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Président - MOdérateurs Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

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2 Président - MOdérateurs Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

3 Programme scientifique
● chirurgie ● Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon) ● Radiothérapie ● David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) - Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims) ● soins de support ● Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) - Florian Scotté (Oncologue - Paris) ● HER2 ● Joseph gligorov (Oncologue - Paris) - Véronique Dieras (Oncologue - Paris) ● HR ● Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) - Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris) ● Triple Négative ● Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) - Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine) ● BIOLOGIE ● Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste, Clermont-Ferrand) - Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif) Hurvitz et al., SABCS 2013, S1-02

4 ● chirurgie ● Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)

5 NSABP32 Survie globale Disease-free 89% 77,3% 88% 76,9% Survie %
100 Années après randomisation 80 60 40 20 2 6 10 4 8 89% 88% Disease free % 100 Années après randomisation 80 60 40 20 2 6 10 4 8 77,3% 76,9% TT n Décès SNR+AD 1975 228 SNR 2011 252 HR=1,09 ; p=0,35 TT n Décès SNR+AD 1975 455 SNR 2011 475 HR=1,02 ; p=0,72 Data as of Dec 31, 2012

6 NSABP B-32 GS négatif : Métastases Occultes métastases
Categorie # de patientes # dans lebras GS et curage # dans le bras GS Occult metastases status Negative 3 268 1 608 1 660 Positive 616 316 (16,4%) 300 (15,3%) Unknown 102 51 616 positive pour des métastases occultes: 15,9% 430 Cellules isolées: 11,1% 172 micrométastases : 4,4% 14 macrométastases : 0,4% Récidive locale et loco régionale Occults Mets Group 1 (SN+AND) n=1975 (No. , %) Group 1 (SN) n=2011 (No. , %) Local 75 (3,8%) 66 (3,3%) Axillaire 4 (0,2%) 11 (0,5%) Extra-axillaire 5 (0,3%) Group 1 (SN+AND) n=316 (No. , %) Group 1 (SN) n=2011 (No. , %) Local 16 (5,1%) 8 (2,7%) Axillaire 2 (0,6%) 5 (1,7%) Extra-axillaire 0 (0,0%) 1 (0,1%) Updated through Dec 31, 2012

7 Survie globale avec métas occultes
Gs négatif avec métas occultes Incidence cumulative de récidives loco régionales Cumilative incidence % 100 Années après randomisation 80 60 40 20 2 6 10 4 8 6,3% 4,2% TT n Local-regional events SNR+AD 316 18 SNR 300 14 HR=0, 8 ; p=0,52 Data as of Dec 31, 2012 Survie globale avec métas occultes Disease-free survival avec métas occultes Survie % 100 Années après randomisation 80 60 40 20 2 6 10 4 8 85,2% 86,7% Disease free % 100 Années après randomisation 80 60 40 20 2 6 10 4 8 69,9% 76,4% TT n Décès SNR+AD 316 47 SNR 300 43 HR=0,98 ; p=0,91 TT n Décès SNR+AD 316 94 SNR 300 76 HR=0,82 ; p=0,2

8 NSABP B-32 : Occult metastases conclusions
A 10 ans, en cas de métastase ganglionnaire occulte, il n’y a pas de différence de survie significative malgré une différence de 3,1% Une différence significative de 4,7% est observée en DFS en cas de métastase occulte Cette tendance s’observe en cas d’IHC et de micro métastase L’impact de ces micrométastases dans cette cohorte de patientes avec un OS HR de 1,09 et un DFS HR de 1,02 est cliniquement non-significatif OS, DFS, et les récidives Loco-regionales n’est pas affecté par le taux de 15,3% de métastases occultes dans le groupe GS seul Le curage ganglionnaire en cas de métastase ganglionnaire occulte n’a pas d’intérêt L’analyse en routine par IHC n’est pas recommandée

9 L’idée que le traitement local du cancer primitif améliore le pronostic est basé sur des études rétrospectives Hazard ratio IV, Random, 95% CI Year Hazard ratio IV, Random, 95% 0.75 (0.71, 0.79) 2002 0.61 (0.58, 0.65) 2002 0.60 (0.36, 1.00) 2006 1.30 (0.80, 2.10) 2006 0.50 (0.21, 1.19) 2006 La résection de la tumeur primitive dans les cancer du sein stade IV est associé à une survie plus longue qu’en l’absence de chirurgie Overall hazard ratio (95% CL 0.63, 0.77) 0.53 (0.42, 0.67) 2007 0.62 (0.58, 0.66) 2007 0.71 (0.56, 0.91) 2008 0.80 (0.40, 1.60) 2008 0.62 (0.51, 0.76) 2009 0.47 (0.29, 0.77) 2009 0.89 (0.79, 1.00) 2009 0.71 (0.46, 1.09) 2010 0.52 (0.35, 0.77) 2011 0.94 (0.84, 1.05) 2011 0.58 (0.48, 0.70) 2011 0.90 (0.59, 1.37) 2012 0.69 (0.63, 0.77) 0.2 0.5 1 2 5 En faveur de la chirurgie Pas en faveur de la chirurgie Petrelli & Barni et al., 2012

10 Il y a peu d’études prospectives randomisées
Essais Randomisés posant la question de l’impact du traitement local de la lésion primitive Pays Période d’inclusion N Traitement Initial Radiotherapie Objectif principal Inde 350 CAF± Tt local Selon les cas Time to progression Japon JCOG 1017 410 Traitement systémique NA Survie USA & Canada 368 En fonction des standards pour les stades I-III Turquie 281 Chirurgie première! En cas de tt conservateur Hollande 516 Chirurgie For positive margins or palliation Survie à 2-ans Autriche 254

11 Comparaison des deux études randomisées
Tata Memorial Turquie MF 07-01 Nombre de patientes 350 ( ) 271 ( ) Objectif principal Survie globale Bénéfice prévu Survie médiane Augmentation de survie de 18 to 24 months Amélioration à 3 ans de 17% to 35% Premier traitement CAF±T Traitement local initial Stratification Nombre et type de metastases, ER status, age, menopause NA Radiothérapie oui Subset analysis (Pre-planned ?) Age, ER/HER2/triple negative; nombre de sites, os seul lésion unique ou multiple osseuses Age 47 et 48 52 and 52 Taille tumorale NA Plus de T2 & T4 dans le bras Médical pur Grade Idem dans les deux bras N+ ER + 51% et 49 % Moins de ER+ et plus de triple negative dans le bras TT médical Sites métastatiques +/- 3 lesions Un seul site plus fréquent dans le bras chirurgie Os seul Equivalent Moins dans le bras chirurgie et pas de lésion osseuse dans le bras chir

12 R SURVIE Tata Memorial Overall Survival TT loco régional
Tata Memorial 268 décès (77%) Turkey MF décès (32%) Objectif initial de survie Hazard ratio 1.04 (95% CI ), p=0.79 0.76 (95% CI ), p=0.2 Durée de survie 21 mois vs. 19 mois, p=0.60 35 % survie dans le groupe chirurgie dans le groupe non chirurgie (suivi médian 21 months) Objectifs secondaires Control local HR 0.16 (95% CI ) Non calculé (effectifs insuffisants) Quality of life En cours Morbidity Tata Memorial Overall Survival 1 0,8 HR= 1.04, 95% CI= 0.80 – 1.34, p=0.79 TT loco régional 0,6 Anthracyclines ± Taxanes (CR/PR) R Survie cumulée 0,4 Pas de tt LR (n=177) 0,2 20.75% Pas de tt Loco-Regional 19.2% tt LR (n=173) Temps (mois) N° at risk 12 24 36 48 60 72 No LRT LRT 177 173 101 105 50 49 24 21 12 6 8 3 3 1

