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Modélisation en biologie Neurosciences computationnelles Romain Brette

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Présentation au sujet: "Modélisation en biologie Neurosciences computationnelles Romain Brette"— Transcription de la présentation:

1 Modélisation en biologie Neurosciences computationnelles Romain Brette

2 Les neurosciences computationnelles Létude du système nerveux par la modélisation mathématique et informatique Létude du « calcul » neuronal (computare = calculer)

3 Quelques sujets de neurosciences computationnelles: la mémoire lapprentissage la biophysique des neurones le traitement de linformation sensorielle (vision, audition, olfaction…) la locomotion les oscillations la modélisation des pathologies les contraintes métaboliques le développement

4 Le tissu nerveux neurones synapses 4 km daxone 0,5 km de dendrites 1 mm 3 cortex 100 milliards de neurones (cerveau humain) Cerveau = 2% du poids, 20% de la consommation énergétique Autre cellules: cellules gliales (90%) Cortex, coloration de Golgi (~1920)Hippocampe, coloration génétique (2007)

5 Le neurone dendrites (5 mm Ø 1 µm) épines (8000 synapses) Soma (20 µm) axone (4 cm Ø 1 µm) 1 synapse / 0,5 µ m impulsion présynaptique vers autres neurones La synapse Potentiel membranaire

6 Le potentiel daction Hodgkin & Huxley (1939) Axone du calamar potentiel daction potentiel de repos: le neurone est polarisé période réfractaire 0,5 – 3 ms V Potentiel membranaire V m =V int -V ext

7 Les modèles impulsionnels Entrée= N trains dimpulsions Sortie= 1 train dimpulsions Quelle transformation ?

8 Lintégration synaptique seuil de décharge potentiel daction potentiel post- synaptique intégration temporelle

9 Lélectricité neuronale

10 La membrane Couche de bilipides (=isolant) avec pores (canaux = protéines) milieu extracellulaire Na + Cl - milieu intracellulaire K + 2 nm capacité spécifique 1 μ F/cm² capacité membranaire totale = capacité spécifique * aire

11 Le potentiel de repos Au repos, la membrane est polarisée: V m -70 mV La membrane est semi-perméable Laisse passer surtout K+ Une différence de potentiel sétablit et soppose à la diffusion V Potentiel membranaire V m =V int -V ext K+ diffusion

12 Lélectrodiffusion Membrane perméable à K+ seulement La diffusion crée un champ électrique Le champ électrique soppose à la diffusion Potentiel déquilibre dit de Nernst: ou potentiel de réversion F = C.mol -1 (constante de Faraday) R = J.K -1.mol -1 (constante des gaz) z = charge de lion extra intra

13 Circuit électrique équivalent I I est du signe de V m -E Approximation linéaire: I = g(V m -E) potentiel déquilibre conductance I = « courant de fuite », g = « conductance de fuite » = 1/R résistance membranaire

14 Equation de membrane I inj extérieur intérieur =1/R VmVm L pour « leak » constante de temps membranaire (typiquement ms)

15 Réponse à un courant I(t) V m (t)

16 Intégration synaptique et seuil de décharge seuil de décharge potentiel daction potentiel post- synaptique intégration temporelle Modèle « intègre-et-tire »: seuil V t réinitialisation V r

17 La relation courant-fréquence

18 La fréquence de décharge T = intervalle inter-impulsionnel Fréquence de décharge F= 10 impulsions / 100 ms = 100 Hz (T n = t n+1 -t n )

19 Courant constant Seuil de décharge: Temps datteinte du seuil: seuil V t réinitialisation V r à partir de la réinitialisation

20 Relation courant-fréquence

21 Transformation intensité latence

22 Lintégration synaptique Modèles linéaires

23 Courants synaptiques potentiel daction présynaptique courant synaptique neurone postsynaptique fente synaptique I s (t)

24 Potentiels post-synaptiques mesurés: excitation et inhibition Neurone présynaptique (électrode extracellulaire) Neurone postsynaptique (électrode intracellulaire) (motoneurone du chat)

25 Une synapse idéalisée Charge totale Durée douverture négligeable I s (t)=Q δ(t) fonction de Dirac

26 Une synapse idéalisée Charge totale Durée douverture négligeable I s (t)=Q δ(t) fonction de Dirac ELEL Notation impulsionnelle: en t=0

