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METEOSPASMYL et « Bonnes Pratiques Cliniques » DANS LE SYNDROME DE LINTESTIN IRRITABLE (SII)

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1 METEOSPASMYL et « Bonnes Pratiques Cliniques » DANS LE SYNDROME DE LINTESTIN IRRITABLE (SII)

2 Plan Difficultés des essais cliniques dans le SII Recommandations pour la conduite des essais cliniques dans le SII Meteospasmyl une étude clinique récente en adéquation avec les « bonnes pratiques cliniques » dans le SII

3 Difficultés des essais cliniques dans le SII SII Etiologie multifactorielle –Pas de facteur discriminant Diagnostic d élimination –Pas de marqueur biologique –Pas de marqueur morphologique Critères dévaluation –Grande variabilité interindividuelle des symptômes –Grande variabilité intra individuelle des symptômes au cours du temps Traitements symptomatiques Ulcère duodénal Etiologie principale connue –Présence dHp Diagnostic relativement aisé –Ulcération endoscopique –Présence dHp sur biopsies… Critères dévaluation clairs –Cicatrisation endoscopique –Éradication dHp Traitements curatifs –IPP cicatrisation de lulcère –Antibiotiques éradication Hp Duracinsky M et al. Colon Rectum. 2007; 1: SII : une démonstration defficacité plus difficile

4 Difficultés des essais cliniques dans le SII Effet placebo marqué dans le SII –40% en moyenne jusquà 70% –Plus élevé en cas de symptômes sévères –Supérieur dans les études cliniques (patients encadrés) –Variable avec le critère dévaluation Plus élevé avec le critère « amélioration globale des symptômes » Moins élevé sur le critère « réduction de la douleur abdominale » –Variable dans le temps Max entre la 8 ème et la 12 ème semaine Décroissant après la 12 ème semaine Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 SII: durée de lessai pour saffranchir de leffet placebo?

5 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Critères déligibilité –Diagnostic du SII selon les critères de Rome III –Définition de la population : Inclure des patients suffisamment symptomatiques: douleur modérée et répétée comme douleur abdominale au moins 2 fois par semaine pendant les 2 semaines précédant linclusion et dintensité dau moins 3 sur une échelle allant de 0 à 7 Exclure les patients excessivement symptomatiques (EVA > 80mm), qui réagiront sans doute moins bien aux traitements pharmacologiques (forte composante psy) Exclure les patients ayant une ancienneté trop importante de leurs troubles (>10 ans) –Etat psychologique Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 SII: nécessité dune éligibilité dirigée pour démontrer une efficacité

6 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Thérapeutiques associées –Dans lidéal, pas dautres traitements que ceux de lessai. –Dans la réalité, lister les traitements autorisés et interdits Design de létude –Essai randomisé en groupes parallèles, comparant le traitement au placebo :(pathologie bénigne, importance de leffet placebo, absence de traitement de référence) –Essai multicentrique chez des patients ambulatoires (ville ou hôpital) –Sur plusieurs centaines de patients (essai de phase III de démonstration defficacité) Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 SII: le recours à un protocole réaliste et à un design robuste, éthique

7 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Durée de létude –Entre 4 et 8 semaines (recommandation EMEA) Période de pré-inclusion (run-in) –Durée de 1 à 3 semaines pour Vérification du diagnostic, vérification de la présence des symptômes, vérification de lobservance des patients, arrêt des médicaments interdits Critères principaux dévaluation –Le patient est le meilleur expert pour juger de lévolution dune pathologie symptomatique, et en particulier de la douleur. –Critère principal = douleur / inconfort abdominal –Co-critère principal= soulagement global des symptômes (recommandation EMEA) Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 SII: durée 4 sem, run in, critère principal évalué par le patient

8 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Critères secondaires –Si qualité de vie Intégrer une approche multidimensionnelle ( sociale, relationnelle) Amélioration des symptômes du SII toujours plus rapide que (même si liée à) lamélioration de la fonction sociale relationnelle professionnelle –Intérêt si Durée de lessai supérieure à au moins1à 2 mois Utilisation déchelle spécifique du SII et non échelle générique Fréquence de mesures des critères –Quotidienne, hebdomadaire, mensuelle (en dehors des mesures à linclusion et en fin de lessai)? –Automesure quotidienne pour les symptômes Évolution précise mais risque de données manquantes –Fréquence mensuelle pour la qualité de vie –Dépendante de la durée du traitement Automesure quotidienne pour des essais de durée <4 semaines Duracinsky M et al. Colon Rectum. 2007; 1:248-54

