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PRÉSIDENT - MODÉRATEURS PRÉSIDENT - MODÉRATEURS Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

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2 PRÉSIDENT - MODÉRATEURS PRÉSIDENT - MODÉRATEURS Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon) Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

3 Programme scientifique CHIRURGIE Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon) RADIOTHÉRAPIE David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) - Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims) SOINS DE SUPPORT Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) - Florian Scotté (Oncologue - Paris) HER2 Joseph gligorov (Oncologue - Paris) - Véronique Dieras (Oncologue - Paris) HR Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) - Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris) TRIPLE NÉGATIVE Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) - Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine) BIOLOGIE Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste, Clermont-Ferrand) - Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif) Hurvitz et al., SABCS 2013, S1-02

4 CHIRURGIE CHIRURGIE Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)

5 Survie globale Survie % Années après randomisation % 88% Disease-free Disease free % Années après randomisation ,3% 76,9% NSABP32 Data as of Dec 31, 2012

6 NSABP B-32 GS négatif : Métastases Occultes métastases Récidive locale et loco régionale 616 positive pour des métastases occultes: 15,9% 430 Cellules isolées: 11,1% 172 micrométastases : 4,4% 14 macrométastases : 0,4% Occults Mets Updated through Dec 31, 2012

7 Survie globale avec métas occultes Survie % Années après randomisation ,2% 86,7% Disease-free survival avec métas occultes Disease free % Années après randomisation ,9% 76,4% Gs négatif avec métas occultes Incidence cumulative de récidives loco régionales Cumilative incidence % Années après randomisation ,3% 4,2% Data as of Dec 31, 2012

8 NSABP B-32 : Occult metastases conclusions A 10 ans, en cas de métastase ganglionnaire occulte, il ny a pas de différence de survie significative malgré une différence de 3,1% Une différence significative de 4,7% est observée en DFS en cas de métastase occulte Cette tendance sobserve en cas dIHC et de micro métastase Limpact de ces micrométastases dans cette cohorte de patientes avec un OS HR de 1,09 et un DFS HR de 1,02 est cliniquement non-significatif OS, DFS, et les récidives Loco-regionales nest pas affecté par le taux de 15,3% de métastases occultes dans le groupe GS seul Le curage ganglionnaire en cas de métastase ganglionnaire occulte na pas dintérêt Lanalyse en routine par IHC nest pas recommandée

9 Lidée que le traitement local du cancer primitif améliore le pronostic est basé sur des études rétrospectives Hazard ratio IV, Random, 95% CI Year Hazard ratio IV, Random, 95% 0.75 (0.71, 0.79) (0.58, 0.65) (0.36, 1.00) En faveur de la chirurgie Pas en faveur de la chirurgie 1.30 (0.80, 2.10) (0.21, 1.19) (0.42, 0.67) (0.58, 0.66) (0.56, 0.91) (0.40, 1.60) (0.51, 0.76) (0.29, 0.77) (0.79, 1.00) (0.46, 1.09) (0.35, 0.77) (0.84, 1.05) (0.48, 0.70) (0.59, 1.37) (0.63, 0.77) La résection de la tumeur primitive dans les cancer du sein stade IV est associé à une survie plus longue quen labsence de chirurgie Overall hazard ratio 0.69 (95% CL 0.63, 0.77) Petrelli & Barni et al., 2012

10 Il y a peu détudes prospectives randomisées Essais Randomisés posant la question de limpact du traitement local de la lésion primitive

11 Comparaison des deux études randomisées

12 SURVIE Tata Memorial Overall Survival R TT loco régional Pas de tt Loco-Regional Anthracyclines ± Taxanes (CR/PR) Survie cumulée 1 0 Temps (mois) 0,8 0,6 0,4 0, No LRT LRT N° at risk HR= 1.04, 95% CI= 0.80 – 1.34, p=0.79 Pas de tt LR (n=177) tt LR (n=173) 20.75% 19.2%

13 Dans létude turque, pas de différence en OS selon lâge, le nombre de métas et leur siège, les triples neg ou non, les HER2 ou non sauf pour les loc osseuses uniques Soran A et al., SABCS 2013, S2-02 Méta osseuse unique Survie globale 1 0 Mois 0,8 0,6 0,4 0, Pas de chirurgie Chirurgie

14 TurquieInde Pas de différence statistique en survie globale avec un suivi court Un suivi prolongé est nécessaire La progression loco régionale était 5 fois plus grande dans le groupe Standard (Chirurgie 1 (0.7%) vs. ST 5 (3.6%) Il existe des différences importantes entre les sous groupes Les metastases osseuse isolées ont une tendance à une survie prolongée Les patientes jeunes (<55) ont une tendance à une amélioration de survie dans le groupe chirurgie Les Patientes avec un phenotype aggressive bénéficient moins de la chirurgie Les métastases hépatiques et pulmonaires multiples ne bénéficient pas de la chirurgie initiale CONCLUSION : Le traitement Loco-regional de la tumeur primitive en cas de métas demblée nentraîne pas de bénéfice en survie et ne doit pas être proposé en routine Lexérèse du primitif semble donner un avantage sélectif dans la progression métastatique?, sauf en cas de localisaton osseuse unique CONCLUSION : Sous groupes Favours LR Rx Menopausal status-Pre Favours No LR Rx EventsTotal TT loco régional EventsTotal Pas de tt loco régional M-H, Fixed 95% CI Odds Ratio M-H, Fixed 95% CI Odds Ratio ( ) Menopausal status-Post ( ) - Bone+ Visceral ( ) - Bone Only ( ) N°Met > ?? ( ) N° Met ( ) ErPgR ( ) ErPgR ( ) Her2neu -ve ( ) Her2neu +ve ( )

