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Le traitement ARV comme outil de prévention Treatment as Prevention (TasP) Pr. Bruno Hoen Service de Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de la Guadeloupe.

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1 Le traitement ARV comme outil de prévention Treatment as Prevention (TasP) Pr. Bruno Hoen Service de Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de la Guadeloupe – Université Antilles-Guyane 17 septembre 2013

2 Les différentes stratégies d'utilisation des ARV Avantages –efficacité (modérée) Problèmes –observance –disponibilité –coût-efficace ? –résistance ? Avant exposition Immédiatement après l'exposition Infection établie PrEPPEPTraitement ARV Avantages –durée courte Problèmes –données limitées sur efficacité –identification du risque –initiation sous 48 h –observance Avantages –bénéfices individuels démontrés –participe à réduire le risque de transmission Problèmes –accès universel –observance prolongée –toxicité à long terme –résistance Avantages –efficacité démontrée Problèmes –Accès universel –Minimalisation de la toxicité fœtale Avant/pendant exposition PTME

3 Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (1) Cohorte de couples hétérosexuels séro-différents en Afrique Questions explorées –Effet du traitement ARV sur le risque de transmission du VIH –Impact du niveau de lymphocytes CD4 sur le risque de transmission –Impact de l'initiation des ARV sur les comportements sexuels Population étudiée - procédures –3 381 couples séro-différents (Afrique de l'est et australe) Femme infectée : couples Homme infecté : couples –Visites trimestrielles avec sérologie VIH –Counseling de prévention intensif, préservatifs gratuits –Personnes VIH+ Non traitées par ARV à l'inclusion (CD4 > 250/mm 3 ) Adressées pour débuter un traitement ARV selon les recommandations nationales 349 (10 %) ont débuté un traitement ARV en médiane 13 mois après l'inclusion –En cas de contamination, confirmation de la transmission intra-couple par séquençage de env chez les 2 membres du couple Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98

4 Bilan des transmissions du VIH (3 381 couples séro- différents, suivi : 2 ans) –151 contaminations par le VIH 108 transmissions intra-couple (103 analysées) –Taux de transmission : 2,1 % par an Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98 Transmissions intra-couple Années- patient Taux de transmission (%) IC 95 % Sans ARV ,241,84-2,72 Sous ARV12730,370,09-2,04 Risque relatif ARV vs non ARV : non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037 ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004 Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (2) Transmission du VIH en fonction de l'exposition aux ARV

5 Transmission du VIH et niveau de CD4 Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98 p = 0,03 Influence du traitement ARV sur le comportement sexuel –Pas de modification de la fréquence des rapports –Diminution du pourcentage de rapports non protégés Avant ARV : 6,2 % Après ARV : 3,7 % CD4/mm 3 Après l'initiation des ARVSans ARV TransmissionsAnnées-patient Taux (%) TransmissionsAnnées-patient Taux (%) < , , , ,70 > ,82 Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (3)

6 Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD /mm 3 Critère de jugement principal "transmission" Nombre de transmissions "intracouple" Critère de jugement principal clinique Evénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire, infection bactérienne grave et/ou décès Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé (CD4 < 250/mm 3 ) Randomisation Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (1) Cohen M, N Engl J Med 2011

7 Etats-Unis Brésil Afrique du Sud Botswana Kenya Thailande Inde Amériques 278 Afrique 954 Asie 531 Zimbabwe Malawi individus screenés ARV immédiat 886 couples ARV différé 877 couples Principales raison d'exclusion : VIH+ mais CD4 hors limites VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle couples (3 526 individus) randomisés Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (2) Cohen M, N Engl J Med 2011

8 Nombre total de transmission de VIH-1 : 39 Transmissions intracouple : 28 Autres transmissions : 11 HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001 ARV immédiat 1 ARV différé 27 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm 3 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (3) Cohen M, N Engl J Med 2011

9 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (4) Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 Transmissions intracouple 0,25 Probabilité cumulée 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Années depuis la randomisation ARV différé ARV immédiat 0,25 0,3 0,2 0,15 0,1 0, Toutes transmissions Probabilité cumulée Années depuis la randomisation ARV différé ARV immédiat Cinétique des transmissions du VIH 179

