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Toxicologie Cellulaire &Moléculaire Dr Wafa Hassen.

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1 Toxicologie Cellulaire &Moléculaire Dr Wafa Hassen

2 Introduction à la Toxicologie Introduction à la Toxicologie Chapitre 1.

3 Question 1. Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème siècle? Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème siècle?

4 Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS) new cases / year death / year Réponse 1.

5 Human health problems on the rise

6 Sperm count & quality Testicular cancer Undescended testes Hypospadias Breast cancer THINGS TO WORRY ABOUT IN HUMANS

7 Impacts on Cancer Rates HEW/repro/default.htm

8 Question 2. Quelles sont les causes des pathologies ? Quelles sont les causes des pathologies ?

9 Les causes des maladies et les atteintes à la santé peuvent : avoir trait à des prédispositions génétiques, avoir trait à des prédispositions génétiques, à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques, à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques, au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées Réponse 2.

10 Hippocrate disait : " Pour approfondir la médecine, il faut considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants " (Hippocrate, 400 av. J.C).

11 L'environnement est aujourd'hui considéré comme l'ensemble des facteurs externes ayant un impact sur la santé, il peut sagir : dagents pathogènes (germes, parasites), dagents pathogènes (germes, parasites), de facteurs physiques (radiations ionisantes) de facteurs physiques (radiations ionisantes) et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à lhomme par divers vecteurs tels que leau, lair, les aliments, radiations, etc. et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à lhomme par divers vecteurs tels que leau, lair, les aliments, radiations, etc.

12 Question Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de lenvironnement? 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? - 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

13 Réponse La Sciences de Toxicologie

14 Histoire de la Toxicologie … Histoire de la Toxicologie …

15 La toxicologie est la plus vieille discipline scientifique puisque les premiers Hommes distinugaient déjà les plantes toxiques des plantes comestibles. Antiquité – Moyen Âge

16 2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons 2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et ladministration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, … A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et ladministration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, … 800 av.C. - Inde – La medicine évoque plusieurs poisons et leurs antidotes 800 av.C. - Inde – La medicine évoque plusieurs poisons et leurs antidotes Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique Chez les romains (400 av. JC), lempoisonnement et exécution dans le milieu politique Chez les romains (400 av. JC), lempoisonnement et exécution dans le milieu politique

17 1200 – lespagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes 1200 – lespagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes Chez les romains, lempoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine de Medici Chez les romains, lempoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine de Medici En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock Avicenne ( ) représenta lauthorité islamique en terme de poisons et antidotes. Avicenne ( ) représenta lauthorité islamique en terme de poisons et antidotes Discorides, un physicien grec, établit une 1ère classification de plus de 600 poisons dorigine animale, végétale ou minérale (standard pendant 16 siècle), Materia Medica Discorides, un physicien grec, établit une 1ère classification de plus de 600 poisons dorigine animale, végétale ou minérale (standard pendant 16 siècle), Materia Medica

18 Un physician suisse Paracelsus ( ) considéré comme le père de la Toxicologie moderne History Lâge des Lumières All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.

19 Le toxicon: agent toxique primaire Le toxicon: agent toxique primaire Le concept : cest la dose qui fait le poison Le concept : cest la dose qui fait le poison La toxicité est liée à la structure chimique du toxique La toxicité est liée à la structure chimique du toxique Les principales manifestations cliniques de larsenic et du mercure Les principales manifestations cliniques de larsenic et du mercure Létiologie des maladies des mineurs traitement et stratégies de prévention Létiologie des maladies des mineurs traitement et stratégies de prévention « Miners Sickness and other Diseases of Miners », en History Principales contributions de Paracelse :

20

21 History La Toxicolgie Moderne Début des recherches sur : Début des recherches sur : - linteraction toxique - macromolécules - la relation dose effet - le rôle des toxiques dans la cancérogenèse - les techniques de dosage et de détection Problèmes de toxicités environnementales Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA

22 Question Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de lenvironnement? 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

23 Réponse Les toxiques de lenvironnement

24 Les toxiques … (TP1) 1- Médicaments 1- Médicaments 2- Drogues et stupéfiants 3- Hydrocarbures Aliphatiques (acycliques, polycycliques, halogénés) 4- Métaux 5- Matières plastiques 6- Toxiques alimentaires (pesticides, Mycotoxines, Colorants) 7- Composés aromatiques aminés et nitrés 8- Composés gazeux 9- Perturbateurs endocriniens

25 Question Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de lenvironnement? 3- Comment causent-ils des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

26 Étapes … Exposition Toxico-cinétique Toxico-dynamique

27 Les effets toxicologiques dun xénobiotique donné ne sont produits quune fois le toxique ou ses métabolites atteignent le site daction approprié dans lorganisme à une concentration et à des durées suffisantes pour produire leffet indésiré. I. Exposition

28 Plusieurs sources dexposition : –Environmentale –Professionelle –Therapeutique –Alimentaire –Accidentelle –Deliberée

29 Les voies dabsorption Ingestion (eau et aliments) Absorption (à travers la peau) Injection (IM, IV,IP) Inhalation (air) Ordre defficacité de la voie dentrée du toxique iv > inhalation > ip > im > ingestion > cutanée