13 Dans l’étude turque, pas de différence en OS selon l’âge, le nombre de métas et leur siège, les triples neg ou non, les HER2 ou non sauf pour les loc osseuses uniques Méta osseuse unique Survie globale 1 Mois 0,8 0,6 0,4 0,2 10 20 30 40 50 60 Chirurgie Pas de chirurgie Os seul n Décès Mediane Moyenne HR (95% CI) P Chirurgie 33 3 NR 47,5 0,23 (0,06-0,89) 0,02 Standard 20 8 42 33,1 Soran A et al., SABCS 2013, S2-02

14 Inde Turquie Inde CONCLUSION : CONCLUSION :
TT loco régional Pas de tt loco régional CONCLUSION : Odds Ratio Odds Ratio Sous groupes Events Total Events Total M-H, Fixed 95% CI M-H, Fixed 95% CI Pas de différence statistique en survie globale avec un suivi court Un suivi prolongé est nécessaire La progression loco régionale était 5 fois plus grande dans le groupe Standard (Chirurgie 1 (0.7%) vs. ST 5 (3.6%) Il existe des différences importantes entre les sous groupes Les metastases osseuse isolées ont une tendance à une survie prolongée Les patientes jeunes (<55) ont une tendance à une amélioration de survie dans le groupe chirurgie Les Patientes avec un phenotype aggressive bénéficient moins de la chirurgie Les métastases hépatiques et pulmonaires multiples ne bénéficient pas de la chirurgie initiale Menopausal status-Pre 50 74 61 88 0.92 ( ) Menopausal status-Post 68 99 56 89 1.29 ( ) - Bone+ Visceral 83 123 86 127 0.99 ( ) - Bone Only 35 50 31 50 1.43 ( ) N°Met > ?? 87 129 90 132 0.97 ( ) N° Met 1-3 31 44 27 45 1.59 ( ) ErPgR+ 60 102 60 106 1.10 ( ) ErPgR- 58 71 57 71 1.10 ( ) Her2neu -ve 83 121 70 104 1.06 ( ) Her2neu +ve 28 40 38 59 1.29 ( ) 0.01 0.1 1 10 100 CONCLUSION : Favours LR Rx Favours No LR Rx Le traitement Loco-regional de la tumeur primitive en cas de métas d’emblée n’entraîne pas de bénéfice en survie et ne doit pas être proposé en routine L’exérèse du primitif semble donner un avantage sélectif dans la progression métastatique?, sauf en cas de localisaton osseuse unique

15 Conclusions L’idée que le contrôle du primitif améliore la survie des formes métastatiques n’est pas confirmée par ces deux études Il existe des biais importants dans la sélection des patientes, notamment géographiques, la chirurgie d’emblée n’étant pas de pratique courante dans notre pays En France il est quasiment impossible de randomiser chirurgie vs abstention lorsqu’il existe une possibilité chirurgicale offerte aux patientes Comme d’habitude de nouvelles études sont nécessaires et plusieurs sont en cours à l’international Le geste axillaire éventuel n’est pas évalué

16 ● Radiothérapie ● David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims)

17 La radiothérapie au SABCS 2013
David Azria, Claire Lemanski, ICM, Montpellier

18 Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
La radiothérapie post-opératoire chez les patientes à bas risques PRIME II Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

19 PRIME II - Rationnel La radiothérapie postopératoire après chirurgie conservatrice pour les cancers invasifs est un standard quelque soit les facteurs de risque dont l’âge Plus de 50% des cancers du sein sont diagnostiqués après 65 ans L’impact de la radiothérapie post opératoire est modéré dans la population particulière des petites tumeurs RH après 65 ans Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

20 PRIME II - Critères d’inclusion
Age ≥ 65 ans Cancer unilatéral invasif histologiquement prouvé Taille pathologique ≤ 3cm Chirurgie conservatrice Marge de résection ≥1mm RE + ou RP+ pN0 Hormonothérapie adjuvante (incluant un traitement néo-adjuvant) Consentement éclairé Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

21 PRIME II - Calcul du nombre de patients nécessaire
Le calcul a été fait sur un risque de 2% de récidive locale ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie Soit 1300 patientes nécessaires Le suivi médian est de 5 ans Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

22 RT de l’ensemble du sein*
PRIME II - Design RT de l’ensemble du sein* n=658 1326 Pas de RT n=668 * Gy en 15 – 25 fractions Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

23 Pas de radiothérapie (n=668)
Population Pas de radiothérapie (n=668) Radiothérapie (n=658) Age Moyen (sd) 71.12 (4.96) (4.74) Taille tumorale N (%) 0-10mm 258 (38.6%) 265 (40.3%) mm 326 (48.8%) 319 (48.5%) mm 84 (12.6%) 74 (11.2%) Grade 1 271 (40.9%) 292 (44.4%) 2 368 (55.6%) 352 (54.6%) 3 23 (3.5%) 13 (2.0%) LVI No 631 (95.2%) 628 (95.9%) Yes 32 (4.8%) 27 (4.1%) Traitement hormonal préopératoire 608 (90.9%) 598 (91.7%) 60 (9.1%) 54 (8.3%) Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

24 PRIME II - Contrôle local
10 Récidive locale Taux actuariel à 5 ans Sans RT (n=668) 26 4.1% RT (n=658) 6 1.3% Total 32 8 6 Incidence cumulative des récidives Sans RT 4 P=0.002 2 RT 1 2 3 4 5 Temps (années) Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

25 PRIME II - Multivariate LR
Variable HR (95% CI) p-value T size (ref 0-10mm) 1 mm 0.53 (0.23,1.22) 0.14 mm 1.17 (0.43, 3.20) 0.76 Margins (ref >5mm) <1mm 1.99 (0.25, 16.04) 0.52 1-5mm 0.89 (0.40, 1.98) 0.78 Re-excision 1.05 (0.38, 2.89) 0.92 Radiotherapy (ref Yes) No 5.08 (1.95, 13.24) 0.001 Variable HR (95% CI) p-value Age (ref 65-69) 1 70+ 2.08 (0.95, 4.55) 0.07 Grade (ref G1) G2 1.31 (0.59, 2.90) 0.51 G3 3.48 (0.89, 13.65) LVI (ref No) Yes 1.28 (0.29, 5.59) 0.75 ER status (ref High) Low 2.84 (1.21, 6.65) 0.02

26 PRIME II - Effet de la RT en fonction d’expression des RE
Récidive locale /N (%) RE* RT - RT + p-value Elevée (7-8) 19/594 (3.2%) 5/602 (0.8%) 0.003 Faible (2-6) 7/63 (11.1%) 0/54 (0%) 0.015 Score Alred Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