27 Un modèle synaptique plus réaliste Electrodiffusion: conductance du canal ionique potentiel de réversion synaptique g s (t) arrivée de limpulsion présynaptique canal ouvert canal fermé

28 Le potentiel de réversion synaptique E s > E L : excitation E s < E L : inhibition Dépolarisation: potentiel post-synaptique excitateur synapse excitatrice Hyperpolarisation: potentiel post-synaptique inhibiteur synapse inhibitrice

29 Modèles cinétiques Modèle simple: deux états ouvert/fermé Transitions stochastiques entre les états La transition F O dépend du ligand (neurotransmetteur) F O α[L] β taux douverture proportionnel à la concentration taux de fermeture constant Equation macroscopique (beaucoup de canaux):

30 Modèles cinétiques Effet post-synaptique: et conductance synaptique g(t)=x*g max τ s =1/β Impulsion reçue: w ( ~ constant si g<

31 Modèle cinétique général Système différentiel (généralement linéaire): Impulsion: (plus général: ) état ouvert états intermédiaires fermé état n

32 Linéarisation Approximation linéaire: non linéaire ou

33 Le potentiel postsynaptique On pose E L =0 mV (potentiel de référence) Le système différentiel est linéaire Potentiel postsynaptique = réponse du système à une impulsion présynaptique pour la variable V m (t). Impulsion en t=0: V m (t) = PPS i (t)

34 Intégration temporelle et spatiale Réponse à un ensemble dimpulsions {t i j } ? Linéarité: i = synapse j = numéro dimpulsion Représentation intégrale du modèle impulsionnel Principe de superposition

35 Le seuil de décharge Un potentiel daction est déclenché quand V m atteint un certain seuil -55 mV mV -50 mV GABA-B (-100 mV) GABA-A (-70 mV) AMPA/NMDA (0 mV)

36 Le calcul fréquentiel

37 L « intégrateur parfait » On néglige le courant de fuite: Ou plus précis: on remplace V m par

38 Lintégrateur parfait Normalisation V t =1, V r =0 et si V=V t : V V r = changement de variable pour V: V* = (V-V r )/(V t -V r ) idem pour I

39 Lintégrateur parfait Courant constant Intégration: Temps datteinte du seuil: Fréquence de décharge: si I>0

40 Lintégrateur parfait Courant variable Intégration: Fréquence de décharge: si sinon Hz

41 Lintégrateur parfait Et si I(t) = courants synaptiques ? J k = courant postsynaptique (principe de superposition) temps de limpulsion j à la synapse k (= fonction sommable, nulle pour t<0) constante provenant du changement de variables

42 Lintégrateur parfait avec entrées synaptiques Fréquences dentrée F 1, F 2,..., F n. On note le « poids synaptique » de la synapse k La fréquence de sortie est ([x] + = max(x,0)) Preuve: il sagit de montrer où J est sommable et F est la fréquence des impulsions (t j )

43 Lintégrateur parfait avec entrées synaptiques Montrer que: On découpe le train de n impulsions: T n-m impulsionsm impulsions, m=o(n) (ex. n) A = A 1 + A 2

44 Population neuronale Les fréquences de tous les neurones vérifient: i k w ki = équation de point fixe Soit (neurones actifs) p=|P| restriction des indices à P

45 Exemple 1: population homogène w constant n neurones si nw>1 ok si nw<1 sinon pas de solution! (explosion) Si b>0: Si b<0: F=0 ou

46 Exemple 2: maximum Comment choisir les poids pour que le neurone décharge à la fréquence max x i ? x1x1 x2x2 x3x3 x4x4 Solution: Neurones dentrée: w ij =-1, b i =0 (i j) Neurone de sortie: w i =1, b=0 (somme)

47 Calcul impulsionnel Synchronisation et détection de coïncidences

48 Reproductibilité des temps dimpulsions Mainen & Sejnowski (1995) On injecte un même courant variable 25 fois. Le temps des impulsions est reproductible même après 1 s. (neurone cortical in vitro, injection au soma) Remarque: lintégrateur parfait ne rend pas compte de la précision des impulsions

