confidence level. (3)Any recovered microorganisms shall be investigated related to the reason and possible origin of the recovered microorganism(s). (See Section ). (4)A sufficient number of units should be Media Filled to permit most interventions and worse case conditions that may occur during production conditions. (See Section ). ISO , 1998

7 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination –Si lot inférieur à 5,000 Faire le media fill sur la taille de lot maximale »FDA APG, 9/04; IX-A-4, p. 23 –Moins de 5,000 Unités remplies Pas dunité contaminée détectée Une unité contaminée nécessite investigation et revalidation »FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

8 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination –De 5,000 à 10,000 Unités remplies Une unité contaminée nécessite investigation et la prise en compte dune répétition de media fill Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation »FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

9 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination –Plus de 10,000 Unités remplies Une unité contaminée nécessite investigation, pas de répétition Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation »FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

10 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination –Contamination par intermittence Indicatrice dun problème persistant ninduisant quun faible taux de contamination –Contamination récurrente dans les limites Indicatrice dune tendance défavorable qui devrait être investiguée et corrigée »FDA APG, 9/04; IX-A-9, p

11 Frédéric Laban – Exigence de la FDA, nombre dessais –3 lots successifs pour la validation initiale –1 lot pour la revalidation en labsence de problème La revalidation devrait inclure une revue des historiques des données et des tendances (revoir sur 6 mois les éventuels échecs de stérilité) Media Fills

12 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : fréquence –2 fois par an pour chaque ligne –Activités et interventions représentatives de chaque équipe et du changement déquipe un exemple peut être le mouvement de personnel entre la salle de procédé aseptique et le sas dhabillage lors dun changement déquipe. »FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22

13 Media Fills Contact milieu de culture / articles de conditionnement

14 Frédéric Laban – Media Fills Volume de remplissage & contact avec le milieu –Suffisant pour entrer en contact avec toutes les surfaces par retournement ou en agitant –Il est recommandé de remplir plus de 50% du volume du récipient

15 Frédéric Laban – Media Fills 37. Comment vous assurez vous que toutes les surfaces intérieures des contenants ont été en contact avec le milieu de culture? a. Agitation et incubation à lendroit 511,6% b. Inversion une ou plusieurs fois et incubation à lendroit 2251,2% c. Incubation contenants couchés24,6% d. Incubation à lenvers614,0% e. Pas de mesures spéciales prises (incubation au hasard)24,6% f. Autres…..716,3% »PDA Technical Report #36, May/june, 2002 Enquête industrielle PDA 2002:

16 Frédéric Laban – Media Fills Exigences FDA : fréquence pour le personnel pendant la fabrication –Implication annuelle de toutes les personnes autorisées à entrer en zone aseptique pendant la fabrication Y compris techniciens et personnel de maintenance (simple participation) »FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22

17 Media Fills Filtration stérilisante

18 Frédéric Laban – Recommandations de la FDA: –Inclure le procédé entier après la filtration stérilisante –Simuler les connections aseptiques –Il est acceptable de changer le type du filtre utilisé habituellement J. Levchuck, FDA CBER 7/98 Media Fill Test

19 Media Fills Durées

20 Frédéric Laban – Media Fills Simulation de la durée de production –Question: « est ce que la FDA est daccord avec le fait que les media fills doivent être aussi longs en durée que nos répartitions aseptiques les plus longues? –Réponse: « NON » R Coleman (FDA), FDA/PDA joint conf.;9/99; PDA letter, 12/99

21 Frédéric Laban – Media Fills Simulation de la durée de production –«La FDA est plus intéressée par le fait que vous fournissiez des données montrant que votre simulation pendant les media fills est équivalente à vos opérations production normales » PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00

22 Frédéric Laban – Media Fills Simulation de la durée de production –Simulation de la durée réelle de production nécessaire pour : Remplissage ou bouchage manuel Procédé avec beaucoup de manipulations par les opérateurs »FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

23 Frédéric Laban – Media Fills Simulation: Exigence de la FDA –Temps de stockage Il est nécessaire de valider le temps de stockage stérile complet R. Cooney (FDA), PDA forum, 8/00; Reporté dans lettre PDA 11/00