27 PRIME II – SG RT Sans RT 49 93.8% 38 94.2% 87 P = 0,24 Survie globale
1.0 RT Sans RT 0.75 Survie globale (décès) Taux actuariel à 5 ans Sans RT (n=668) 49 93.8% RT (n=658) 38 94.2% Total 87 P = 0,24 Survie (%) 0.50 0.25 0.0 1 2 3 4 5 6 Temps (Années) Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

28 PRIME II - Conclusion La RT diminue le taux de récidives locales de 2,8% chez les patientes > 65 ans après traitement conservateur pour des tumeurs < 3 cm pN0 RH+ La survie globale, à seulement 5 ans, n’est pas différente mais le design n’a pas été élaboré pour répondre à cette question Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

29 Chirurgie conservatrice
Etude CO-HO-RT Phase II Randomisée multicentrique Bras A : Letrozole débuté 3 semaines avant RT Bras B : Letrozole débuté 3 semaines après RT RH+ adjuvant postménopause 150 patientes prévues (75 par bras) 3 centres (Montpellier, Lille, Lausanne) 3 sem RT 5-6 sem R Chirurgie conservatrice RH+ Post- ménopause A B Let Let pour 5 ans RT 5-6 sem 3 sem Let pour 5 ans Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

30 Etude CO-HO-RT Actualisation à plus de 6 ans
Uniquement les 121 patientes (sur 150) randomisées à Montpellier Confirmation de l’absence de séquelles majorée si traitement concomitant Seul facteur prédictif : le taux d’apoptose lymphocytaire radio-induite * 40 30 10 20 p=0.019 CD8 RILA: 6.8% ( ) No RISF RISF RILA: 13% (1.5-42) Azria D et al., SABCS 2013, P

31 Triple negative breast cancer Adjuvant bevacizumab 1 year
Etude Tolerab Bras A Chemotherapy Radiotherapy +/- Surgery Triple negative breast cancer R Bras B Chemotherapy Radiotherapy +/- Stratification by: - Type of surgery - Lymph node status - Hormonal receptors - Chemotherapy Adjuvant bevacizumab 1 year Late toxicities one year after the end of radiotherapy Bevacizumab + RT (%) RT alone (%) Grade 1-2 Grade 3-4 Pain 18 13 Arm lymphoedema 8 4 Fibrosis Telangiectasia 6 Dyspnea 3 Paresia Pernin V-E et al., SABCS 2013, P

32 Signature moléculaire de radiosensibilité tumorale
0.001 0.01 0.1 1 2 4 6 8 RSI (Radiosensitivity Index) = k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status) + k4(p53 status) + k5(yx)(TO) +k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) + … Surviving Fraction Radiation Dose (Gy) Molecular scale gene expression Pathway scale mathematical equation Cellular scale Cellular radiosensitivity Application de cette signature sur les cancers invasifs Analyse rétrospective sur 342 tumeurs Evaluation d’une signature moléculaire d’une radiosensibilité tumorale intrinsèque Identification d’une sous-population bénéficiant d’un boost Perspectives : Personnalisation de la radiothérapie Augmentation de la dose de radiothérapie 48 cell line database Linear Fit is selection criteria Top 500 genes selected Selected Genes Interconnected Network Representation Torres-Roca JF et al., SABCS 2013, P

33 Quelques autres posters
P : Cao KI et al. Essai randomisé de phase II : RT vs RT + Temozolomide dans métastases cérébrales Pas d’augmentation du contrôle local à 6 mois P : Den Hartogh MD et al. Détermination du volume de boost : -> Peu d’intérêt de l’IRM et du CT preop? P : Yap et al. Intérêt du Bolus dans RT après mastectomie: -> Non ,sauf en cas d’envahissement dermique P : Lee et al. Comparaison de la toxicité cutanée de la RT : délivrée matin ou soir : -> Aucune différence !

34 ● soins Oncologique de support ● Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) Florian Scotté (Oncologue - Paris)

35 POIDS ET CANCER ACTIVITE PHYSIQUE Laurent Zelek
Fontanella C. et al., PD2-2 Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

36 Série néoadjuvante AGO-B : effet de l’IMC sur la survie
DFS and OS by BMI subgroups in Luminal A/B Proportion disease-free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 4 BMI1<25 25≤BMI2< p=0.635 BMI3≥ p=0.635 6 8 10 Disease-free survival in years Pairwise comparison Log-rank p-value Overall Log-rank p=0.026 0 0 0 Patient at risk BMI 1 BMI 2 BMI 3 DFS OS Proportion alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 4 BMI1<25 25≤BMI2< p=0.649 BMI3≥ p=0.001 6 8 10 Disease-free survival in years Pairwise comparison Log-rank p-value Overall Log-rank p=0.001 0 0 0 Patient at risk BMI 1 BMI 2 BMI 3 L’obésité est associée à une survie moins bonne quel que soit le type de tumeur, CEPENDANT : Dans l’expérience du MD Anderson, la prise de poids en cours de traitement néoadjuvant est associée à une survie meilleure chez les patientes avec un IMC < 25 Aucun lien univoque n’apparaît dans l’expérience du NSABP Fontanella C et al., SABCS 2013, PD 2-02

37 L’essai HOPE : activité physique dans les arthralgies sous IA
Patientes sous IA depuis au moins 6 mois avec arthralgies Physiquement inactives Evaluation sur le Brief Pain Inventory 121 patientes randomisées entre AP 2 séances par semaine sur 12 mois et soins standard Bras AP Bras Contrôle p AP en min/semaine Moyenne (SD) 158.9 (136.3) 48.9 (86.1) 0.001 Assiduité 70% (28%) NA % changement VO2max +6.5% (8.7%) -1.8% (11.3%) 0.0013 % changement poids -3% (6.9%) 0% (4.8%) 0.026 Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

38 Evolution de la sévérité des arthralgies liées aux IA
Change worst pain score 7 Controls 6 5 Exercisers 4 Pain score * * * 3 2 1 *p<.05 Baseline 3 M 6 M 9 M 12 M Mesure de la douleur la plus sévère par le score BPI (Brief Pain Inventory) A 12 mois réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

39 12 month change in BPI scores by dose of exercice
Effet-dose de l’AP Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives 12 month change in BPI scores by dose of exercice Usual care <80% adherence 80% + adherence -1.5 -2 -0.5 -1 1 0.5 *p<.05 compared to usual care Change in Pain score * * * Worst Pain Pain Severity Pain Interference Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

40 BISPHOSPHONATES NAUSEES VOMISSEMENTS Florian Scotté

41 Effects of bisphosphonate treatment on reccurence and cause-specific mortality in women with early breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

42 Récidive de cancer du sein : Femmes Post Ménopause*
Récidive à distance Récidive osseuse Récidive extra-osseuse femmes, evts Bénéfice à 10 ans 3,5%(SE 1,2) Logrank 2p = 0,0003 femmes, 508 evts Bénéfice à 10 ans 2,9%(SE 0,8) Logrank 2p < 0,00001 femmes, evts Bénéfice à 10 ans 0,9%(SE 1,0) Logrank 2p = 0,24 % ±SE 40 30 20 10 5 années Non 21,9% 18,4%Bisph 13,9% 11,3% 10 % ±SE 40 30 20 5 années Non 8,8% Bisph 5,9% 5,1% 3,2% % ±SE 40 30 20 10 5 années Non 14,3% 13,3%Bisph 9,2% 8,4% *Includes induced menopause and women aged >55 if unknown Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

