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Un exemple dutilisation de marqueurs biologiques: Étude du risque génotoxique en fonderies daluminium Présentation à lInstitut de Médecine du Travail du.

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1 Un exemple dutilisation de marqueurs biologiques: Étude du risque génotoxique en fonderies daluminium Présentation à lInstitut de Médecine du Travail du Val de Loire Châteauroux, le 12 octobre 2007 Dr Fabrice Michiels Pr Gérard Lasfargues

2 PLAN 1.Objectifs 2.Etat des connaissances 3.Génotoxicité: définition et exploration 4.Intérêt pratique de létude 5.Le protocole 6.Résultats préliminaires 7.Conclusions

3 Objectifs Un objectif scientifique : améliorer les données relatives aux effets des expositions professionnelles dans lindustrie de laluminium Un objectif de prévention : identifier les postes les plus exposés afin de proposer des mesures ciblées

4 Etat des connaissances

5 Données techniques Basées sur les observations et la métrologie dambiance Expositions inhérentes aux procédés industriels: Fumées métalliques Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) Amines aromatiques dans certaines graisses et huiles minérales (historique ?) Nitrosamines Gaz irritants divers

6 Données de recherche fondamentale: laluminium Très peu de données sur les tests de mutagénèse ou de génotoxicité (dossiers gris) Sur les sites toxicologiques: –se lierait à lADN sans effet mutagène –réputé non cancérogène, non mutagène et non reprotoxique… mais peu/pas de résultats de tests

7 Nombreuses données sur les mélanges et certaines molécules Formation dadduits avec effet mutagène avéré Effet cancérogène objectivé sur de nombreuses études animales en milieu de travail il sagit souvent de mélanges complexes… Données de recherche fondamentale : les HAP

8 Etudes en milieu de travail Etudes éparses, qualité et finalité hétérogène résultats inhomogènes, peu comparables: –effet génotoxique retrouvé dans la production daluminium par procédé Soderberg (Yumei 1998) –cancers pulmonaires dans production primaire daluminium –pas daugmentation des cancers (sf pancréas) en fonderie daluminium (Carta, 1992) –hausse modérée des cancers de vessie chez les fondeurs (méta-analyse de Gaertner, 2002) –irritation pulmonaire chronique +/- BPCO (Halatek, 2005) –aluminose pulmonaire (?) –troubles neuropsychiques chez les retraités de laluminium

9 Classements Aluminium: –non classé par lUE –non catégorisé par le CIRC –MAIS la production daluminium est considérée cancérogène groupe 1 par le CIRC HAP: –plusieurs sont classés en Cat.2 ou 3 par lUE –plusieurs sont en groupe 2A et 2B par le CIRC

10 Synthèse des connaissances Globalement Risque lié à laluminium discuté Risque lié aux HAP identifié mais variable Présence dirritants respiratoires multiples

11 Génotoxicité

12 Données toxicologiques Exposition Contamination interne Lésions de lADN Mutagénèse Cancérogénèse Mort < 1 seconde 48 heures > 15 ans

13 Génotoxicité : définition La génotoxicité est laptitude dun agent (physique ou chimique) à altérer le patrimoine génétique, donc lADN. Il existe des altérations : - de la macrostructure (anomalies chromosomiques) avec perte ou gain de matériel génétique - de la structure moléculaire (mutations) avec erreur de traduction

14 Données toxicologiques Exposition Contamination interne Lésions de lADN Mutagénèse Cancérogénèse Mort Dosages atmosphériques Dosages biologiques Tests de génotoxicité Tests de mutagénèse Examens de dépistage Epidémiologie < 1 seconde 48 heures > 15 ans génotoxicité

15 Génotoxicité : exploration Il existe différents tests, choisis selon des critères: –de validité scientifique: sensibilité, reproductibilité –de faisabilité pratique : acceptabilité, simplicité, coût Le test des micronoyaux constitue le meilleur compromis pour les études en milieu de travail

16 Le test des micronoyaux Division normale Aspect théorique du noyau Vue microscopique

17 Le test des micronoyaux Le test sur des cellules normales

18 Le test des micronoyaux Le test en cas datteinte génotoxique Agent génotoxique Micronoyau ( fragment de chr) Effet clastogène

19 Le test des micronoyaux Le test en cas datteinte génotoxique Agent génotoxique Micronoyau(x) (chromosome(s) entier(s)) Effet aneugène centrosome