15 Conclusions Lidée que le contrôle du primitif améliore la survie des formes métastatiques nest pas confirmée par ces deux études Il existe des biais importants dans la sélection des patientes, notamment géographiques, la chirurgie demblée nétant pas de pratique courante dans notre pays En France il est quasiment impossible de randomiser chirurgie vs abstention lorsquil existe une possibilité chirurgicale offerte aux patientes Comme dhabitude de nouvelles études sont nécessaires et plusieurs sont en cours à linternational Le geste axillaire éventuel nest pas évalué

16 RADIOTHÉRAPIE RADIOTHÉRAPIE David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims)

17 La radiothérapie au SABCS 2013 David Azria, Claire Lemanski, ICM, Montpellier

18 La radiothérapie post-opératoire chez les patientes à bas risques PRIME II Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

19 PRIME II - Rationnel La radiothérapie postopératoire après chirurgie conservatrice pour les cancers invasifs est un standard quelque soit les facteurs de risque dont lâge Plus de 50% des cancers du sein sont diagnostiqués après 65 ans Limpact de la radiothérapie post opératoire est modéré dans la population particulière des petites tumeurs RH+ après 65 ans Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

20 PRIME II - Critères dinclusion Age 65 ans Cancer unilatéral invasif histologiquement prouvé Taille pathologique 3cm Chirurgie conservatrice Marge de résection 1mm RE + ou RP+ pN0 Hormonothérapie adjuvante (incluant un traitement néo-adjuvant) Consentement éclairé Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

21 PRIME II - Calcul du nombre de patients nécessaire Le calcul a été fait sur un risque de 2% de récidive locale 5 ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie Soit 1300 patientes nécessaires Le suivi médian est de 5 ans Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

22 PRIME II - Design * Gy en 15 – 25 fractions RT de lensemble du sein* n=658 RT de lensemble du sein* n=658 Pas de RT n=668 Pas de RT n= Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

23 Population

24 PRIME II - Contrôle local PRIME II - Contrôle local Incidence cumulative des récidives 10 0 Temps (années) Sans RT RT P=0.002 Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

25 PRIME II - Multivariate LR VariableHR (95% CI)p-value Age (ref 65-69) (0.95, 4.55) 0.07 Grade (ref G1)1 G21.31 (0.59, 2.90) 0.51 G33.48 (0.89, 13.65) 0.07 LVI (ref No)1 Yes1.28 (0.29, 5.59) 0.75 ER status (ref High) 1 Low2.84 (1.21, 6.65) 0.02 VariableHR (95% CI)p-value T size (ref 0-10mm) mm0.53 (0.23,1.22) mm1.17 (0.43, 3.20) 0.76 Margins (ref >5mm) 1 <1mm1.99 (0.25, 16.04) mm0.89 (0.40, 1.98) 0.78 Re-excision1.05 (0.38, 2.89) 0.92 Radiotherapy (ref Yes) 1 No5.08 (1.95, 13.24) 0.001

26 PRIME II - Effet de la RT en fonction dexpression des RE Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

27 PRIME II – SG 1234 Temps (Années) Survie (%) P = 0,24 Sans RT RT Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

28 PRIME II - Conclusion La RT diminue le taux de récidives locales de 2,8% chez les patientes > 65 ans après traitement conservateur pour des tumeurs < 3 cm pN0 RH+ La survie globale, à seulement 5 ans, nest pas différente mais le design na pas été élaboré pour répondre à cette question Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

29 Etude CO-HO-RT Phase II Randomisée multicentrique Bras A : Letrozole débuté 3 semaines avant RT Bras B : Letrozole débuté 3 semaines après RT RH+ adjuvant postménopause 150 patientes prévues (75 par bras) 3 centres (Montpellier, Lille, Lausanne) Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01 LetLet pour 5 ans 3 semRT 5-6 sem Let pour 5 ans RT 5-6 sem3 sem R Chirurgie conservatrice RH+ Post- ménopause Chirurgie conservatrice RH+ Post- ménopause A B

30 Actualisation à plus de 6 ans Uniquement les 121 patientes (sur 150) randomisées à Montpellier Confirmation de labsence de séquelles majorée si traitement concomitant Seul facteur prédictif : le taux dapoptose lymphocytaire radio-induite RILA: 13% (1.5-42) RILA: 6.8% ( ) p=0.019 Azria D et al., SABCS 2013, P Etude CO-HO-RT CD No RISFRISF ****

31 Pernin V-E et al., SABCS 2013, P Etude Tolerab Late toxicities one year after the end of radiotherapy Surgery Triple negative breast cancer Stratification by: - Type of surgery - Lymph node status - Hormonal receptors - Chemotherapy R ChemotherapyRadiotherapy Bras A Bras B +/- ChemotherapyRadiotherapy +/- Adjuvant bevacizumab 1 year

32 Signature moléculaire de radiosensibilité tumorale Torres-Roca JF et al., SABCS 2013, P Application de cette signature sur les cancers invasifs Analyse rétrospective sur 342 tumeurs Evaluation dune signature moléculaire dune radiosensibilité tumorale intrinsèque Identification dune sous-population bénéficiant dun boost Perspectives : Personnalisation de la radiothérapie Augmentation de la dose de radiothérapie Molecular scale gene expression Pathway scale mathematical equation Cellular scale Cellular radiosensitivity Radiation Dose (Gy) Surviving Fraction RSI (Radiosensitivity Index) = k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status) + k4(p53 status) + k5(yx)(TO) +k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) + … RSI (Radiosensitivity Index) = k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status) + k4(p53 status) + k5(yx)(TO) +k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) + …

33 P : Cao KI et al. Essai randomisé de phase II : RT vs RT + Temozolomide dans métastases cérébrales Pas daugmentation du contrôle local à 6 mois P : Den Hartogh MD et al. Détermination du volume de boost : -> Peu dintérêt de lIRM et du CT preop? P : Yap et al. Intérêt du Bolus dans RT après mastectomie: -> Non,sauf en cas denvahissement dermique P : Lee et al. Comparaison de la toxicité cutanée de la RT : délivrée matin ou soir : -> Aucune différence ! Quelques autres posters