43 Récidive osseuse selon le statut ménopausé
Evts/femme Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré Non Bisph Evts Logrank O-E Variance of O-E 0.5 1.0 1.5 2.0 Bisph better Not better Treatment effect 2p=0.0003 ‡ inclus femmes âge <45 si inconnu * Inclus femmes âge si statut ménopause inconnu Heterogeneity between 3 categories: χ22 =7.5; p=0.02 99% or Confidence intervals Pre- menopause ‡ 170/3134 (5.4%) 163/2711 (6.0%) -5.3 75.0 0.93 (SE 0.11) Peri- menopause * 28/461 (6.1%) 19/367 (5.2%) 2.0 8.8 Post- menopause 222/5737 (3.9%) 286/5299 (5.4%) -47.8 115.7 0.66 (SE 0.08) Total 420/9332 (4.5%) 468/8377 (5.6%) -51.1 199.6 0.774 (SE 0.062) 2p=0.0003 Réduction significative de récidive osseuse chez femmes ménopausées Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

44 Mortalité par cancer du sein selon le statut ménopausé
Evts/femme Bisph evts Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré Logrank O-E Variance of O-E Non Pre- menopausal 445/3134 (14.2%) 426/2711 (15.7%) -0.2 186.5 1.00 (SE 0.07) Peri- menopausal 42/461 (9.1%) 38/367 (10.4%) -0.6 15.1 Post- menopausal 544/5737 (9.5%) 602/5299 (11.4%) -45.2 241.8 0.83 (SE 0.06) Total 1031/9332 (11.0%) 1066/8377 (12.7%) -45.9 443.4 0.902 (SE 0.045) 2p=0.03 0.5 1.0 1.5 2.0 Bisph better Not better Treatment effect 2p=0.03 99% or Confidence intervals Heterogeneity between 3 categories: χ22 =3.7; p>0.1; NS Test for trend: χ21 =3.7; 2p=0.06 Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

45 Mortalité des patientes ménopausées
Mortalité par Cancer du sein Toutes causes de mortalité 11036 femmes, 1146 evts Bénéfice à 10 ans 3.1% (SE 1.3) Logrank 2p =0.004 % ±SE années Non 18.3% Bisph 15.2% 9.0% 7.8% 40 30 20 10 50 5 11036 femmes, 1524 evts Bénéfice à 10 ans 2.3% (SE 1.5) Logrank 2p = 0.007 % ±SE 40 30 20 10 50 Non 23.8% 11.2% Bisph 21.5% 9.9% 5 10 années Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

46 Conclusions Les bisphosphonates en adjuvant réduisent le risque de métastases osseuses et de mortalité chez les patientes ménopausées. 34% de réduction du risque de métastases osseuses (p= ) 17% de réduction du risque de mortalité par cancer du sein (p=0.004) Pas de réduction du risque de métastases extra osseuses La réduction du risque est identique quelque soit Le statut des récepteurs hormonaux, Le niveau de l’atteinte ganglionnaire Le type de traitement adjuvant Le type de bisphosphonates utilisés Pas d’effet chez les femmes non ménopausées Pas d’effets sur la mortalité non liée au cancer du sein, ni les récidives locorégionales et controlatérales

47 NAUSEES ET VOMISSEMENTS Quelle Prévention ?

48 CORTICOÏDES A J2 et J3 : NON ?
CT (FEC / EC ou AC) (n = 80) J1 PALO : 0,75 mg i.v. DEX : 12 mg APR : 125 mg Aprépitant 80 mg J2-J3 + placebo (n = 39) R Aprépitant 80 mg J2-J3 + Dexaméthasone 8 mg x 2/j J2-J3 (n =41)) p = 0,18 p = 0,43 p =1,00 Proportion de patients J1 DEX J1 à 3 DEX Aigus (0-24 h) Retard ( h) Global (0-120 h) DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante. Kosaka Y et al. P , SABCS 2013

49 NEPA : Le « combo » c’est du beau
MEC (AC) (n = 1 455) NEPA oral + DEX 12 mg oral (NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg) R PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral 1:1 p = 0,18 p = 0,001 p < 0,001 Proportion de patients NEPA + DEX PALO + DEX Aigus (0-24 h) Retard ( h) Global (0-120 h) DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante. Rugo HS et al, P ; SABCS 2013

50 ● HER2 ● Joseph Gligorov (Oncologue - Paris) Véronique Dieras (Oncologue - Paris)

51 Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01
The association between event-free survival and pathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in her-2 positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the neo-altto study (BIG 1-06) Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

52 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)
N=455, HER2+ (local), > 2 cm Lapatinib 1500 mg/j CHIRURGIE FEC X 3 Lapatinib 1500 mg/j + Paclitaxel 80 mg/m2 R Trastuzumab 4 mg/kg  2 mg/kg Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg + Paclitaxel 80 mg/m2 Lapatinib 1000 mg/j* + Trastuzumab 4 mg/kg  2 mg/kg Lapatinib 1000 mg/j + Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg + Paclitaxel 80 mg/m2 6 semaines + 12 semaines 34 semaines * Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008) Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

53 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : pCR
Critère de jugement principal = pCR (ypT0/is) % in pCR in the breast Lapatinib (L) Trastuzumab (T) L + T Baselga J et al., SABCS 2010, Lancet 2012 L+T augmente significativement la pCR (notamment dans les RH-) Diarrhées, anomalies du bilan hépatiques et rash cutanées significativement plus élevés dans les bras L (L ou L+T) – Plus d’événement cardiaque dans le bras L+T (4.7%) que dans les bras L (1.32%) ou T(1.35%) Délivrance du L inférieure à T Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

54 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)
Le bénéfice obtenu par la combinaison en pCR (ypT0/is et N0) se traduit-il en survie (sans événement et globale) ? Objectif secondaire Puissance statistique faible (20% pour un HR potentiel de 0.78) Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

55 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : Survie sans événement (SSE)
SSE (suivi médian = 3,84 ans) HR positive 100% All patients Lap + Tras Lap Tras 80% Event free survival 100% Years since randomisation 80% 60% 40% 20% 0% 1 2 3 4 60% Arm No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio c.f. Tras P-value Lap Tras 77 15 84% 0.96 ( ) 0.92 Lap 80 13 86% 0.92 ( ) 0.83 Tras 75 80% Event free survival 40% Arm No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio c.f. Tras P-value Lap Tras 152 30 83% 0.78 ( ) 0.33 Lap 154 38 78% 1.06 ( ) 0.81 Tras 149 37 76% 20% 0% 1 2 3 4 Years since randomisation HR negative 100% Test for interaction according to HR status Lap + Tras vs. Tras p=0.48 Lap vs. Tras p=0.56 80% Event free survival 60% Arm No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio c.f. Tras P-value Lap Tras 75 15 85% 0.65 ( ) 0.22 Lap 74 25 70% 1.16 ( ) 0.64 Tras 22 72% Pas de différences significatives entre les 3 bras Tendance pour un bénéfice de la combinaison en SSE dans les tumeurs RH- Données similaires en survie globale 40% 20% 0% 1 2 3 4 Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01 Years since randomisation