49 Le codage temporel: exemple des entrées périodiques Exemples de stimuli périodiques: une note de musique une voyelle une texture tactile (si lon déplace le doigt) une texture visuelle (si lon déplace loeil) une proie dans le sable (si lon est un scorpion) une onde cérébrale theta~5 Hz gamma~40 Hz

50 Accrochage de phase Joris et al (1994) (chat) le neurone répond préférentiellement à certaines phases du stimulus périodique: « accrochage de phase » nerf auditif cellule « en buisson »

51 Accrochage de phase dans lintégrateur à fuite conditions initiales différentes 2 impulsions/période

52 Lapplication impulsionnelle x(.) (t) = temps de la première impulsion pour une solution partant de 0 à linstant t Train dimpulsions = orbite sous lapplication Fréquence de décharge: en fait ne dépend pas de t

53 Lapplication des phases Si lentrée est T-périodique, alors modulo la période: application des phases : phase dune impulsion phase de la suivante si est continue: homéomorphisme du cercle ( = relèvement) (on pose T=1 pour simplifier)

54 Homéomorphismes du cercle Espace des phases = cercle (topologiquement) Dynamique des homéorphismes du cercle: théorie du « nombre de rotation » (Poincaré, Denjoy: ~1 siècle)

55 Trains dimpulsions et orbites 2 impulsions / période 1 impulsion / période point fixe: point périodique:

56 Le nombre de rotation = « nombre moyen de tours par impulsion » Théorème: α existe, est unique et continu / φ. α rationnel: toutes les orbites tendent vers une orbite périodique de même période (« accrochage de phase »). α irrationnel: toutes les orbites sont denses dans le cercle ou dans un Cantor (= fermé dintérieur vide sans point isolé). F ne dépend pas de t!

57 Dans lintégrateur à fuite fréquence dentrée = 50 Hz α = 1 α = 1/2 α = 1/3 α irrationnel α = 1/2α = 1/3 α irrationnel

58 Détection de coïncidences

59 Détection de coïncidences: principe d Même fréquence F Décalage temporel d Seuil V t seuil pas dimpulsion impulsion Impulsion si

60 Localisation des sons: le modèle de Jeffress décalage temporel δ δ +d gauche =d droit entrées synchrones le neurone décharge

61 Simulation du modèle de Jeffress delais (son tournant autour de la tête)

62 Linhibition

63 Codage par rang Comment distinguer AB et BA? Calcul fréquentiel / détection de coïncidences = temporellement symétriques Solution: excitation et inhibition A B PPS inhibiteur PPS excitateur

64 Localisation des proies par le scorpion du désert Inhibition du neurone opposé plus dimpulsions du côté de la source (représentation polaire des fréquences de décharge) Conversion code temporel code fréquentiel

65 Inhibition et délai Linhibition simultanée induit un délai effectif exc inh Linhibition simultanée induit un délai effectif. Ordre de grandeur: durée de linhibition. +-

66 Inhibition et fenêtre dintégration w -w d=t i -t e +- + w On ajoute une inhibition décalée à un détecteur de coïncidences - La détection de coïncidences doit se produire dans une fenêtre de durée d=t i -t e

67 Les dendrites

68 Larbre dendritique Jusquà présent: on a supposé que le potentiel est identique en tout point du neurone (modèle ponctuel ou isopotentiel) En fait ce nest pas le cas!

69 Modèle électrique dune dendrite milieu extracellulaire milieu intracellulaire Hypothèses: le milieu extracellulaire est conducteur (= isopotentiel) le potentiel intracellulaire ne varie significativement que dans la dimension longitudinale dx On pose V(x) = V intra (x) - V extra

70 Modèle électrique dune dendrite V(x) V(x+dx)

71 Modèle électrique dune dendrite dx Capacité: d capacité membranaire spécifique Résistance membranaire: résistance membranaire spécifique Résistance axiale:résistivité intracellulaire

72 Léquation de câble Loi des noeuds au point x: constante de temps membranaire constante despace ou constante électrotonique

73 Les synapses I s (t) = courant synaptique au point x Discontinuité du courant longitudinal au point x:

74 Réponse stationnaire On pose E L =0 (potentiel de référence) Solutions de la forme: Il faut imposer des conditions de bord pour déterminer a et b