24 Frédéric Laban – Media Fills Simulations: de la vitesse de la ligne –Chaque Media Fill ne devrait évaluer quune vitesse de ligne –Vitesse élevée Approprié pour évaluer de fréquentes interventions –Vitesse basse Approprié pour évaluer lexposition prolongée de produits, articles de conditionnement primaires stériles »FDA APG, 9/04; IX-A-5, p

25 Media Fills Approches cumulatives et proportionnelles

26 Frédéric Laban – Deux approches possibles et complémentaires, proportionnel ou cumulatif, toutes 2 acceptées: –Proportionnel = basé sur un simple ratio de la production actuelle. Par ex. si action réalisée 40 fois en 8 heures, si M F dure 2 heures, réaliser 10 fois laction. –Cumulatif = simulation du nombre exact dactions dans léquipe. Par ex. simuler n. fois un réglage machine. En fait les M F doivent être un mélange des deux approches Media Fill Test

27 Frédéric Laban – Les deux approches ont avantages et inconvénients Les deux approches sont acceptées par la FDA en fonction du cas. Prévoir une bonne justification pour ses choix Media Fill Test

28 Frédéric Laban – FDA 483 –Simulation de la production Le nombre total dactions de réapprovisionnement en bouchons correspondant au nombre moyen en production de routine nest pas intégré dans les media fills. Media Fills

29 Frédéric Laban – Simulation de la durée de production –Approche « proportionnelle » Basée sur un simple ratio de la production réelle Exemples: –Nombre de réapprovisions bouchons –Nombre de contrôles de poids/volume –Nombre darrêts de ligne J. Levchuk, FDA CBER, 7/98 Media Fill Test

30 Frédéric Laban – Commentaires de la FDA sur la simulation –Question: « si un lot normal comporte unités et demande 30 interventions du personnel en classe A pour réapprovisionner en bouchons, attendez vous que nous simulions cela 30 fois pour un media fill de 3000 unités? –Réponse FDA: « Pas forcément. Cela peut être réalisé proportionnellement » R. Coleman/ R. Friedman (FDA), FDA/PDA joint conf., 9/99; PDA letter, 12/99 Media Fill Test

31 Frédéric Laban – Simulations: FDA/Industrie consensus « Il semble quil y ait un consensus sur le fait que si une action est répétitive en production de routine, le nombre de simulations pendant un media fill soit proportionnel » PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00 Media Fill Test

32 Frédéric Laban – Simulation de la durée de production –Approche « cumulative » Simule toute les actions réalisées en routine Exemples: –Nombre* de personnes dans la salle de remplissage –Nombre* darrêts et de changement déquipe –Nombre* de plateaux chargés dans le lyophilisateur J. Levchuk, FDA CBER, 7/98 Media Fill Test

33 Frédéric Laban – FDA 483 Il ny a pas de certitude que le nombre total des opérateurs qui participent aux media fill atteigne ou dépasse le nombre dopérateurs nécessaires à une production normale…. Media Fills

34 Frédéric Laban – Exemple de simulation pour une répartition dune cuve sur plusieurs jours: –Garder le même n. de jours, mais si habituellement 3 jours de 8 heures; faire par ex. 3 jours de remplissage de 1 h, en simulant les actions de 8h (pauses, maintenance..) Media Fill Test

35 Frédéric Laban – Media Fills Pires des cas Validez ce dont la production a besoin!

36 Media Fills « Worst cases »

37 Frédéric Laban – Media Fills Interventions prédéterminées /Worst- case –Les interventions habituelles devraient être simulées à chaque fois tandis que celles qui narrivent que rarement peuvent être simulées périodiquement. »FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

38 Frédéric Laban – Simulations dactivité « normale » / pire des cas: –Identifier le max. dinterventions de maintenance et les durées maxi. Pour un procédé normal (utiliser lapproche cumulative ou proportionnelle.) –Les actions normales doivent être simulées pour tous les M F –Les actions peu fréquentes et rares peuvent être simulées en rotation au minimum annuellement Media Fill Test

39 Frédéric Laban – Simulations dactivité « normale » / pire des cas: –Changement daiguilles –Lignes « coincées », embouteillages… –Réparations et réglages –Démarrages fréquents –Prélèvements Media Fill Test