56 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)- Impact pronostique de la pCR
SSE (Landmark analysis) HR positive 100% All patients pCR No pCR 80% Event free survival 100% Years since Landmark date (30 wks after randomization) 80% 60% 40% 20% 0% 1 2 3 4 60% Event free survival 40% No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio c.f. Tras P-value pCR 53 6 87% 0,50 (0,18 ; 1,13) 0,13 No pCR 150 34 78% 20% pCR status No. No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio P-value pCR 137 19 86% 0,38 (0,22 ; 0,63) 0,0003 No pCR 274 79 72% 0% 1 2 3 4 Years since Landmark date HR negative 100% 80% Impact pronostique de la pCR confirmé (plus net dans les RH-) Impact retrouvé dans chaque bras de traitement (L, T, L+T) Données similaires en survie globale Event free survival 60% 40% No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio c.f. Tras P-value pCR 87 13 85% 0,34 (0,17 ; 0,63) 0,001 No pCR 124 45 65% 20% 0% 1 2 3 4 Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01 Years since Landmark date

57 Primary results from BETH, a phase 3 controlled study of adjuvant chemotherapy and trastuzumab ± bevacizumab in patients with HER2-positive, node-positive or high risk node-negative breast cancer Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

58 Etude de phase BETH - 3509 patientes
Tumeur HER2+, N+ ou N- à haut risque, évaluation centralisée du status HER2 STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3 ,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement COHORTE 1 Chimiothérapie sans anthracycline TCHH 6 (T 75 / C AUC 6) 1 an H ( dose de charge 8mg/kg  H 6mg/kg J1=J21) TCHH Bras 1A (n=1617) TCHBHB Bras 1B (n=1614) COHORTE 2 Chimiothérapie avec anthracyclines THFECH 3 T 100  3 FEC 90 1 an H (dose de charge 8mg/kg  H 6mg/kg J1=J21 ) THFEC H Bras 2A (n=140) STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3 ,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement THBFECHB Bras 2B (n=138) Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

59 Objectif principal : Survie sans maladie infiltrante
1.0 Probablitié 0.8 0.6 0.4 0.2 92% 92% Chimio + T (N=1757) Chimio +TB (N=1752) Events, n (%) 145 (8) 147 (8) Stratified HR (95% CI) Log-rank p-value 1,00 (0,79 - 1,26) 0,9789 Unstratified HR 1,02 (0,81 - 1,28) 0,8791 Suivi médian: 38 mois Mois 60 54 48 42 36 30 24 18 6 12 Patientes à risque : 62 57 3 1 641 642 287 282 1108 1106 1510 1518 1601 1607 1648 1657 1672 1690 1692 1717 1752 1757 Chimio +TB Chimio +T TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

60 Survie globale 97% 96% Suivi médian: 38 mois Probablitié 62 (4) 54 (3)
1.0 Probablitié 0.8 0.6 0.4 0.2 96% Chimio + T (N=1757) Chimio + TB (N=1752) Events, n (%) 62 (4) 54 (3) Stratified HR (95% CI) Log-rank p-value 0,87 (0,60 - 1,25) 0,4387 Suivi médian: 38 mois Mois 60 54 48 42 36 30 24 18 6 12 Patientes à risque : 65 58 3 1 297 294 660 665 1135 1153 1637 1660 1664 1690 1680 1702 1696 1722 1752 1757 Chimio +TB Chimio +T 1548 1565 TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

61 Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2- positive breast cancer (BC) Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

62 Schéma de l’étude de phase II
400 patientes HER2+ ER+ ou ER- N - ≤ 3cm P T Paclitaxel 80 mg/m2 + Trastuzumab 2 mg/kg x12 T Poursuivi par 13x Trastuzumab 6 mg/kg, J1 = J21 Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

63 Caractéristiques des patientes
% Age <50 50-70 >70 132 233 41 33 57 10 Taille tumorale T1a ≤0.5 cm T1b >0.5-≤1.0 T1c >1.0-≤2.0 T2 >2.0-≤3.0 77 124 169 36 19 31 42 9 Grade histologique I Bien différencié II Moyennement différencié III Peu différencié 44 131 228 11 32 56 Status des RH (RO et/ou RP) Positif Négatif 272 134 67 50% 50% Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

64 Survie sans maladie pour l’ensemble de la population
Patientes à risque 27 126 307 382 390 406 1.0 Disease free survival (Probability) 0.8 0.6 0.4 0.2 Mois 60 48 36 24 12 SSM à 3 ans 95% CI 98.7% 97.6% to 99.8% p-value <0.0001 Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

65 Survie sans progression selon la taille tumorale
Patientes à risque 10 17 64 62 152 155 193 189 196 194 205 201 > 1 cm ≤ 1cm 1.0 Disease free survival (Probability) 0.8 0.6 0.4 0.2 Mois 60 48 36 24 12 Nbe d’evts SSM à 3 ans 95% CI > 1cm 5 98.0% 96.0% to >99.9% ≤ 1cm 99.% 98.4% to >99.9% Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

66 Node-negative, HER2+ cohorts Tonaley vs O’Sullivan
Treatment: Tonaley = concurrent paclitaxel/trastuzumab O’Sullivan = 87% seq (HERA, 13% seq or conc (N9831) Median Follow-up Tonaley = 3,6 years Osullivan = 8 years Characteristics Hormone receptor positive Hormone receptor negative Tonaley O’Sullivan No. Of patients 272 299 134 372 Tumor size T ≤ 0,5 cm 26% 1% 15% 4% T > 0,5 & ≤ 1 cm 29% 12% 31% 8% T > 1 & ≤ 2 cm 36% 87% 44% 88% T > 2 & ≤ 3 cm 9% 0% 3-years DFS 98,5% 95,5% 99,2 88.6%

67 Metastases cerebrales

68 ● HR ● Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)

69 First results of the international breast cancer intervention study II (IBIS-II): A multicentre prevention trial of anastrozole versus placebo in postmenopausal women at increased risk of developing breast cancer Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

70 Etude IBIS II 3864 patientes ménopausées à risque ont été incluses dans l’étude IBIS 2 L’évaluation du risque tenait compte de facteurs personnels (âge à la ménarche, âge à la ménopause, parité, âge à la première naissance, taille, BMI, présence d’hyperplasie atypique, de LCIS) et de facteurs familiaux permettant de suspecter la présence d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 (Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. Statis Med 2004) Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

71 Diminution des tumeurs mammaires avec l’anastrozole
Nombre de femmes Anastrozole (n=1920) Placebo (n=1944) Hazard ratio (95%, CI) P value Tous cancers invasifs 32 (2%) 64 (3%) 0.50 ( ) 0.001 Cancers invasifs ER-positif 20 (1%) 47 (2%) 0.42 ( ) Cancers invasifs ER-négatif 11 (1%) 14 (1%) 0.78 ( ) 0.538 Carcinomes canalaires in situ 6 (<1%) 0.30 ( ) 0.009 Tout cancer 40 (2%) 85 (4%) 0.47 ( ) <0.0001 0.1 0.2 0.5 1 5 Hazard ratio 2 Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