75 Réponse stationnaire: câble infini I = courant (constant) au point x=0 V(x) borné Solution exponentielle sur chaque demi-cylindre:

76 Réponse non stationnaire I(t) = courant au point x=0 V(x) borné (transformée de Fourier) (gaussienne en x)

77 Délai dendritique t V temps du maximum = t*(x) plus simple (et équivalent:) (Pseudo-)vitesse de propagation: proportionnel à

78 Léquation de câble sur larbre dendritique EDP sur chaque cylindre Synapses: conditions de branchement soma terminaisons

79 Le principe de superposition Solution pour des impulsions multiples aux n synapses: k e impulsion à la synapse j solution pour une seule impulsion

80 Le potentiel daction

81 Biophysique du potentiel daction dépolarisation (V m ) Na + Cl - K+K+ canaux ouverts: Na+ entre canaux inactivés: pas de courant au repos: canaux Na+ fermés repolarisation (V m )

82 Les canaux sodium Na + Cl - K+K+ distribution hétérogène des charges - > la conformation de la protéine peut changer avec le potentiel Le sodium rentre lorsque la « porte » est ouverte Deux conformations stables: ouvert et fermé

83 Transitions détat F O α(V) β(V) Equation macroscopique (beaucoup de canaux): taux douverture taux de fermeture m = proportion de canaux ouverts

84 Equation cinétique constante de temps valeur asymptotique sigmoïde

85 Le courant sodium conductance maximale (= tous les canaux ouverts) potentiel de réversion (= 0 mV)

86 Le déclenchement du potentiel daction La constante de temps du canal sodium est très courte (fraction de ms): on fait lapproximation

87 Le déclenchement du potentiel daction V f(V) 0 V 1 E l V2V2 V 3 E Na points fixes stable instable Que se passe-t-il si le neurone reçoit une impulsion? V -> V+w En dessous de V 2, on revient au repos, au-dessus de V 2, le potentiel monte (jusquà V 3 E Na ) V 2 est le seuil

88 Le modèle de Hodgkin-Huxley Modèle de laxone du calmar Prix Nobel 1963 le canal sodium comprend 3 « portes » indépendantes 4 portes pour le potassium inactivation du sodium potassium

89 Simulation des modèles neuronaux Brian:

90 from brian import * tau = 10*ms Vr = -70*mV Vt = -55*mV G=NeuronGroup(1,model="dV/dt=-(V-Vr)/tau : volt", threshold=Vt,reset=Vr) spikes = linspace(10*ms,100*ms,25) input = MultipleSpikeGeneratorGroup([spikes]) C = Connection(input,G) C[0,0] = 5*mV M = StateMonitor(G,'V',record=True) G.V =Vr run(100*ms) plot(M.times/ms,M[0]/mV) show() Un intègre-et-tire avec Un simulateur de réseaux de neurones en Python (auteurs R. Brette & D. Goodman). chargement du module Brian unités physiques équation du modèle, seuil, réinitialisation groupe de neurones vecteur dinstants (instruction Scipy Matlab) entrée (= neurone) connexion entrée neurone poids synaptique « moniteur »: enregistre la variable V initialisation simulation représentation graphique (instruction Pylab)

91 Un réseau de neurones avec PiPe Ce Ci P from brian import * eqs=''' dv/dt = (ge+gi-(v+49*mV))/(20*ms) : volt dge/dt = -ge/(5*ms) : volt dgi/dt = -gi/(10*ms) : volt '' P=NeuronGroup(4000,model=eqs, threshold=-50*mV,reset=-60*mV) P.v=-60*mV+10*mV*rand(len(P)) Pe=P.subgroup(3200) Pi=P.subgroup(800) Ce=Connection(Pe,P,'ge',weight=1.62*mV,sparseness=0.0 2) Ci=Connection(Pi,P,'gi',weight=-9*mV,sparseness=0.02) M=SpikeMonitor(P) run(1*second) raster_plot(M) show()

92 Apprendre TPs Site web: Documentation: Liens: Exemples inclus dans la distribution Exemples du cours (page web du cours) Forum: Equivalence Matlab-Python:


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