10 Analyse génomique : 1-2 virus transmis Datation de la transmission : > 50 j plus tôt (84 – 190 j) -14 Screening Jours0 Inclusion 1 Index débute ARV : ZDV/3TC/EFV 28 Index : CV < 400 c/ml 85 Partenaire VIH+ (WB) Partenaire : CV < 400 c/ml Index : CD4 = 482/mm 3 Index : CV = c/ml Description du seul cas de transmission sous ARV 180 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (5) Cohen M, N Engl J Med 2011

11 Probabilité de survenue du critère de jugement clinique (décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave) Cohen M, N Engl J Med 2011 Années depuis la randomisation Différé Immédiat ,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0, HR : 0,6 [0,4 - 0,9] ; p = 0,01 ARV différé ARV immédiat N. sujets contributifs Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (6)

12 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (8) Médiane des CD4/mm 3 au moment de l'événement clinique ARV immédiatARV différé nCD4n Total (n = 129) ( ) (283 – 418) Tuberculose Infection bactérienne grave Décès Herpès chronique Pneumonie bactérienne (récidivante) Candidose oesophagienne Cancer du col de l'utérus Maladie de Kaposi Cachexie Autre Cohen M, N Engl J Med 2011

13 Essai HPTN 052 : les enseignements clés Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités –Diminution de l'incidence des événements cliniques graves –Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH –Meilleure restauration immunitaire Les résultats de cet essai de preuve de concept –Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida –Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples sérodifférents –Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type "Treatment as Prevention" et "Test and Treat" Cohen M, N Engl J Med 2011

14 TasP Programme (ANRS 12249) Objective : To reduce HIV incidence in Kwazulu-Natal Method : To test all HIV+ individuals whatever the CD4 number To compare with a HIV population treating according standard guidelines Cluster-based randomization Outcomes HIV incidence +++ Cost-effectiveness Toxicity Behaviors : adherence, sexual behavior Quality of life

15 Test and Treat! Test Decrease in HIV Transmission Increase in Testing Initiation of ART Linkage to care sites Support of adherence HIV Positive Adopt safer behaviors Positive Prevention Enroll in Care Treat with ART Maintain viral suppression Daprès Wafaa El-Sadr

16 Le traitement ARV généralisé peut-il contenir lépidémie de VIH/sida ? Les chiffres qui font douter Mayer KM, ICAAC 2011, Abs. H1-1148a 100 %79 %59 %40 %32 %24 %19 % Etat des lieux aux USA : moins de 20 % des sujets infectés par le VIH sont sous traitement ARV et ont une CV indétectable !

17 150, , ,400 96,800 84, % 81% 56% 74% 64% 81% 92% 87% V Supervie et al, AFRAVIH – Genève – Mars 2012 Estimation du nombre et du pourcentage de personnes infectées par le VIH dans les différents stades de la cascade dune prise en charge effective en France en 2010 New Challenges:HIV and emerging new diseases…

18 Prophylaxie de pré-exposition (PrEP)

19 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Schéma de lessai (2) Schéma dadministration du gel vaginal = "BAT 24" –1 dose dans les 12 heures précédant (Before) le coït –1 dose dès que possible dans les 12 heures Après le coït –maximum deux (Two) doses en 24 heures Etude réalisée dans 2 sites dAfrique du Sud –Un site rural : Vulindlela, dans le KwaZulu-Natal –Un site urbain : Thekwini, Durban City 9 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

20 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Schéma de lessai (1) Essai randomisé en double aveugle contre placebo Inclusion de femmes sexuellement actives non infectées par le VIH Intervention : 2 doses de gel (TFV ou PCB) –une dans les 12 h avant le coït –une, dès que possible, dans les 12 h après le coït Critère de jugement : contamination par le VIH –VIH- : 2 tests rapides négatifs –VIH+ : 2 PCR+ et 1 WB+ Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 Femmes screenées (n = 2 160) Incluses & randomisées (n = 1 085) Placebo (n = 444) Eligibles (n = 889) Ténofovir (n = 445) Rétention 94,8 % Evaluables fin détude (n = 421) Evaluables fin détude (n = 442) 8

21 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats (3) TénofovirPlacebo Infections par le VIH3860 Années-femme (n)681 (445)661 (444) Incidence VIH (par 100 années-femme) 5,69,1 Incidence Rate Ratio : 0,61 (IC : 0,4-0,94) ; p = 0,017 Réduction de 39 % de lincidence du VIH dans le bras ténofovir Efficacité globale en fin détude 10 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