72 Etude IBIS II - Conclusion
Dans une population à risque, la prise d’anastrozole pendant 5 ans permettait une diminution significative de l’incidence des cancers infiltrants RH+ Avec un recul médian de 5 ans, cette réduction du risque de développer un cancer infiltrant RH+ était de 58 % (HR = 0,42 [0,25-0,71]) Il n’était pas constaté de diminution d’incidence des tumeurs RH- Dans une population très similaire, l’étude MAP.3 avait déjà montré avec l’inclusion de 4560 patientes que l’exemestane diminuait l’incidence de cancers infiltrants RH+ de 73% (HR = 0,27 [0,12-0,60]) avec un suivi médian de 3 ans (Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 2011; 364: 2381–91) Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

73 Letrozole plus dasatinib improves progression-free survival (PFS) in hormone receptor-positive, HER-2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase inhibitor (AI) therapy Paul D et al., SABCS 2013, S3-07

74 Schéma de l’étude de phase II
Stratification DFI ≤ 2 ans vs. DFI >2 ans and Tamoxifene préalable versus rien Letrozole 2.5 mg PO QD + Dasatinib 100 mg PO QD R Letrozole 2.5 mg PO QD Crossover autosisé vers Dasatinib + Letrozole en cas de progression Paul D et al., SABCS 2013, S3-0

75 Conclusion : Létrozole + dasatinib
Le bénéfice clinique Association de létrozole + dasatinib = 71%. Létrozole seul = 66% La SSP avec l’association est égale à 20,1 mois alors que la SSP est égale à 9,9 mois avec le létrozole Les toxicités principales de grade 2/3 avec l’association sont la fatigue (16%), les rashs cutanés (13%), les nausées (12%) et la neutropénie (11%) La réduction de posologie du dasatinib a été nécessaire dans 26% des cas L’évaluation de l’association létrozole + dasatinib est maintenant nécessaire dans une étude de phase III Paul D et al., SABCS 2013, S3-07

76 Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
Epirubicin and cyclophosphamide (EC) followed by paclitaxel (T) versus fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed by T, all given every 3 weeks or 2 weeks, in node-positive early breast cancer (BC) patients (pts). Final results of the Gruppo italiano Mamella (GIM)-2 randomized phase II study Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

77 Description de l’étude GIM2
2091 patientes N+ 60% 1 à 3 N+, 80 % RH+, 22% HER2+ Objectif principal = Survie sans maladie infiltrante Suivi médian de 7 ans EC 3 sem n=545 FEC 3 sem n=544 EC 2 sem n=502 FEC 2 sem n=500 3 sem vs 2 sem FEC vs EC 1089 vs 1002 pts ITT 1044 vs 1047 pts ITT Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

78 Comparaison schéma standard versus dose-dense
Survie sans maladie (%) 100 Années 50 1 2 3 4 EC 90 80 70 60 40 30 20 10 P=0.526 FEC 5 6 7 8 9 EC N pts EFS 95% CI 5 ans 1047 79% (76-82) FEC N pts EFS 95% CI 5 ans 1044 73% (75-81) Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

79 Comparaison schéma standard versus dose-dense
Survie sans maladie (%) 100 Années 50 1 2 3 4 2 sem 90 80 70 60 40 30 20 10 P=0.002 3 sem 5 6 7 8 9 2 sem (total events 224) N pts EFS 95% CI 5 ans 1002 81% (78-84) 3 sem (total events 297) N pts EFS 95% CI 5 ans 1089 76% (73-79) Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

80 Conclusion L’addition du 5FU n’apporte aucun bénéfice à l’association épirubicine + cyclophosphamide Le schéma dose-dense permet une amélioration significative de la survie sans progression infiltrante (81% versus 76% à 5 ans, p=0,002) et de la survie globale pour cette population N+ Cette supériorité du schéma dose-dense est plus importante parmi les patientes avec une tumeur RH- (Survie sans progression infiltrante à 5 ans : 73% versus 60%) Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

81 Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-07
SWOG S0500 – A randomized phase III trial to test the strategy of changing therapy versus maintaining therapy for metastatic breast cancer patients who have elevated circulating tumor cell (CTC) levels at first follow-up assessment Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-07

82 Description de l’étude SWOG S0500
Etude S0500 595 incluables Mesure des CTC avant la première cure de chimiothérapie CTC <5 CTC >5 276 (46%) 319 (54%) Arm A Evaluation de la SSP et SG Mesure des CTC 3 semaines après la 1ère cure de chimiothérapie CTC <5 CTC >5 163 (57%) 123 (43%) Arm B Poursuite de la 1ère ligne de chimiothérapie jusqu’à progression Randomisation Objectif principal = SG Arm C1 Maintien de la 1ère ligne Arm C2 Modification de la chimiothérapie Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

83 Survie globale des bras C1 et C2
SG médiane bras C1: 12 mois SG médiane bras C2: 12 mois HR (C2 vs. C1) = 1,01 Log-rank p = 0,83 0,75 0,5 Survie globale Arm C1 Maintien de la CT ( n=64; 50 décès) 0,25 Arm C2 Modification de la CT ( n=59; 48 décès) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 38 36 39 42 45 48 Mois depuis randomisation Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

84 Survie globale des bras A, B et C1+C2
SG médiane bras A: 35 mois SG médiane bras B: 23 mois SG médiane bras C1/C2: 13 mois Log-rank p < 0,0001 0,75 0,5 Survie globale Arm A ( n=276; 146 décès) 0,25 Arm C1/C2 ( n=123; 98 décès) Arm B ( n=163; 107 décès) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois depuis l’inclusion Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

85 ● Triple Négative ● Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)

86 Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB (Alliance) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

87 Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Phase II randomisée N= 443 patientes (454 enrôlées) Stade II/III (hors inflammatoire-T4d) ER/PR<10% HER2- (0 ou 1 IHC ou FISH-) Critère principal = pCR (ypT0/is) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

88 Impact sur la délivrance du traitement
Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Impact sur la délivrance du traitement Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) affecte la délivrance de la chimiothérapie standard (paclitaxel – ddAC) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

89 Toxicités de grade 3 ou plus
Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Toxicités de grade 3 ou plus Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) augmente les toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile) Addition du bevacizumab augmente les neutropénies fébriles, hypertension, événements thrombo-emboliques ou hémorragiques, et complications chirurgicales Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

90 Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) pCR Breast (%) 46% (40-53%) 60% (54-66%) 80 Odds ratio 1,76 P = 0,0018 70 60 50 40 30 20 10 N=212 N=221 No Carboplatin Carboplatin Le carboplatine augmente la réponse complète histologique (résultats similaires avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 41 vs 54%, p=0.0029, OR=1.71) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

91 Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) pCR Breast (%) 48% (41-54%) 59% (52-65%) 80 Odds ratio 1,58 P = 0,0089 70 60 50 40 30 20 10 N=218 N=215 No Carboplatin Carboplatin Le bevacizumab augmente significativement mais plus modestement que le carboplatine la réponse complète histologique (tendance similaire mais non significative avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 44 vs 52%, p=0.057, OR=1.71) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

92 Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) Pas d’interaction significative entre carboplatine et bevacizumab (= l’impact de chaque agent seul est indépendant de l’autre) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