9 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Difficultés dinterprétation des résultats –Pas de consensus sur la différence cliniquement pertinente entre les 2 groupes de traitement Différence de 10% à 15% ou 10mm sur une EVA de douleur abdominale ou sur une EVA globale des symptômes? Un point de différence sur une échelle de Likert à 5 points? –Pas de consensus sur la définition de répondeur 10%, 20%, 30% damélioration du score de la douleur par rapport au score de début? Tolérance –Nécessité dun bon profil de tolérance ou dun bon rapport bénéfice/risque Différence defficacité par rapport au placebo de 10 à 15% Pathologie considérée comme bénigne Duracinsky M et al. Colon Rectum. 2007; 1: SII: définir une pertinence clinique pour interpréter

10 Recommandations pour des essais cliniques dans le SII Comparateur dun nouveau traitement : le placebo (en labsence de traitement de référence) Taille de léchantillon (effet placebo dau moins 40%) Période de pré inclusion ne permet pas l élimination de tous les placebo- répondeurs Essai croisé = fausse bonne idée Echantillon > patients pour essai de démonstration defficacité clinique dun traitement médicamenteux Inclure des patients suffisamment douloureux ( mise en évidence dune amélioration des symptômes) Ne pas inclure des patients trop douloureux :pathologie ancienne ( >10 ans) ou patients trop anxieux Traitements autorisés ou interdits ni trop stricts (difficultés de recrutement ) ni trop larges (risque dinterférence avec le traitement à évaluer) Critère principal: douleur abdominale +/- soulagement global des symptômes EMEA

11 Efficacy of Alverine Citrate/Simeticone (ACS) combination on abdominal pain/discomfort: European, randomised, double-blind, placebo-controlled study on parallel groups of patients with irritable bowel syndrome (IBS) T.Wittmann* 1, L. Paradowski 2, P. Ducrotté 3, L. Bueno 4, M. Andro-Delestrain 5, J. Grouin 6 1 First Department of Medecine, University of Szeged, Szeged, Hungary 2 Department of Gastroenterology and Hepatology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland 3 Gastroenterology, University Hospital, Rouen, France 4 Neurogastroenterology, INRA, Toulouse, France 5 Medical Affairs, Mayoly-Spindler, Chatou, France 6 INSERM U657, University of Rouen, Rouen, France METEOSPASMYL WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

12 Objectif et méthodologie Objectif –Evaluer lefficacité et la tolérance de lassociation citrate dalverine / siméthicone chez des patients présentant un SII selon les critères de ROME III. Méthodologie –Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, controlée versus placebo sur des groupes parallèles –17 centres de gastro-entérologie actifs en Hongrie et en Pologne –de Juillet 2007 à Juin 2008 –Randomisation centralisée, stratifiée par pays et effectuée à laide dun système interactif de réponse vocale WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Evaluation de la supériorité de MeteoSpasmyl par rapport au placebo

13 Critères déligibilité Critères dinclusion principaux –Patients ambulatoires, hommes ou femmes, âgés de ans –Avec SII quel que soit le sous type diagnostiqué selon les critères de Rome III –SII: histoire de la maladie inférieure à 5 ans –Douleur abdominale / inconfort 2 jours par semaine durant chacune des 2 semaines de la période de run in –Douleur abdominale /inconfort dintensité 60 mm à lEVA lors de la randomisation sur la base des 7 jours précédents. WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Critères dinclusion conformes aux « BPC » dans le SII

14 Critères déligibilité Critères dexclusion principaux –Autre diagnostic que celui de SII (syndrome, constipation fonctionnelle diarrhée fonctionnelle) –Présence de signes dalarme (anémie, rectorragie, perte de poids inexpliquée, altération de létat général ) –Cause sous jacente entraînant un doute sur la pertinence du diagnostic de SII (antécédents de cancer gastro intestinal ou de chirurgie gastro intestinale importante, pathologie systémique). –Patients avec intolerance connue à lassociation CAS ou à lun de ses composants ou ayant regulièrement utilisé lassociation CAS au cours des 6 mois précédant linclusion. WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Critères dexclusion conformes aux « BPC » dans le SII

15 Facteurs, traitements concomittants Facteurs concomitants –Les échelles de Hamilton (HAM-D) Echelle de dépression et (HAM-A) Echelle dAnxiété utilisées pour détecter les symptômes des troubles dépressifs ou anxieux. Traitements interdits et autorisés –Pas de modification des habitudes alimentaires –Interdits: antispasmodiques, laxatifs, anti diarrhéiques –Autorisés: anxiolytiques et antidépresseurs si Instauration avant létude Posologie stable au cours des 3 à 4 mois précédant létude Posologie stable pendant les 4 semaines de létude WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Eligibilité réaliste pour un recrutement mimant « la vraie vie »