20 La FISH Distingue les effets aneugènes et clastogènes en mettant évidence dans les micronoyaux les centromères éventuels par action dune sonde pancentromérique fluorescente. Effet clastogèneEffet aneugène

21 Intérêt de létude

22 Intérêt pratique de létude (1) Le micronoyau intègre toutes les sources et toutes les voies dexposition, les co-expositions donc complète les données métrologiques et bio- métrologiques Pas dintérêt des micronoyaux au plan individuel du fait de nombreux facteurs de variation intra- et inter-individuels Exploitation uniquement collective des données (conforme à la circulaire DRT du 24 mai 2006)

23 Intérêt pratique de létude (2) Identification éventuelle des activités (groupes de postes) les plus exposés aux substances dosées ciblage des actions de prévention (peut contribuer à la hiérarchisation des risques dans le cadre du document unique)

24 Données toxicologiques Exposition Contamination interne Lésions de lADN: génotoxicité Mutagénèse Cancérogénèse Mort Traitement médical Equipements de protection individuels Equipements de protection collective Limite de la prévention primaire

25 Le protocole

26 Critères dinclusion Inclusion des exposés (sur volontariat): – tous fondeurs affectés depuis plus de 6 mois – 50% des usineurs affectés depuis plus de 6 mois Inclusion des non exposés: –tout volontaire non affecté à un poste exposant aux HAP et aluminium depuis plus de 5 ans –et exerçant une activité professionnelle lors de linclusion

27 Critères dexclusion Tout personnel ne présentant pas les critères dinclusion ! Tout salarié ayant suivi une radiothérapie ou un traitement par cytotoxiques depuis moins de 5 ans Tout salarié présentant une affection cancéreuse en cours ou en rémission depuis moins de 5 ans

28 Le protocole (1) Recueil de données sur les postes et les activités extra-professionnelles – Questionnaire professionnel – Données du tiers temps médical Questionnaire clinique respiratoire (UICTMR): dépistage asthme et bronchopathie chronique obstructive

29 Le protocole (2) Dosages de marqueurs biologiques: –aluminium urinaire (tubes lavés HNO3) –1-hydroxy-pyrène urinaire –3-hydroxy-benzo[a]pyrène urinaire –créatininurie Recherche de micronoyaux (tubes héparinate de sodium) Kits URIPREL

30 Le protocole (3) Saisie des données ANONYMES Traitement statistique –micronoyaux ? –troubles respiratoires ? –corrélation avec les expositions? Avec les emplois? Restitution des données traitées par entreprise

31 Résultats préliminaires

32 Etat davancement 4 entreprises du Poitou 200 salariés répartis en –Fondeurs –Usineurs –Témoins Excellent taux de volontariat, surtout dans les « petites » fonderies

33 En terme dexposition: très faible exposition à laluminium exposition réelle mais modérée aux HAP –Taux dOH-pyrène supérieur à la population générale dans 30% des cas –Taux de benzo[a]pyrène indétectable dans 95% des cas pas de différence entre usineurs et fondeurs quant à lexposition aux HAP

34 En terme deffet biologique Pas daugmentation significative du nombre de micronoyaux Augmentation des troubles respiratoires à type surtout de BPCO mais aussi dasthme (non consolidé au plan statistique pour linstant) plusieurs demandes de reconnaissance en maladie professionnelle en cours

35 A léchelle des entreprises Expositions significativement plus fortes dans une entreprise –plusieurs postes avec aluminium urinaire augmenté –plusieurs postes avec HAP élevés, voire au delà des VME Or même procédé et locaux apparemment similaires en terme de prévention collective Analyse en cours

36 Conclusions

37 Ce nest PAS une étude sur le pronostic individuel de cancer, mais une recherche de témoins dexposition à des agents génotoxiques sur des postes déterminés Confirme la nécessité dune démarche préalable à la prescription de dosages de marqueurs biologiques: – p– pourquoi prescrire ? – q– quattendre des résultats? – q– quelle exploitation en faire?

38 Etude scientifique destinée avant tout à apporter une aide à la décision dans le choix des mesures de prévention primaire Possibilité de reproduire létude ultérieurement (x années) pour vérifier lefficacité des actions de prévention collective, en complément des mesures datmosphère ou des analyses bio- métrologiques

39 QUESTIONS ?

40 MERCI


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