93 Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: First efficacy results from the I-SPY 2 TRIAL Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

94 I-SPY2 Essai de phase II randomisé multi-drogues
Situation néoadjuvante Combinaison de molécules expérimentales à une CT cytotoxique conventionnelle (PTXw-AC) Design adaptatif (randomisation – évaluation efficacité) Objectifs : Screen simultanée efficacité et tolérance de nouveaux agents ciblés en combinaison à la CT Réduire coûts, temps et nombre de patients nécessaires Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

95 I-SPY2 Critère de jugement principal Eligibilité
pCR (ypT0/N0) mais évaluation intermédiaire de la réponse IRM Eligibilité T = 2.5 cm ou plus Biomarqueurs RH/HER2/MMP : all, RH+, RH-, HER2+, HER2-, MMP Low, MMP high, RH+/HER2-, RH-/HER2+, TPN (RH+/HER2-, Low MMP ne sont pas éligibles) Randomisation adaptative (algorithme) Selon performances schémas expérimentaux dans les différents sous-types Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

96 I-SPY2 Etude est déclarée positive (« Graduation »)
Si probabilité de 85% ou plus de succès dans une étude de phase III à 300 patients basée sur la pCR et la réponse IRM Avec recalcul après que toutes les patientes aient été opérées Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

97 I-SPY2 Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

98 I-SPY2 : Résultats du bras expérimental veliparib-carboplatine
Veliparib (inhibiteur de PARP) per os 50 mg BID et Carboplatine AUC6 toutes les 3 semaines avec le paclitaxel suivi de 4 AC Seulement ouvert aux HER2-négatives Evaluation de l’efficacité dans 3 groupes : All HER2-, TPN, HER2-/RH+ Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

99 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

100 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population HER2-négative Probabilité estimée de succès en phase III = 55% Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

101 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population TPN Probabilité estimée de succès en phase III = 90% !!! Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

102 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population HER2-/RH+ Probabilité estimée de succès en phase III = 9% Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

103 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Tolérance Toxicités (notamment hématologiques) supérieures dans le bras veliparib/carbo Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

104 ● BIOLOGIE ● Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste - Clermont-Ferrand) Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif)

105 Les lymphocytes infiltrants les tumeurs de (sub)tils à (ou)tils
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 ; Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06 Adam S et al., SABCS 2013, S1-07

106 TILs Les lymphocytes infiltrants le stroma des tumeurs ou TILs
Ont été décrits comme Marqueur de pronostic dans les cancers du sein et corrélés à la prolifération (Aaltomaa Eur J Cancer 1992) Prédicteurs de réponse à chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein (Denkert C JCO 2013) Indicateurs de bon pronostic après chimiothérapie adjuvante en particulier chez les triple négatifs BIG (LOI JCO 2013) Trois communications orales ont évalué les TILs infiltrants le stroma tumoral sans être au contact direct avec les cellules tumorales LOI en néoadjuvant pour les tumeurs HER2 positives du GEPARQUATTRO Denkert en néoadjuvant pour les tumeurs triple négatives et HER2 + du GEPARSIXTO Adams en adjuvant dans deux études ECOG E2197 et E1199 (TNBC ) Les trois études sont positives (facteur prédictif de PCR, facteur de bon pronostic) Des perspectives intéressantes peuvent en découler Pour les HER2+ : pour augmenter l’efficacité du TZB association à des d’inhibiteurs du checkpoint cellules T (anti PD-1 ou PD-L1) Pour les TNBC et les HER2+ en cas de fort niveaux de TILs bénéfice ++ de l’adjonction de caboplatine aux anthracyclines taxanes et théraciblées En adjuvant : une intégration du compte des TILs au stade AJCC en raison de sa forte valeur pronostique ??? Une harmonisation des méthodes de comptage des TILs est indispensable Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

107 TILs méthodologie Comptage sur lames HES
TILs intra tumoraux en contact direct avec les cellules tumorales TILs stromaux : entre les cellules tumorales  LPBC : Lymphocytes Predominant Breast Cancer "plus de lymphocytes que de cellules tumorales" (≥ 50 ou 60% TILs selon les auteurs) Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

108 Temps avant rechute (année) Temps avant rechute (année)
TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab 156 HER2+ patientes du GeparQuattro : TILs ≥ corrélation avec PCR et réponse au TZB (par 10% incrémentation en TILs) 200 patients de l’étude FinHER : corrélation TILs et expression de 13 marqueurs immuns Infiltrat B et T, Th1 (IFNG, CD8A), chimio-attractant CXCL9, CXCL13 Immunosuppression VEGFA, FOXP3, IDO1 Récepteurs et ligands du Check point Cell T : PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD80 Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab 1.0 0.8 0.6 0.2 0.0 DFS 6 5 4 3 2 1 Temps avant rechute (année) 0.4 CTLA-4 High Low Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab 1.0 0.8 0.6 0.2 0.0 DFS 6 5 4 3 2 1 0.4 PD-1 Temps avant rechute (année) High Low Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

109 Jour après inoculation de tumeurs H2N113
TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab PD1 et IDO1 prédicteurs de la réponse au TZB (respectivement + et -) CONCLUSION : Ces données suggèrent que le TZB agit non pas uniquement directement sur les cellules tumorales mais également pour pallier la suppression de l'immunité anti-tumorale effectrice des cellules HER Ainsi, en ajoutant des immunomodulateurs, on pourrait augmenter l’effet du TZB Ces données suggèrent que l’addition d’un inhibiteur PD1 ou PD-L1 pourrait améliorer la survie des patientes HER2+ 50 40 30 20 10 250 200 150 Taille tumorale moyenne (mm2) 100 *** Contrôle (clg) + clg Clg (anti HER2) Anti-PD-1 + clg Anti-PD Anti-PD-L1 + clg Anti-PD-L Anti-CTLA-4 + clg Anti-CTLA 10 8 6 2 Croissance tumorale 4 6 souris par groupe. Croissance tumorale moyenne *p<0.01 Modèle de souris transgénique BALB/c-MMTV-neu 200 150 100 50 Age (days) Contrôle (anti HER2) Anti-PD-1 Anti-PD *** Souris BALB/c Jour après inoculation de tumeurs H2N113 Moyenne +SE de 5 souris par groupe Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

110 TILs, TNBC, HER2+, carboplatine
Design du GeparSixto Objectif clinique primaire: comparer les taux de pCR (ypT0 ypN0) entre PM et PMCb Un bras avec carboplatine Taux de pCR pour TNBC PM 36,9% et PMCb 53,2% - p=0.005 PM N=595 TNBC ou HER2+ CS Confirmés en central R Taux de PCR pour HER2 + différence non significative entre les deux bras entre 38 et 35% Chirurgie PMCb Fort infiltrat lymphocytaire LPBC  24% dans la population globale  28% dans TNBC  20% dans HER2+ Paclitaxel 80mg/m2 q1w Non-pegylated liposomal doxorubicin (Myocet®) 20mg/m2 q1w Carboplatin AUC 1.5* q1w *reduced from AUC at amendment 1 after enrollment of 330 patients Her2-pos Trastuzumab 6(8)mg/kg q3w (for 1 year) + Lapatinib 750mg/d 18 weeks TNBC Bevacizumab 15mg/kg q3w Taux de pCR dans GeparSixto: LPBC vs non-LPBC P<0.0005 80 60 40 20 n=580 P<0.0005 34 75 37 45 44 438 142 290 221 69 217 73 P=0.09 Taux de pCR en fonction du nombre de TILs (LPBC) LPBC taux les plus élevés de pCR  60% dans les deux bras  45% dans le bras sans carbo (PM)  75% dans dans le bras avec carbo versus 34% pour les non LPBC p<0.0005 Test for interaction p=0.002 pCR rate (%) Tous les cas non LPBC LPBC Tous pts PM PMC Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06