34 SOINS ONCOLOGIQUE DE SUPPORT SOINS ONCOLOGIQUE DE SUPPORT Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) Florian Scotté (Oncologue - Paris)

35 POIDS ET CANCER ACTIVITE PHYSIQUE Laurent Zelek Fontanella C. et al., PD2-2 Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

36 Proportion alive BMI1<25 25BMI2<30 p=0.649 BMI330 p= Disease-free survival in years Pairwise comparison Log-rank p-value Overall Log-rank p= Patient at risk BMI 1 BMI 2 BMI 3 Série néoadjuvante AGO-B : effet de lIMC sur la survie Fontanella C et al., SABCS 2013, PD 2-02 Lobésité est associée à une survie moins bonne quel que soit le type de tumeur, CEPENDANT : Dans lexpérience du MD Anderson, la prise de poids en cours de traitement néoadjuvant est associée à une survie meilleure chez les patientes avec un IMC < 25 Aucun lien univoque napparaît dans lexpérience du NSABP OS DFS and OS by BMI subgroups in Luminal A/B Proportion disease-free BMI1<25 25BMI2<30 p=0.635 BMI330 p= Disease-free survival in years Pairwise comparison Log-rank p-value Overall Log-rank p= Patient at risk BMI 1 BMI 2 BMI 3 DFS

37 Lessai HOPE : activité physique dans les arthralgies sous IA Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03 Patientes sous IA depuis au moins 6 mois avec arthralgies Physiquement inactives Evaluation sur le Brief Pain Inventory 121 patientes randomisées entre AP 2 séances par semaine sur 12 mois et soins standard

38 Evolution de la sévérité des arthralgies liées aux IA Mesure de la douleur la plus sévère par le score BPI ( Brief Pain Inventory) A 12 mois réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03 Exercisers *p<.05 7 Pain score Baseline M6 M9 M12 M Controls *** Change worst pain score

39 Effet-dose de lAP Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03 Change in Pain score Worst Pain * 12 month change in BPI scores by dose of exercice ** Pain SeverityPain Interference *p<.05 compared to usual care Usual care <80% adherence 80% + adherence

40 BISPHOSPHONATES NAUSEES VOMISSEMENTS Florian Scotté

41 Effects of bisphosphonate treatment on reccurence and cause-specific mortality in women with early breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

42 Récidive de cancer du sein : Femmes Post Ménopause* *Includes induced menopause and women aged >55 if unknown Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07 Récidive à distance % ±SE années Non 21,9% 18,4% Bisph 13,9% 11,3% femmes, evts Bénéfice à 10 ans 3,5%(SE 1,2) Logrank 2p = 0,0003 Récidive osseuse femmes, 508 evts Bénéfice à 10 ans 2,9%(SE 0,8) Logrank 2p < 0,00001 Récidive extra-osseuse femmes, evts Bénéfice à 10 ans 0,9%(SE 1,0) Logrank 2p = 0,24 10 % ±SE années Non 8,8% Bisph 5,9% 5,1% 3,2% % ±SE années Non 14,3% 13,3% Bisph 9,2% 8,4%

43 Pre- menopause 170/3134 (5.4%) 163/2711 (6.0%) ( SE 0.11) Peri- menopause * 28/461 (6.1%) 19/367 (5.2%) Post- menopause 222/5737 (3.9%) 286/5299 (5.4%) ( SE 0.08) Total 420/9332 (4.5%) 468/8377 (5.6%) ( SE 0.062) 2p= Récidive osseuse selon le statut ménopausé Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07 Réduction significative de récidive osseuse chez femmes ménopausées Evts/femme Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré Non Bisph Evts Logrank O-E Variance of O-E Bisph betterNot better Treatment effect 2p= inclus femmes âge <45 si inconnu * Inclus femmes âge si statut ménopause inconnu Heterogeneity between 3 categories: χ 2 2 =7.5; p= % orConfidence intervals

44 Pre- menopausal 445/3134 (14.2%) 426/2711 (15.7%) ( SE 0.07) Peri- menopausal 42/461 (9.1%) 38/367 (10.4%) Post- menopausal 544/5737 (9.5%) 602/5299 (11.4%) ( SE 0.06) Total 1031/9332 (11.0%) 1066/8377 (12.7%) ( SE 0.045) 2p=0.03 Mortalité par cancer du sein selon le statut ménopausé Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07 Evts/femme Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré Non Bisph evts Logrank O-E Variance of O-E Bisph betterNot better Treatment effect 2p=0.03 Heterogeneity between 3 categories: χ 2 2 =3.7; p>0.1; NS 99% orConfidence intervals Test for trend: χ 2 1 =3.7; 2p=0.06

45 Mortalité des patientes ménopausées Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07 Mortalité par Cancer du seinToutes causes de mortalité femmes, 1524 evts Bénéfice à 10 ans 2.3% (SE 1.5) Logrank 2p = Non 23.8% Bisph 21.5% 11.2% 9.9% femmes, 1146 evts Bénéfice à 10 ans 3.1% (SE 1.3) Logrank 2p =0.004 % ±SE 0 années Non 18.3% Bisph 15.2% 9.0% 7.8% années % ±SE

46 Conclusions Les bisphosphonates en adjuvant réduisent le risque de métastases osseuses et de mortalité chez les patientes ménopausées. 34% de réduction du risque de métastases osseuses (p= ) 17% de réduction du risque de mortalité par cancer du sein (p=0.004) Pas de réduction du risque de métastases extra osseuses La réduction du risque est identique quelque soit -Le statut des récepteurs hormonaux, -Le niveau de latteinte ganglionnaire -Le type de traitement adjuvant -Le type de bisphosphonates utilisés Pas deffet chez les femmes non ménopausées Pas deffets sur la mortalité non liée au cancer du sein, ni les récidives locorégionales et controlatérales