22 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats (4) p = 0,017 Mois de suivi Nombre cumulé dinfections Nombre cumulé dannées-femme Taux dincidence du VIH (ténofovir vs placebo) 6,0 vs 11,25,2 vs 10,55,3 vs 10,25,6 vs 9,45,6 vs 9,1 Efficacité (p) 47 % (0,069)50 % (0,007)47 % (0,004)40 % (0,013)39 % (0,017) Placebo Ténofovir 0,20 0,02 0,04 0,08 0,12 0,16 Probabilité dinfection par le VIH 11 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

23 n VIHn Incidence VIH Efficacité TFVPlacebo Observance élevée (> 80 %) ,29,3 54 % Observance moyenne (50-80 %) ,310,0 38 % Observance faible (< 50 %) ,28,6 28 % Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats : impact de lobservance (5) 12 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

24 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats : tolérance et sécurité (6) Pas de résistance au ténofovir détectée chez les femmes contaminées par le VIH ayant utilisé le gel de ténofovir pendant lessai Effets indésirables –Pas de néphrotoxicité –Pas de manifestations hépatiques chez les femmes VHB+ –Augmentation modérée de la fréquence des diarrhées (17 % versus 11 % ; p = 0,015) Pas de modification des pratiques sexuelles (désinhibition, compensation) secondaire à lutilisation du gel 15 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

25 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Synthèse et conclusions (7) Démonstration du concept : lutilisation de gel vaginal de ténofovir peut prévenir linfection par le VIH chez les femmes –Taux de protection global : 39 % –Taux de protection après un an dutilisation : 50 % –Taux de protection si observance > 80 % : 54 % Démonstration du concept : lutilisation de gel vaginal de ténofovir peut également prévenir linfection par le HSV-2 – Taux de protection : 51 % Sécurité démontrée –Pas deffets indésirables substantiels –Pas de développement de résistance au ténofovir –Pas dimpact négatif sur le comportement sexuel 16 Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

26 Essai iPrEx : une nouvelle étude de preuve du concept de prophylaxie de pré-exposition (TDF/FTC par voie orale) Grant R, N Engl J Med 2010;363: et CROI 2011, Abs. 92 Schéma de l'étude Résultat principal (NEJM 2010) Efficacité en ITT modifiée 44 % (IC 95 % : 15 % - 63 %) HARSAH* screenés 842 éligibles, non inclus (50 %) FTC/TDF 25 pas de suivi sérologique (98 %) suivis non éligibles 410 VIH biologie 247 faible risque VIH 502 autres raisons randomisés (50 %) placebo 23 pas de suivi sérologique (98 %) suivis Mise à jour à la CROI 131 infections ; = 35 infections évitées Efficacité 42 % (IC 95 % : 18 % - 60 %) Placebo FTC/TDF 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0, Semaines après randomisation p = 0,0045 Probabilité cumulée d'infection VIH * : hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes 11

27 Dans iPrEx comme dans CAPRISA 004, il existe un lien majeur entre observance et efficacité Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C, CROI 2011, Abs. 120 iPrEx (données actualisées novembre 2010) CAPRISA 004 (gel vaginal TDF) ObservanceEfficacitéObservanceEfficacité > 90 %68 %> 80 %54 % %34 % %38 % < 50 %16 %< 50 %28 % 12

28 L'observance de la PrEp dépend du mode d'administration et du contexte de prévention Essai IAVI E001/E002 : 3 schémas d'administration de FTC/TDF (Mutua, IAS 2010) Schéma d'administration Couples sérodifférents, Ouganda (n = 72) Femmes à haut risque et HARSAH, Kenya (n = 72) Quotidienne96-97 %82-92 % 2 fois par semaine91 %55 % Post-coïtal45 %26 % Observance mesurée par MEMS Celum C, CROI 2011, Abs. 120 Observance maximale pour administration quotidienne et chez les couples sérodifférents Observance significativement moins bonne pour le schéma post-coïtal 13

29 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (1) Essai de prophylaxie pré-exposition continue de sujets homosexuels masculins (Grant RM, NEJM 2010) Multicentrique : 2 sites USA, 1 Afrique du Sud, 4 Amérique du Sud Objectifs : –décrire les différents marqueurs dobservance –étudier la performance des marqueurs dobservance sur la prédictivité des expositions intracellulaires de TFV et FTC Méthodes : –étude de lobservance à S24 chez sujets –étude stratifiée, randomisée, PK des dérivés intracellulaires (TFV-DP et FTC-TP) chez 179 sujets recevant TVD –indicateurs dobservance entre S20 et S24 : auto-questionnaires (interview et informatique) décompte des comprimés « Medication Possession Ratio » –Valeurs Prédictives Positive (VPP) et Négative (VPN) des expositions intracellulaires (n = 179) Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 14