40 Frédéric Laban – Simulations dactivité « normale » / pire des cas: Valider le pire des cas pour le volume des flacons (Pour une même ouverture, le pire est le + grand, ou celui qui tombe le + souvent !) Media Fill Test

41 Frédéric Laban – Simulations dactivité « normale » / pire des cas: –Remplacement de filtres –Nombre maxi. De personnes en zone critique –Initier les M F à différentes heures de la journée Media Fill Test

42 Media Fills Rejets

43 Frédéric Laban – Media Fills Simulation des rejets normaux de production –Unités remplies lors du réglage de ligne et qui sont normalement éliminées Ces unités devraient être incubées séparément Ne doivent pas nécessairement être prises en compte dans le critère dacceptation* FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25 *Moins contraignant que version précédente ?

44 Frédéric Laban – Media Fills Simulation des rejets normaux de production –Autorisé lorsque il y a une procédure claire et Type dintervention, quantité dunité éliminée –Pas autorisé lorsque la procédure nest pas spécifique –Un vide de ligne à grande échelle nest pas recommandé »FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25

45 Frédéric Laban – Media Fills Validation de pratiques et systèmes défectueux –Les Media fills ne devraient pas être utilisés pour justifier des pratiques qui montrent des risques inutiles de contamination. »FDA APG, 9/04; IX-A-1, p. 22

46 Media Fills Incubation, inspection, suivi

47 Frédéric Laban – –Incubation et inspection: Positif attribué à défaut bouchon… ne compte pas si rejeté à linspection initiale; mais compte si observé après incubation. R. Coleman FDA/PDA joint conf. 9/99 Réconciliation en unités (pas en volume!) –Combien rempli, combien incubé –Combien incubé, combien inspectés Media Fill Test

48 Frédéric Laban – –Suivi des M F: Problèmes de stérilité: –Lots qui précèdent le M F? Ne pas dire que les 6 mois de fab. sont mauvais; investiguer, était-ce mécanique? Depuis quand?… –Lots après? Préparer une POS avec arbre de décisions Media Fill Test

49 Frédéric Laban – Media Fills Choix du milieu de culture –Conditions anaérobie Lutilisation dun milieu de culture anaérobie devrait être prise en compte dans des circonstances spéciales. »FDA APG, 9/04; IX-7, p. 24

50 Frédéric Laban – Media Fills Choix du milieu de culture –Conditions anaérobie …..circonstances spéciales. = si on trouve des anaérobies dans notre environnement, par ex. sous des pieds de matériel, dans des recoins ou rayures de revêtement…..

51 Frédéric Laban – Media Fills Choix du milieu de culture –Media fill avec milieu anaérobie: Pas dexigence de la FDA en routine Attendu si présent dans lenvironnement

52 Frédéric Laban – Media Fills Suivi –Le Media Fill devrait être suivi par le QCU –Il devrait y avoir des corrélations entre les unités contaminées et Le moment approximatif du remplissage Les activités en cours à ce moment »FDA APG, 9/04; IX-A-9, P. 26

53 Frédéric Laban – Media Fills Choix du milieu de culture –Q: Quelle est lexigence concernant les media fills en anaérobie lorsquil y a, en production, utilisation dun inertage à lazote ? –R: Au moins une fois au départ, puis occasionnellement, lors des media fills de routine, utilisation dazote, en même temps que les media fills en aérobie. »R. Friedman (FDA), PDA Forum, 8/00; Reported in PDA Letter, 11/00

54 Frédéric Laban – Media Fills Environnement aérobie –Remplacer tous les gaz dinertage par de lair –Garantir la présence dair dans les containers remplis –Cartouches et seringues Réduire le volume de remplissage normal pour permettre la présence doxygène dans lespace résiduel Réduire la vitesse de remplissage pour augmenter le temps de contact et compenser la réduction de volume

55 Frédéric Laban – Media Fills Environnement aérobie –Question : Si le remplissage aseptique se fait en conditions anaérobies, jusquà quel point devrait-on modifier ses procédures de remplissage pour permettre la croissance de microorganismes aérobies, spécifiquement dans le cas où le passage du gaz inerte à lO 2 est insuffisant ? –Réponse : …Vous pouvez utiliser de lair à la place du gaz inerte pendant vos Media Fills. »R. Coleman (FDA) PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

56 Merci المـــصــــــدر 4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007


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