47 NAUSEES ET VOMISSEMENTS Quelle Prévention ?

48 CORTICOÏDES A J2 et J3 : NON ? Proportion de patients p = 0,18 p = 0,43 p =1,00 J1 DEX J1 à 3 DEX Aigus (0-24 h)Retard ( h)Global (0-120 h) DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante. Kosaka Y et al. P , SABCS 2013 R Aprépitant 80 mg J2-J3 + placebo (n = 39) Aprépitant 80 mg J2-J3 + Dexaméthasone 8 mg x 2/j J2-J3 (n =41)) CT (FEC / EC ou AC) (n = 80) J1 PALO : 0,75 mg i.v. DEX : 12 mg APR : 125 mg CT (FEC / EC ou AC) (n = 80) J1 PALO : 0,75 mg i.v. DEX : 12 mg APR : 125 mg

49 NEPA : Le « combo » cest du beau Proportion de patients p = 0,18 p = 0,001 p < 0,001 NEPA + DEX PALO + DEX Aigus (0-24 h)Retard ( h)Global (0-120 h) Rugo HS et al, P ; SABCS 2013 R NEPA oral + DEX 12 mg oral (NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg) PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral MEC (AC) (n = 1 455) MEC (AC) (n = 1 455) 1:1 DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante.

50 HER2 HER2 Joseph Gligorov (Oncologue - Paris) Véronique Dieras (Oncologue - Paris)

51 The association between event-free survival and pathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in her-2 positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the neo-altto study (BIG 1-06) Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

52 + Paclitaxel 80 mg/m 2 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) N=455, HER2+ (local), > 2 cm * Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008) Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg Lapatinib 1500 mg/j Lapatinib 1000 mg/j* + Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg R Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg Lapatinib 1500 mg/j Lapatinib 1000 mg/j + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 6 semaines+ 12 semaines34 semaines Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

53 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : pCR Critère de jugement principal = pCR (ypT0/is) Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01 L+T augmente significativement la pCR (notamment dans les RH-) Diarrhées, anomalies du bilan hépatiques et rash cutanées significativement plus élevés dans les bras L (L ou L+T) – Plus dévénement cardiaque dans le bras L+T (4.7%) que dans les bras L (1.32%) ou T(1.35%) Délivrance du L inférieure à T Lapatinib (L)Trastuzumab (T)L + T Baselga J et al., SABCS 2010, Lancet 2012 % in pCR in the breast

54 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) Objectif secondaire Puissance statistique faible (20% pour un HR potentiel de 0.78) Le bénéfice obtenu par la combinaison en pCR (ypT0/is et N0) se traduit-il en survie (sans événement et globale) ? Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01

55 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : Survie sans événement (SSE) Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01 All patients SSE (suivi médian = 3,84 ans) Pas de différences significatives entre les 3 bras Tendance pour un bénéfice de la combinaison en SSE dans les tumeurs RH- Données similaires en survie globale Event free survival 100% 0 Years since randomisation 80% 60% 40% 20% 0% 1234 Event free survival 100% 0 Years since randomisation 80% 60% 40% 20% 0% 1234 HR positive Event free survival 100% 0 80% 60% 40% 20% 0% 1234 Lap + Tras Lap Tras HR negative Years since randomisation Test for interaction according to HR status Lap + Tras vs. Tras p=0.48 Lap vs. Tras p=0.56

56 Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)- Impact pronostique de la pCR Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01 All patients SSE (Landmark analysis) Impact pronostique de la pCR confirmé (plus net dans les RH-) Impact retrouvé dans chaque bras de traitement (L, T, L+T) Données similaires en survie globale Event free survival 100% 0 Years since Landmark date (30 wks after randomization) 80% 60% 40% 20% 0% 1234 Event free survival 100% 0 Years since Landmark date 80% 60% 40% 20% 0% 1234 HR positive Event free survival 100% 0 80% 60% 40% 20% 0% 1234 pCR No pCR HR negative Years since Landmark date

57 Primary results from BETH, a phase 3 controlled study of adjuvant chemotherapy and trastuzumab ± bevacizumab in patients with HER2-positive, node-positive or high risk node-negative breast cancer Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

58 Etude de phase BETH patientes Tumeur HER2+, N+ ou N- à haut risque, évaluation centralisée du status HER2 STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement COHORTE 1 Chimiothérapie sans anthracycline TCH H 6 (T 75 / C AUC 6) 1 an H ( dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21) COHORTE 1 Chimiothérapie sans anthracycline TCH H 6 (T 75 / C AUC 6) 1 an H ( dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21) TCH H Bras 1A (n=1617) TCHB HB Bras 1B (n=1614) COHORTE 2 Chimiothérapie avec anthracyclines TH FEC H 3 T FEC 90 1 an H (dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21 ) COHORTE 2 Chimiothérapie avec anthracyclines TH FEC H 3 T FEC 90 1 an H (dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21 ) TH FEC H Bras 2A (n=140) STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement THB FEC HB Bras 2B (n=138) Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03

59 92 % Suivi médian: 38 mois Objectif principal : Survie sans maladie infiltrante 1.0 Probablitié Mois Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03 Patientes à risque : Chimio +TB Chimio +T TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab

60 Patientes à risque : Chimio +TB Chimio +T Suivi médian: 38 mois Survie globale Slamon DJ et al., SABCS 2013, S Probablitié Mois % 97 % TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab

61 A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2- positive breast cancer (BC) Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04