30 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (2) Définitions des indicateurs dobservance –Auto-questionnaires : interview : n jours oubliés – n jours entre les deux visites informatique : % de jours de prise dans les 3 derniers mois –Décompte des comprimés : –« Medication Possession Ratio » Valeurs Prédictives –VPP : % sujets avec des concentrations détectables (> LOQ) –VPN : % sujets avec des concentrations indétectables (< LOQ) Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB n jours couverts par les cps dispensés à S20 n jours écoulés entre S20 et S24 n cps dispensés à S20 – n cps rapportés à S24 n cps théoriques pour observance parfaite entre les 2 visites 15

31 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (3) Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB Auto-questionnaires Interview Informatique Décompte des comprimés Medication Possession Ratio Population totale (n = sujets) Observance 100 % (0-100 %)* 96 % (11 %)** 100 % (0-100 %)* 91 % (14 %)** 100 % (0-100 %)* 92 % (17 %)** 1,37 (0,16-4,29)* 1,31 (0,46)** Résultats par strates % (n) Aucun oubli (> 100 %) VPP 65 % (1321) 68 % 47 % (934) 62 % 62 % (1219) 59 % > 1,25 61 % (1358) 75 % % VPP 25 % (506) 58 % 35 % (694) 66 % 27 % (531) 64 % 1,00 - < 1,25 19 % (433) 42 % % VPP 4 % (74) 64 % 4 % (78) 43 % 7 % (145) 56 % 0,50-1,00 12 % (268) 39 % < 50 % VPN 2 % (34) 88 % 4 % (80) 78 % 4 % (87) 85 % < 0,50 8 % (185) 100 % Oublis ou non renseignés VPN 5 % (110) 81 % 10 % (194) 83 % * Médiane (extrêmes) ; ** Moyenne (Ecart-type) Résultats 16

32 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (4) Résultats de lanalyse multivariée –Lauto-questionnaire par interview est associé à toutes les autres mesures dobservance –Le « Medication Possession Ratio » (MPR) est supérieur au seul décompte des comprimés et est prédictif des expositions intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP Conclusions –Lobservance élevée est fréquente mais peu prédictive de lexposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP –Lobservance faible ou les oublis sont peu fréquents mais prédictifs de la sous-exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP –Parmi les indicateurs étudiés associés à lexposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP, le MPR est le meilleur et le plus objectif En pratique Prudence dans les indicateurs auto-déclaratifs dobservance élevée Privilégier les indicateurs auto-déclaratifs de faible observance Rechercher des indicateurs dobservance indépendants Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 17

33 Essai randomisé double aveugle contre placebo Kenya et Ouganda (9 sites) couples suivis –38 % F – 62 % H –98 % de couples mariés –En couple depuis 7 ans (moy) –Taux de suivi > 95 % –Taux d'observance 98 % –Sérologie VIH tous les mois –Tous les couples bénéficient d'un "paquet" prévention VIH 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la PrEP Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106 Schéma de lessai couples sérodifférents (partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV) TDF qdPlacebo qd Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie) Critère de jugement principal : infection VIH du partenaire VIH- Critère de jugement principal associé : sécurité et tolérance Suivi des couples pendant 36 mois FTC/TDF qd Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1) 185

34 Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (2) Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011 –90 acquisitions du VIH 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm) –Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF –Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106 TDFFTC/TDFPlacebo Nombre d'infections VIH Incidence VIH /100 années-personne0,740,531,92 Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p 62 % ( ) 0, % ( ) < 0,

35 Essai FEM-PrEP : possibles explications à léchec de la stratégie (1) Etude de phase 3, randomisée, contre placebo visant à évaluer lefficacité et la tolérance dune stratégie de prévention de pré- exposition au VIH par lassociation fixe TDF/FTC (300/200 md qd) par VO chez des femmes africaines VIH- originaires dAfrique du Sud, Kenya, Tanzanie et Zimbabwe En avril 2011, le comité indépendant a demandé linterruption de lessai à la lumière des résultats intermédiaires de février 2011 portant sur les 1951 premières inclusions (http://www.fhi.org/en/Research/Projects/FEM-PrEP.htm) Un nombre identique de contaminations par le VIH dans les deux bras (total de 56 nouvelles infections = incidence de 5,1 pour 100 années- personne pour un objectif maximal initial de 72 infections pour inclusions prévues) Un nombre inattendu et plus élevé de grossesses dans le bras TDF/FTC et ce malgré les mesures de contraception recommandées (incidence de 9 pour 100 années-personne) Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL

36 Essai FEM-PrEP : possibles explications à léchec de la stratégie (2) Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103 Explications possiblesRationnel Difficultés dobservance (consécutives aux effets indésirables du traitement ?) Dans iPrEx : nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) et perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) avec TDF/FTC vs PCB (Grant R, CROI 2011, Abs. 92) En terme dacceptabilité de la voie dadministration des médicaments, la préférence varie selon lorigine géographique : les femmes africaines préférant la voie vaginale 42 % vs 14 % et les américaines la voie orale 72 % vs 40 % (Hendrix C, CROI 2011, Abs. 35LB) Diffusion inadéquate de lassociation TDF/FTC en dose unique quotidienne Meilleure diffusion du TFV dans la muqueuse rectale que dans la muqueuse vaginale après dose unique par VO (Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305) Si lexposition savère insuffisante pour garantir une efficacité antivirale, après une dose unique quotidienne dans certains compartiments, lintérêt dune dose de charge se discute Interaction médicamenteuse inattendue (contraceptifs utilisés ?) ? 168

37 Essai VOICE : résultats définitifs (1) Essai de PrEP de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo Inclusions de septembre 2009 à juin 2011 – femmes screenées 15 sites, en Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB Rapports vaginaux dans les 3 mois non enceinte, non allaitante, acceptant une contraception efficace Randomisation pour prise quotidienne de TDF p.o. 1cp TDF/FTC p.o. 1 cp Placebo p.o. 1 cp Placebo gel vaginal TFV gel vaginal 40 mg Visites mensuelles Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance Counseling préventif sur VIH, IST et contraception Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai femmes VIH-

38 Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB Caractéristiques des femmes à l'inclusion Total (n = 5 029) TDF p.o. (n = 1 007) FTC/TDF p.o. (n = 1 003) Placebo p.o. (n = 1 009) TFV Gel (n = 1 007) Placebo gel (n = 1 003) Age (ans, moyenne) 25,325,525,225,3 % < 25 ans51 %49 %51 % 52 %51 % Mariées21 % Contraceptif Injectable 71 %70 %72 %69 %70 %72 % Contraceptif oral23 %22 % 24 % 21 % > 2 partenaires les 3 derniers mois 22 %24 %21 %24 %22 %20 % Rapports anaux les 3 derniers mois 17 %16 %18 %17 %18 % Préservatif lors du dernier rapport vaginal 85 %87 %86 %85 %86 %83 % Essai VOICE : résultats définitifs (2)

39 Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.o. (inefficacité) Novembre 2001 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité) Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p.o. 334 infections incidentes par le VIH –22 séroconversions en cours à l'inclusion –312 événements retenus pour l'analyse en ITTm TDF p.o.* Placebo p.o.* FTC/TDF p.o. Placebo p.o. TFV gelPlacebo gel Années- personne Infections par le VIH, n Incidence VIH/100 a-p (IC 95 %) 6,3 (4,7 ; 8,3) 4,2 (2,9 ; 5,8) 4,7 (3,6 ; 6,1) 4,6 (3,5 ; 5,9) 5,9 (4,5 ; 7,6) 6,8 (5,3 ; 8,6) HR vs placebo (IC 95 %) 1,49 (0,97 ; 2,3) 1,04 (0,7 ; 1,5) 0,85 (0,6 ; 1,2) p0,07> 0,2 * Censure à la date d'arrêt de TDF p.o. Essai VOICE : résultats définitifs (3) Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

40 Essai VOICE : résultats définitifs (4) Sécurité –Pas de différence entre les bras pour les événements indésirables –Taux de grossesse : 7,8 %, pas de différence entre les bras Observance –Déclarée : 90 % dans tous les bras –Dosages : prélèvements chez 773 femmes Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB TDFFTC/TDFTFV gel Pourcentage d'échantillons où TFV est détecté* (moyenné par femme) 30 %29 %25 % Pourcentage de femmes n'ayant pas de TFV détectable sur un seul échantillon 58 %50 %55 % * LOQ < 0,3 ng/ml Conclusions –Les résultats de VOICE sont superposables à ceux de Fem-PrEP –Les stratégies de PrEP chez les femmes en Afrique ne devraient pas reposer sur une administration quotidienne –Une évaluation des déterminants (en particulier culturels) de l'observance dans ce contexte est nécessaire