111 TILs, TNBC, HER2+, carboplatine
Taux de pCR chez les TNBC Test for interaction p=n.s 80 60 40 20 P=0.005 Taux de pCR pour les TNBC 73,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 42,6% p=0.005  Pas de différence pour les non PMCb 73.8 P=0.003 P=0.08 53.2 pCR rate (%) 45.7 PM PMCb 42.6 36.5 33.9 n=156 158 109 116 47 42 Toutes tumeurs Non-LPBC LPBC Taux de pCR augmentés chez les tumeurs HER+ LPBC traités par carboplatine Taux de pCR pour les HER2+ 77,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 50% p=0.047 Relation inverse en cas de non LPBC plus de pCR dans le bras sans platine 33% versus 21% p=0.047% Test for interaction p=0.006 P=0.047 80 60 40 20 77.8 ns pCR rate (%) P=0.047 50.0 PM PMCb 36.6 32.6 33.3 21.0 Plus les TILs augmentent, plus le taux de pCR augmente dans le bras avec carboplatine (dans les 3 groupes) n=1 34 132 108 105 26 27 Toutes tumeurs Non-LPBC LPBC Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06

112 TILs et chimiothérapie adjuvante chez les TNBC
Compte des TILs dans deux études adjuvantes ECOG E2197 et E1199 (TNBC ) OS Plus le nombre de TILs augmente, meilleur est le pronostic Pour 10% d’incrémentation des TILs 14% de diminution du risque de rechute ou de décès (p=0.02) 18% de diminution du risque de rechute à distance (p=0.04) 19% du risque de décès (p=0.01) 1.0 0.8 0.0 OS Probability 10 8 6 4 2 0.6 Years 0.4 0.2 12 P=0.02 sTIL=0 (37 events/95 cases) sTIL=10 (73 events/237 cases) sTIL (30 events/128 cases) sTIL (2 events/21 cases) NB : Dans cette étude pas de valeur pronostique des LPBC mais critères de calculs différents de étude de DENKERT (moins de 5% contre 28%)  harmonisation des évaluations à mettre en place +++ CONCLUSION : Le nombre de TILs dans le stroma est un facteur pronostique majeur des TNBC. Devrait être intégré dans le staging AJCC pour les TNBC après harmonisation des techniques de comptage. Devrait être un facteur de stratification dans les essais cliniques. Adams S et al., SABCS 2013, S1-07

113 Mutations pik3CA chez les patientes HER2+/RH+
Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

114 PIK3CA MUT PIK3CA deuxième + fréquente mutations dans le cancer du sein (20%), plus fréquentes chez les RE+, associées avec résistance aux anti-HER2 Recherche de mutations exons 9 et 20 par Sanger chez 360 pts HER de GeparQuinto (TZB ou lapatinib) et GeparSixto (TZB et lapatinib ) 20,8% PIK3CA mutations PCR PIK3CA mut N=75 PIK3CA wt N=285 Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

115 PIK3CA MUT Les mutations PIK3CA se produisent dans environ 20% des tumeurs HER2+/RH+ Les taux de pCR sont significativement plus faibles chez les mutants PIK3CA (17% contre 37% avec le double blocage de HER2) Taux pCR le plus bas est trouvé chez les mutés PIK3CA HER2+/HR (6,3% seulement avec le double blocage) GeparSixto Odds ratio 95% CI P-value Hormone receptor status neg 1.00 0.006 pos 0.44 PIK3CA wt 0.007 mut 0.29 Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

116 Hétérogénéïté tumorale variations tumeurs/métastases
Blackwell KL, Bidart FC, Bachelot T Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

117 Variations FC Bidard 6 cas (3 catégories RH=, HER2+ TNBC)
stades IV d’emblée Mutations spécifiques des mets (EMT) TCF7L2 pour ER+ SMAD4 pour HER2+ Suppresseur de tumeur: KRIT1 pour TNBC K Blackwell Comparaison tumeurs /mets après traitement triplets - Pression de sélection - 8.6% nouvelles anomalies Blackwell K et al., SABCS 2013, S04-03 Bidard FC et al., SABCS 2013, S06-06

118 Safir 001 biopsies métas seules
TP53 PIK3CA FSHR ESR1 AIFM1 Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data AKT1 TTC28 MYH8 CCDC108 MYH7 KIAA1211 TAOK3 ATP8B3 PNPLA7 SAFIR (Metastatic samples) DNAH6 TCGA (primary tumor samples) MYO3A 0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

119 Safir 001 biopsies métas seules
TP53 PIK3CA FSHR ESR1 AIFM1 Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data AKT1 TTC28 MYH8 CCDC108 MYH7 KIAA1211 TAOK3 ATP8B3 PNPLA7 SAFIR (Metastatic samples) DNAH6 TCGA (primary tumor samples) MYO3A 0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

120 Safir 001 biopsies métas seules
TP53 PIK3CA FSHR ESR1 AIFM1 Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data AKT1 TTC28 MYH8 CCDC108 MYH7 KIAA1211 TAOK3 ATP8B3 PNPLA7 SAFIR (Metastatic samples) DNAH6 TCGA (primary tumor samples) MYO3A 0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

121 Other rare mutations of therapeutic interest
AKT : 3 patients (all Glu17Lys) ERBB2 : 1 patient (Val777Leu) ERBB3: 1 patient (A696P) ERBB4: 2 patients (D300H, E1199K) TSC1/2: 3 patients (TSC1: I76S, K238*; TSC2: R1751H) MLL3: 4 patients (F507L, R4789*, Q3194*, S3585*) KRAS: 1 patient (Gly12Arg) NF1: 3 patients (D2427G, P1084S, A771K) ATM: 2 patients (Q1361E, Q2733*)

122 Conclusions Les tumeurs primitives et les métastases partagent des anomalies communes Néanmoins, dans les métastases, on retrouve de nouvelles anomalies (gènes de EMT) certaines potentiellement induites ou sélectionnées par le traitement comme ESR1 Des anomalies rares potentiellement actionnables Étudiées dans les BC P53 : Vaccin, thérapie génique, Wee-1 inhibitors, Kevetrin PARP: Inhibiteurs du PARP ESR : thérapie endocrine alternatives JAK1 : Inhibiteurs du JAK1 mTOR : inhibiteurs de mTOR Non étudiés dans les cancers du sein Dynéine : inhibiteurs des hsp90, HDAC inhibiteurs MST1 : AC anti MST1 récepteur (ron) ROS-1 inhibiteurs HGF : anti-c-met ALDH8A1 : Disulfiram


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