62 Schéma de létude de phase II Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04 HER2+ ER+ ou ER- N - 3cm P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T P P T T Paclitaxel 80 mg/m 2 + Trastuzumab 2 mg/kg x12 Poursuivi par 13x Trastuzumab 6 mg/kg, J1 = J21 T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T 400 patientes

63 Caractéristiques des patientes Tonaley SM et al., SABCS 2013, S %

64 Survie sans maladie pour lensemble de la population Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04 Patientes à risque Disease free survival (Probability) Mois

65 Survie sans progression selon la taille tumorale Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04 Patientes à risque > 1 cm 1cm 1.0 Disease free survival (Probability) Mois

66 Node-negative, HER2+ cohorts Tonaley vs OSullivan Treatment: Tonaley = concurrent paclitaxel/trastuzumab OSullivan = 87% seq (HERA, 13% seq or conc (N9831) Median Follow-up Tonaley = 3,6 years Osullivan = 8 years

67 Metastases cerebrales

68 HR HR Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)

69 First results of the international breast cancer intervention study II (IBIS-II): A multicentre prevention trial of anastrozole versus placebo in postmenopausal women at increased risk of developing breast cancer Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

70 Etude IBIS II 3864 patientes ménopausées à risque ont été incluses dans létude IBIS 2 Lévaluation du risque tenait compte de facteurs personnels (âge à la ménarche, âge à la ménopause, parité, âge à la première naissance, taille, BMI, présence dhyperplasie atypique, de LCIS) et de facteurs familiaux permettant de suspecter la présence dune mutation BRCA1 ou BRCA2 (Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. Statis Med 2004) Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

71 Tous cancers invasifs 32 (2%)64 (3%)0.50 ( )0.001 Cancers invasifs ER-positif 20 (1%)47 (2%)0.42 ( )0.001 Cancers invasifs ER-négatif 11 (1%)14 (1%)0.78 ( )0.538 Carcinomes canalaires in situ 6 (<1%)20 (1%)0.30 ( )0.009 Tout cancer40 (2%)85 (4%)0.47 ( )< Nombre de femmes Hazard ratio (95%, CI) Diminution des tumeurs mammaires avec lanastrozole Cuzick J et al., SABCS 2013, S Hazard ratio 2 P value Anastrozole (n=1920) Placebo (n=1944)

72 Etude IBIS II - Conclusion Dans une population à risque, la prise danastrozole pendant 5 ans permettait une diminution significative de lincidence des cancers infiltrants RH+ Avec un recul médian de 5 ans, cette réduction du risque de développer un cancer infiltrant RH+ était de 58 % (HR = 0,42 [0,25-0,71]) Il nétait pas constaté de diminution dincidence des tumeurs RH- Dans une population très similaire, létude MAP.3 avait déjà montré avec linclusion de 4560 patientes que lexemestane diminuait lincidence de cancers infiltrants RH+ de 73% (HR = 0,27 [0,12-0,60]) avec un suivi médian de 3 ans (Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 2011; 364: 2381–91) Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01

73 Letrozole plus dasatinib improves progression-free survival (PFS) in hormone receptor-positive, HER-2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase inhibitor (AI) therapy Paul D et al., SABCS 2013, S3-07

74 Schéma de létude de phase II Paul D et al., SABCS 2013, S3-0 R Letrozole 2.5 mg PO QD Stratification DFI 2 ans vs. DFI >2 ans and Tamoxifene préalable versus rien Stratification DFI 2 ans vs. DFI >2 ans and Tamoxifene préalable versus rien Letrozole 2.5 mg PO QD + Dasatinib 100 mg PO QD Letrozole 2.5 mg PO QD + Dasatinib 100 mg PO QD Crossover autosisé vers Dasatinib + Letrozole en cas de progression

75 Conclusion : Létrozole + dasatinib Le bénéfice clinique Association de létrozole + dasatinib = 71%. Létrozole seul = 66% La SSP avec lassociation est égale à 20,1 mois alors que la SSP est égale à 9,9 mois avec le létrozole Les toxicités principales de grade 2/3 avec lassociation sont la fatigue (16%), les rashs cutanés (13%), les nausées (12%) et la neutropénie (11%) La réduction de posologie du dasatinib a été nécessaire dans 26% des cas Lévaluation de lassociation létrozole + dasatinib est maintenant nécessaire dans une étude de phase III Paul D et al., SABCS 2013, S3-07

76 Epirubicin and cyclophosphamide (EC) followed by paclitaxel (T) versus fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed by T, all given every 3 weeks or 2 weeks, in node-positive early breast cancer (BC) patients (pts). Final results of the Gruppo italiano Mamella (GIM)-2 randomized phase II study Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

77 Description de létude GIM patientes N+ 60% 1 à 3 N+, 80 % RH+, 22% HER2+ Objectif principal = Survie sans maladie infiltrante Suivi médian de 7 ans 2091 patientes N+ 60% 1 à 3 N+, 80 % RH+, 22% HER2+ Objectif principal = Survie sans maladie infiltrante Suivi médian de 7 ans EC 3 sem n=545 FEC 3 sem n=544 EC 2 sem n=502 FEC 2 sem n=500 3 sem vs 2 sem FEC vs EC 1089 vs 1002 pts ITT 1044 vs 1047 pts ITT Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

78 Comparaison schéma standard versus dose-dense Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06 Survie sans maladie (%) Années EC P=0.526 FEC

79 Survie sans maladie (%) Années sem P= sem Comparaison schéma standard versus dose-dense Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

80 Conclusion Laddition du 5FU napporte aucun bénéfice à lassociation épirubicine + cyclophosphamide Le schéma dose-dense permet une amélioration significative de la survie sans progression infiltrante (81% versus 76% à 5 ans, p=0,002) et de la survie globale pour cette population N+ Cette supériorité du schéma dose-dense est plus importante parmi les patientes avec une tumeur RH- (Survie sans progression infiltrante à 5 ans : 73% versus 60%) Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