30 La Durée et la fréquence dexposition Exposition aiguë : < 24 h, dose unique Exposition aiguë : < 24 h, dose unique Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses répétées Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses répétées Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses répétées Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses répétées Exposition chronique : > 3 mois, doses répétées Exposition chronique : > 3 mois, doses répétées Avec le temps, le toxique saccumule dans lorganisme et endommage plusieurs fonctions vitales

31 Concept fondamental Lexposition Lexposition La dose La dose La réponse La réponse

32 Définition: Définition: Taux du toxique qui rentre dans lorganisme Taux du toxique qui rentre dans lorganisme Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids corporel mg/kg Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids corporel mg/kg La dose dépend de : La dose dépend de : La concentration dans lenvironnement La concentration dans lenvironnement Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …) Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …) La fréquence dexposition La fréquence dexposition La durée dexposition La durée dexposition La voie dexposition La voie dexposition La dose, …

33 The Dose Makes the Poison Des substances très toxiques peuvent sauver des vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées : Des substances très toxiques peuvent sauver des vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées : Des poisons peuvent être des remèdes quand ils sont utilisés à des doses suffisemment faibles Cest la dose qui fait le poison Des substances chimiques apparemment non toxiques peuvent être très toxiques à des does élevés Des substances chimiques apparemment non toxiques peuvent être très toxiques à des does élevés

34 Cest la réponse de lorganisme à lexposition à un agent toxique Cest la réponse de lorganisme à lexposition à un agent toxique Changement par rapport à létat normal Changement par rapport à létat normal Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses administrées et de lorganisme lui même Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses administrées et de lorganisme lui même Elles résultent dinteractions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de lorganisme Elles résultent dinteractions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de lorganisme La réponse (symptômes) peuvent être à léchelle moléculaire cellulaire, de lorgane ou de lorganisme entier La réponse (symptômes) peuvent être à léchelle moléculaire cellulaire, de lorgane ou de lorganisme entier La réponse : effet toxique

35 Exemples deffets toxiques Mort : ex. arsenic, cyanide Mort : ex. arsenic, cyanide Mutagenèse : ex. lumière UV Mutagenèse : ex. lumière UV Carcinogenèse : ex. benzène, tabac Carcinogenèse : ex. benzène, tabac Teratogenèse : ex. Thalidomide Teratogenèse : ex. Thalidomide Altération doragne : ex. ozone, plomb Altération doragne : ex. ozone, plomb

36 Spectre des effets indésirés Réactions allergiques Réactions allergiques Réactions idiosyncratiques Réactions idiosyncratiques Réactions immédiates versus retardées Réactions immédiates versus retardées Réactions réversibles versus irréversibles Réactions réversibles versus irréversibles Réactions locales versus systémiques Réactions locales versus systémiques

37 Interaction des xénobiotiques Effet additif ( 2+3= 5 ) Effet additif ( 2+3= 5 ) Effet synergique ( 5+3= 25 ) Effet synergique ( 5+3= 25 ) Effet antagoniste ( 6+8= 5 ) Effet antagoniste ( 6+8= 5 ) Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 ) Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 )

38 La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage dindividus présentant un effet spécifique. La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage dindividus présentant un effet spécifique. Relation Dose-Effet, Dose-Réponse

39 Exemple de Relation Dose-Réponse Exemple de Relation Dose-Réponse

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41 DL 50 : Dose létale 50 Dose létale (mg/kg) de 50% de la population Dose létale (mg/kg) de 50% de la population Obtenue à partir de la courbe dose-réponse lorsque la réponse étudiée est la mortalité des individus Obtenue à partir de la courbe dose-réponse lorsque la réponse étudiée est la mortalité des individus Elle renseigne sur le potentiel toxique dun xénobiotique donné Elle renseigne sur le potentiel toxique dun xénobiotique donné Permet la comparaison des toxiques entre eux : DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique Permet la comparaison des toxiques entre eux : DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique

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43 Variations inter-individuelles Des individus exposés aux mêmes doses peuvent manifester des réponses différentes : susceptibilité individuelle (âge, sexe, hâbitudes alimentaires, …)

44 II. La Toxico-cinétique

45 Enzymes Métabolisant les Xénobiotiques (EMX)

46 Organes cibles. Les effets toxiques dépendent de laccumulation et de la concentration du xénobiotiques au niveau de son site daction durant assez de temps Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière Lorgane cible présente plus de sensibilité et une concentration plus élevée en produit toxique Lorgane cible présente plus de sensibilité et une concentration plus élevée en produit toxique

47 Métabolisme des xénobiotiques Métabolisme des xénobiotiques

48 Réactions de Biotransformation

49 Métabolisme des Xénobiotiques principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc. Phase I Introduction ou exposition dun groupe réactif Phase II Réactions de conjugaison hydrosolubilité Résultat du passage par les deux phases : - production dun dérivé conjugué hautement soluble qui rend lélimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)

50 Activation métabolique

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52 Molécules de conjugaison

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54 Étapes … Exposition Toxico-cinétique Toxico-dynamique

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