41 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (1) Essai randomisé en double aveugle TDF/FTC vs placebo Critères d'inclusion –Adultes (18-39 ans) des 2 sexes, VIH-, en bonne santé –Actifs sexuellement –Pour les femmes : ni enceinte ni allaitante et acceptant d'utiliser une contraception hormonale Interventions –Suivi sérologique mensuel –Suivi clinique et biologique à M1, M2 puis tous les 3 mois –Counseling pour réduction de risque et optimisation de l'observance –Observance mesurée par déclaration, compte de comprimés et dosages pharmacologiques personnes randomisées, ont débuté l'étude –601 dans le bras TDF/FTC (206 sorties d'étude) –599 dans le bras placebo (185 sorties d'étude) –45 % de femmes –> 90 % de célibataires Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01 173

42 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (2) Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01 Temps jusqu'à la séroconversion (23 événements) 4 séroconversions sous TDF/FTC et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053) 4 séroconversions sous TDF/FTC et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053) Efficacité – analyse per protocole (PP) Efficacité – analyse en ITT Temps jusqu'à la séroconversion (33 événements) 9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133) 9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133) ITT (n = 33) TDF/FTCPlacebo Efficacité protectrice IC 95 %p Femmes71449,4-21,7 - 80,80,107 Hommes21080,124,6 - 96,90,026 Per protocole (n = 23) TDF/FTCPlacebo Efficacité protectrice IC 95 %p Femmes31375,523,8 - 94,40,021 Hommes1682,4-2,8 - 99,10,

43 PrEP et risque de résistance : très faible même si non nul ! Dans iPrEx –les seuls cas de sélection de résistance ont été observés chez 3 des 10 patients déjà infectés (en cours de séroconversion) à l'inclusion –aucune résistance détectée chez les patients infectés pendant l'étude (que ce soit sous TDF/FTC ou placebo) Il existe toutefois un risque théorique de sélection de résistance si PrEP prolongée sans contrôle sérologique Le risque de sélection de résistance restera néanmoins très faible sous PrEp comparativement au risque sous traitement curatif Idéalement, il serait toutefois préférable d'utiliser des médicaments différents pour prévention et traitement curatif Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C,CROI 2011, Abs. 120 ; Abbas U, CROI 2011, Abs 98LB 21

44 Les recommandations du groupe d'experts français, 02/2012 Sur le plan de la Santé Publique, linsuffisance actuelle de données relatives à la PrEP et lincertitude sur le développement et les résultats des nouvelles stratégies de prévention, axées sur le dépistage élargi et le traitement précoce des personnes diagnostiquées VIH, ne permettent pas dencourager actuellement le recours à cette méthode de prévention ni démettre un avis étayé quant à lintérêt futur dune application large du concept. Du point de vue de la santé individuelle, les données aujourdhui disponibles nétant cependant pas incompatibles avec son utilisation par les personnes les plus exposées au risque de transmission du VIH et désireuses dy recourir en dehors dessais cliniques, il apparait légitime démettre des recommandations principalement destinées à éviter le mésusage de la PrEP.

45 Le groupe d'experts recommande que la PrEP puisse être prescrite aux hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et qui souhaitent recourir à cette stratégie compte tenu de conduites présentant un risque élevé dacquisition du VIH. que la PrEP ne soit pas prescrite aux partenaires séronégatifs des couples hétérosexuels sérodifférents dans loptique de limiter le risque de contamination au long cours mais recommande dinformer ces couples sur lintérêt et les conditions du traitement antirétroviral du partenaire séropositif comme outil de prévention (TasP), en les accompagnant médicalement. que ne puisse être envisagé le recours à la PrEP chez des femmes et hommes non HSH très exposés au risque dinfection VIH que dans des situations particulières justifiant une approche au cas par cas. Dans ce cadre, lutilisation temporaire de la PrEP au sein de couples sérodifférents dans loptique dune procréation avec moindre risque de contamination nest pas recommandée et ne peut relever que dexceptionnelles situations individuelles.


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