81 SWOG S0500 – A randomized phase III trial to test the strategy of changing therapy versus maintaining therapy for metastatic breast cancer patients who have elevated circulating tumor cell (CTC) levels at first follow-up assessment Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-07

82 Description de létude SWOG S0500 Arm C1 Maintien de la 1ère ligne Arm C2 Modification de la chimiothérapie Randomisation Objectif principal = SG Arm B Poursuite de la 1ère ligne de chimiothérapie jusquà progression 163 (57%) 123 (43%) Etude S0500 Arm A Evaluation de la SSP et SG Mesure des CTC 3 semaines après la 1ère cure de chimiothérapie Mesure des CTC avant la première cure de chimiothérapie 319 (54%) 276 (46%) 595 incluables CTC <5CTC >5 CTC <5CTC >5 Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

83 Survie globale des bras C1 et C2 Survie globale 1 0 Mois depuis randomisation 0,75 0,5 0, Arm C1 Maintien de la CT ( n=64; 50 décès) Arm C2 Modification de la CT ( n=59; 48 décès) SG médiane bras C1: 12 mois SG médiane bras C2: 12 mois HR (C2 vs. C1) = 1,01 Log-rank p = 0,83 Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

84 Survie globale des bras A, B et C1+C2 Survie globale 1 0 Mois depuis linclusion 0,75 0,5 0, Arm A ( n=276; 146 décès) Arm B ( n=163; 107 décès) SG médiane bras A: 35 mois SG médiane bras B: 23 mois SG médiane bras C1/C2: 13 mois Log-rank p < 0,0001 Arm C1/C2 ( n=123; 98 décès) Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07

85 TRIPLE NÉGATIVE TRIPLE NÉGATIVE Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)

86 Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB (Alliance) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

87 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Phase II randomisée N= 443 patientes (454 enrôlées) Stade II/III (hors inflammatoire-T4d) ER/PR<10% HER2- (0 ou 1 IHC ou FISH-) Critère principal = pCR (ypT0/is) Critère principal = pCR (ypT0/is) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

88 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Impact sur la délivrance du traitement Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) affecte la délivrance de la chimiothérapie standard (paclitaxel – ddAC) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

89 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Toxicités de grade 3 ou plus Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) augmente les toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile) Addition du bevacizumab augmente les neutropénies fébriles, hypertension, événements thrombo-emboliques ou hémorragiques, et complications chirurgicales Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

90 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) Le carboplatine augmente la réponse complète histologique (résultats similaires avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 41 vs 54%, p=0.0029, OR=1.71) Odds ratio 1,76 P = 0,0018 Sikov et al., SABCS 2013, S5-01 pCR Breast (%) No CarboplatinCarboplatin N=212N=221 46% (40-53%) % (54-66%) 80

91 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) Le bevacizumab augmente significativement mais plus modestement que le carboplatine la réponse complète histologique (tendance similaire mais non significative avec la définition plus stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 44 vs 52%, p=0.057, OR=1.71) Odds ratio 1,58 P = 0,0089 Sikov et al., SABCS 2013, S5-01 pCR Breast (%) No CarboplatinCarboplatin N=218N=215 48% (41-54%) % (52-65%) 80

92 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN ? Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is) Pas dinteraction significative entre carboplatine et bevacizumab (= limpact de chaque agent seul est indépendant de lautre) Sikov et al., SABCS 2013, S5-01

93 Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: First efficacy results from the I-SPY 2 TRIAL Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

94 I-SPY2 Essai de phase II randomisé multi-drogues Situation néoadjuvante Combinaison de molécules expérimentales à une CT cytotoxique conventionnelle (PTXw-AC) Design adaptatif (randomisation – évaluation efficacité) Objectifs : Screen simultanée efficacité et tolérance de nouveaux agents ciblés en combinaison à la CT Réduire coûts, temps et nombre de patients nécessaires Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

95 I-SPY2 Critère de jugement principal pCR (ypT0/N0) mais évaluation intermédiaire de la réponse IRM Eligibilité T = 2.5 cm ou plus Biomarqueurs -RH/HER2/MMP : all, RH+, RH-, HER2+, HER2-, MMP Low, MMP high, RH+/HER2-, RH-/HER2+, TPN -(RH+/HER2-, Low MMP ne sont pas éligibles) Randomisation adaptative (algorithme) Selon performances schémas expérimentaux dans les différents sous-types Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

96 I-SPY2 Etude est déclarée positive (« Graduation ») Si probabilité de 85% ou plus de succès dans une étude de phase III à 300 patients basée sur la pCR et la réponse IRM Avec recalcul après que toutes les patientes aient été opérées Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

97 I-SPY2

98 I-SPY2 : Résultats du bras expérimental veliparib-carboplatine Veliparib (inhibiteur de PARP) per os 50 mg BID et Carboplatine AUC6 toutes les 3 semaines avec le paclitaxel suivi de 4 AC Seulement ouvert aux HER2-négatives Evaluation de lefficacité dans 3 groupes : All HER2-, TPN, HER2-/RH+ Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

99 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine Rugo et al., SABCS 2013, S5-02

100 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine Estimation de la pCR dans la population HER2-négative Rugo et al., SABCS 2013, S5-02 Probabilité estimée de succès en phase III = 55%

101 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine Estimation de la pCR dans la population TPN Rugo et al., SABCS 2013, S5-02 Probabilité estimée de succès en phase III = 90% !!!