16 S-2 Randomisation S 0 S4 S1 S2 Run in sans traitement Période thérapeutique en double aveugle Pré -inclusion Fin de lessai Alverine Citrate/Simeticone 3 capsules/jour Placebo 3 capsules/jour Design WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Design et durée conforme aux « BPC » dans le SII

17 Critères dévaluation Efficacité (évaluations faites par le patient ) –Critère principal : Évolution de lintensité de la douleur / inconfort abdominal (score EVA) entre S0 et S4 Taux de répondeurs à S4 (% de patients ayant une diminution du score EVA 50 % entre S0 et S4). –Critères secondaires : Évaluation globale du traitement par le patient à S4. Taux de répondeurs à S2 (% de patients ayant une diminution du score EVA 50% entre S0 et S2). Evaluation des selles selon léchelle de Bristol Tolérance –Effets indésirables et examens biologiques et biochimiques standard WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Critères dévaluation conformes aux « BPC » dans le SII

18 Données recueillies par le patient Carnet quotidien : –Intensité de la douleur abdominale / inconfort –Type et fréquence des selles (BSFS) –Ballonnements –Tout autre symptome GI – Prise du traitement de létude –Autres médicaments utilisés A chaque visite : Cotation de la douleur abdominale / inconfort relative à la semaine précédente (EVA) S 4 : Evaluation globale du traitement (Echelle de Likert en 5 points) WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

19 Analyse statistique Les analyses principales conduites –en Intention To Treat population (ITT) –avec le principe Last-Observation-Carried-Forward (LOCF) imputation pour les données manquantes par la dernière valeur disponible. Analyses des critères defficacité : –Analyse primaire : Analyse de covariance non paramétrique basée sur les rangs faite sur les scores EVA de la semaine 4* en raison de la distribution non normale de la variation du score EVA –Analyse secondaire : Analyse par un Test Cochran-Mantel-Haenszel du taux de patients répondeurs (defini comme un patient avec une réduction dau moins 50% du score de lEVA par rapport à la valeur initiale). Analyse également effectuée avec une réduction dau moins 60% du score de lEVA. *taking account of treatment, baseline VAS and country

20 Démographie et anamnèse à S0 ( population en ITT ) Population représentative des patients SII consultant pour la 1 ère fois (SII récent, suffisamment intense) Des caractéristiques basales comparables entre les groupes

21 Scores danxiété HAM A et de dépression HAM D 10% des patients avec des symptômes sévères Principales pathologies –HTA (27,7%), RGO (18%), troubles psychologiques (14,3%) Médicaments –Produits cardiovasculaires (33,3%), antiacides essentiellement IPP (26,7%), anxiolytiques (10,7%),antidépresseurs(8%) Population représentative des patients SII vus par MG et GE en 1 ère ou en 2 ème intention Pathologies et médicaments conco- mittants à S0 ( population en ITT )

22 METEOSPASMYL diminue significativement la douleur abdominale / inconfort comparé au placebo Amélioration de la douleur abdominale / inconfort à S4 critère principal

23 Taux de répondeurs à S4 critère principal Taux de patients répondeurs ( 50% réduction de la douleur abdominale/inconfort) toujours plus élevé sous METEOSPASMYL et significativement à S2 et S4.

24 Supériorité de METEOSPASMYL par rapport au placebo sur le nombre de patients répondeurs à S4 quel que soit le seuil défini (réduction 60% ou 50%de la douleur abdominale / inconfort ). Taux de répondeurs à S4

25 Evaluation globale du traitement à S4 critère secondaire METEOSPASMYL améliore significativement (p=0.0001) par rapport au placebo les problèmes intestinaux des patients The treatment has helped to improve my bowel problems (5-points Likert scale)

26 Evaluation des selles (Bristol Stool Form Scale) critère secondaire Diminution de la diarrhée et de la constipation entre S0 etS4 dans les2 groupes

27 Facteurs concomittants critère secondaire Alverine Citrate / Simeticone (n=205) Placebo (n=204) HAM-D HAM-A HAM-D HAM-A 12.2± ± ± ± ± ± ± ±6.6 Baseline Week 4 Réduction des scores HAM D et HAM A entre S0 et S4 dans les 2 groupes

28 Tolérance Treatment emergent adverse events which occurred in 2% of Patients Tolérance et événements indésirables comparables entre les groupes

29 1ère étude clinique dun antispasmodique – Utilisant les critères de ROME III, – En conformité avec les recommandations de l EMEA et des groupes dexperts Amélioration significative sous MeteoSpasmyl de la douleur abdominale/inconfort –Quel que soit le sous type de SII MeteoSpasmyl un choix thérapeutique en 1 ère ou 2 ème intention Conclusion MeteoSpasmyl en adéquation avec les BPC dans le SII


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