102 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine Estimation de la pCR dans la population HER2-/RH+ Rugo et al., SABCS 2013, S5-02 Probabilité estimée de succès en phase III = 9%

103 I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine Tolérance Rugo et al., SABCS 2013, S5-02 Toxicités (notamment hématologiques) supérieures dans le bras veliparib/carbo

104 BIOLOGIE BIOLOGIE Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste - Clermont-Ferrand) Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif)

105 Les lymphocytes infiltrants les tumeurs de (sub)tils à (ou)tils Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 ; Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06 Adam S et al., SABCS 2013, S1-07

106 TILs Les lymphocytes infiltrants le stroma des tumeurs ou TILs Ont été décrits comme -Marqueur de pronostic dans les cancers du sein et corrélés à la prolifération (Aaltomaa Eur J Cancer 1992) -Prédicteurs de réponse à chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein (Denkert C JCO 2013) -Indicateurs de bon pronostic après chimiothérapie adjuvante en particulier chez les triple négatifs BIG (LOI JCO 2013) Trois communications orales ont évalué les TILs infiltrants le stroma tumoral sans être au contact direct avec les cellules tumorales -LOI en néoadjuvant pour les tumeurs HER2 positives du GEPARQUATTRO -Denkert en néoadjuvant pour les tumeurs triple négatives et HER2 + du GEPARSIXTO -Adams en adjuvant dans deux études ECOG E2197 et E1199 (TNBC ) Les trois études sont positives (facteur prédictif de PCR, facteur de bon pronostic) Des perspectives intéressantes peuvent en découler -Pour les HER2+ : pour augmenter lefficacité du TZB association à des dinhibiteurs du checkpoint cellules T (anti PD-1 ou PD-L1) -Pour les TNBC et les HER2+ en cas de fort niveaux de TILs bénéfice ++ de ladjonction de caboplatine aux anthracyclines taxanes et théraciblées -En adjuvant : une intégration du compte des TILs au stade AJCC en raison de sa forte valeur pronostique ??? Une harmonisation des méthodes de comptage des TILs est indispensable Loi S et al., SABCS 2013, S1-05

107 TILs méthodologie Comptage sur lames HES Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 TILs intra tumoraux en contact direct avec les cellules tumorales TILs stromaux : entre les cellules tumorales LPBC : Lymphocytes Predominant Breast Cancer "plus de lymphocytes que de cellules tumorales" ( 50 ou 60% TILs selon les auteurs)

108 TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab 156 HER2+ patientes du GeparQuattro : TILs corrélation avec PCR et réponse au TZB (par 10% incrémentation en TILs) 200 patients de létude FinHER : corrélation TILs et expression de 13 marqueurs immuns Infiltrat B et T, Th1 (IFNG, CD8A), chimio-attractant CXCL9, CXCL13 Immunosuppression VEGFA, FOXP3, IDO1 Récepteurs et ligands du Check point Cell T : PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD80 Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab DFS Temps avant rechute (année) 0.4 Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab DFS CTLA-4 Temps avant rechute (année) HighLow Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab DFS Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab DFS PD-1 Temps avant rechute (année) HighLow

109 TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T et réponse au trastuzumab PD1 et IDO1 prédicteurs de la réponse au TZB (respectivement + et -) CONCLUSION : Ces données suggèrent que le TZB agit non pas uniquement directement sur les cellules tumorales mais également pour pallier la suppression de l'immunité anti-tumorale effectrice des cellules HER2+. Ainsi, en ajoutant des immunomodulateurs, on pourrait augmenter leffet du TZB Ces données suggèrent que laddition dun inhibiteur PD1 ou PD-L1 pourrait améliorer la survie des patientes HER2+ Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 Jour après inoculation de tumeurs H2N113 Contrôle (clg) + clg Clg (anti HER2) Anti-PD-1 + clg Anti-PD Anti-PD-L1 + clg Anti-PD-L Anti-CTLA-4 + clg Anti-CTLA Moyenne +SE de 5 souris par groupe Taille tumorale moyenne (mm 2 ) 100 *** Croissance tumorale 4 6 souris par groupe. Croissance tumorale moyenne *p<0.01 Modèle de souris transgénique BALB/c-MMTV-neu Age (days) Contrôle (anti HER2) Anti-PD-1 Anti-PD *** Souris BALB/c

110 Design du GeparSixto TILs, TNBC, HER2+, carboplatine Un bras avec carboplatine Taux de pCR pour TNBC PM 36,9% et PMCb 53,2% - p=0.005 Taux de PCR pour HER2 + différence non significative entre les deux bras entre 38 et 35% Fort infiltrat lymphocytaire LPBC 24% dans la population globale 28% dans TNBC 20% dans HER2+ Taux de pCR en fonction du nombre de TILs (LPBC) LPBC taux les plus élevés de pCR 60% dans les deux bras 45% dans le bras sans carbo (PM) 75% dans dans le bras avec carbo versus 34% pour les non LPBC p< Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06 pCR rate (%) Tous les cas non LPBC LPBC P< Test for interaction p=0.002 Taux de pCR dans GeparSixto: LPBC vs non-LPBC n=580 P< P=0.09 R PM PMCb N=595 TNBC ou HER2+ CS Confirmés en central Objectif clinique primaire: comparer les taux de pCR (ypT0 ypN0) entre PM et PMCb Paclitaxel 80mg/m 2 q1w Non-pegylated liposomal doxorubicin (Myocet®) 20mg/m 2 q1w Bevacizumab 15mg/kg q3w Trastuzumab 6(8)mg/kg q3w (for 1 year) + Lapatinib 750mg/d 18 weeks Her2-posTNBC Carboplatin AUC 1.5* q1w *reduced from AUC at amendment 1 after enrollment of 330 patients Chirurgie Tous pts PM PMC

111 pCR rate (%) PM PMCb Test for interaction p=n.s Taux de pCR chez les TNBC n=156 P= P=0.08 TILs, TNBC, HER2+, carboplatine Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06 Taux de pCR pour les TNBC 73,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 42,6% p=0.005 Pas de différence pour les non PMCb P=0.005 Toutes tumeursLPBCNon-LPBC pCR rate (%) PM PMCb Test for interaction p=0.006 Taux de pCR augmentés chez les tumeurs HER+ LPBC traités par carboplatine n=1 34 ns P= P=0.047 Toutes tumeursLPBCNon-LPBC Taux de pCR pour les HER2+ 77,8% en cas de PMCB dans le bras avec carbo versus 50% p=0.047 Relation inverse en cas de non LPBC plus de pCR dans le bras sans platine 33% versus 21% p=0.047% Plus les TILs augmentent, plus le taux de pCR augmente dans le bras avec carboplatine (dans les 3 groupes)

112 TILs et chimiothérapie adjuvante chez les TNBC Compte des TILs dans deux études adjuvantes ECOG E2197 et E1199 (TNBC ) Adams S et al., SABCS 2013, S1-07 NB : Dans cette étude pas de valeur pronostique des LPBC mais critères de calculs différents de étude de DENKERT (moins de 5% contre 28%) harmonisation des évaluations à mettre en place +++ CONCLUSION : Le nombre de TILs dans le stroma est un facteur pronostique majeur des TNBC. Devrait être intégré dans le staging AJCC pour les TNBC après harmonisation des techniques de comptage. Devrait être un facteur de stratification dans les essais cliniques. Plus le nombre de TILs augmente, meilleur est le pronostic Pour 10% dincrémentation des TILs 14% de diminution du risque de rechute ou de décès (p=0.02) 18% de diminution du risque de rechute à distance (p=0.04) 19% du risque de décès (p=0.01) OS OS Probability Years P=0.02 sTIL=0 (37 events/95 cases) sTIL=10 (73 events/237 cases) sTIL (30 events/128 cases) sTIL (2 events/21 cases)

113 Mutations PIK3CA chez les patientes HER2+/RH+ Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

114 PIK3CA MUT PIK3CA deuxième + fréquente mutations dans le cancer du sein (20%), plus fréquentes chez les RE+, associées avec résistance aux anti-HER2 Recherche de mutations exons 9 et 20 par Sanger chez 360 pts HER2 + de GeparQuinto (TZB ou lapatinib) et GeparSixto (TZB et lapatinib ) 20,8% PIK3CA mutations PIK3CA mut N=75 Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06 PIK3CA wt N=285 PCR

115 PIK3CA MUT Les mutations PIK3CA se produisent dans environ 20% des tumeurs HER2+/RH+ Les taux de pCR sont significativement plus faibles chez les mutants PIK3CA (17% contre 37% avec le double blocage de HER2) Taux pCR le plus bas est trouvé chez les mutés PIK3CA HER2+/HR + (6,3% seulement avec le double blocage) GeparSixto Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

116 Hétérogénéïté tumorale variations tumeurs/métastases Blackwell KL, Bidart FC, Bachelot T Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06

117 Variations K Blackwell Comparaison tumeurs /mets après traitement - 33 triplets - Pression de sélection - 8.6% nouvelles anomalies FC Bidard 6 cas (3 catégories RH=, HER2+ TNBC) stades IV demblée Mutations spécifiques des mets (EMT) TCF7L2 pour ER+ SMAD4 pour HER2+ Suppresseur de tumeur: KRIT1 pour TNBC Bidard FC et al., SABCS 2013, S06-06Blackwell K et al., SABCS 2013, S04-03

118 Safir 001 biopsies métas seules MYO3A DNAH6 PNPLA7 ATP8B3 TAOK3 KIAA1211 MYH7 CCDC108 MYH8 TTC28 AKT1 AIFM1 ESR1 FSHR PIK3CA TP53 SAFIR (Metastatic samples) TCGA (primary tumor samples) Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 0%10%20%30%40% Mutated samples Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

119 Safir 001 biopsies métas seules MYO3A DNAH6 PNPLA7 ATP8B3 TAOK3 KIAA1211 MYH7 CCDC108 MYH8 TTC28 AKT1 AIFM1 ESR1 FSHR PIK3CA TP53 SAFIR (Metastatic samples) TCGA (primary tumor samples) Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 0%10%20%30%40% Mutated samples Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

120 Safir 001 biopsies métas seules MYO3A DNAH6 PNPLA7 ATP8B3 TAOK3 KIAA1211 MYH7 CCDC108 MYH8 TTC28 AKT1 AIFM1 ESR1 FSHR PIK3CA TP53 SAFIR (Metastatic samples) TCGA (primary tumor samples) Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70 0%10%20%30%40% Mutated samples Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03

121 Other rare mutations of therapeutic interest AKT :3 patients (all Glu17Lys) ERBB2 :1 patient (Val777Leu) ERBB3:1 patient (A696P) ERBB4:2 patients (D300H, E1199K) TSC1/2:3 patients (TSC1: I76S, K238*; TSC2: R1751H) MLL3:4 patients (F507L, R4789*, Q3194*, S3585*) KRAS:1 patient (Gly12Arg) NF1:3 patients (D2427G, P1084S, A771K) ATM:2 patients (Q1361E, Q2733*)

122 Conclusions Les tumeurs primitives et les métastases partagent des anomalies communes Néanmoins, dans les métastases, on retrouve de nouvelles anomalies (gènes de EMT) certaines potentiellement induites ou sélectionnées par le traitement comme ESR1 Des anomalies rares potentiellement actionnables -Étudiées dans les BC -P53 : Vaccin, thérapie génique, Wee-1 inhibitors, Kevetrin -PARP: Inhibiteurs du PARP -ESR : thérapie endocrine alternatives -JAK1 : Inhibiteurs du JAK1 -mTOR : inhibiteurs de mTOR -Non étudiés dans les cancers du sein -Dynéine : inhibiteurs des hsp90, HDAC inhibiteurs -MST1 : AC anti MST1 récepteur (ron) -ROS-1 inhibiteurs -HGF : anti-c-met -ALDH8A1 : Disulfiram


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