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Essai ANRS - IPERGAY Traitement antirétroviral à la demande en prophylaxie pré-exposition de linfection VIH chez les homosexuels masculins Jean-Michel.

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1 Essai ANRS - IPERGAY Traitement antirétroviral à la demande en prophylaxie pré-exposition de linfection VIH chez les homosexuels masculins Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis Université de Paris Diderot Paris 7

2 Résultats des Essais de PrEP chez lHomme Deux essais de tolérance –Essai chez les femmes en Afrique Sub-Saharienne –Essai du CDC aux USA chez les homosexuels masculins Trois essais defficacité –Essai Caprisa 004 chez les femmes en Afrique du Sud –Essai iPrex chez les homosexuels masculins en Amérique, Thaïlande et Afrique du Sud –Essai Fem-Prep chez les femmes en Afrique Sub-saharienne Toutes les stratégies évaluent le TDF ou TDF/FTC versus placebo

3 CAPRISA 004 Schéma de lEtude Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, Femmes de ans, à haut risque dinfection VIH Deux rapports sexuels au moins dans les 30 jours Gel de Tenofovir (TFV) (n=445) Gel de Placebo (n=444) 2160 femmes sélectionnées et 1085 incluses (prévalence de linfection VIH : 24%) Age moyen de 24 ans, 30% disent toujours utiliser un préservatif Critère principal de jugement: infection VIH Essai guidé par le nombre dévénements : suivi jusquà 92 infections VIH Durée moyenne de suivi: 18 mois Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo, de preuve de concept

4 CAPRISA 004: Taux dInfection VIH dans les bras Tenofovir et Placebo p=0.017 Mois de suivi Placebo Tenofovir Probabilité dinfection VIH 50% 39% Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, Prise du gelEfficacité >80%54% 50-80%38% <50%28% 39% de protection (IC: 6%-60%) 38 vs 60 infections VIH: 22 infections évitées 80% disent utiliser des préservatifs

5 Essai iPREX Schéma de lEssai Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, Homosexuels masculins à haut risque dinfection VIH TDF/FTC 1 cp/j (n=1251) Placebo 1 cp/j (n=1248) Haut risque dinfection VIH défini par avoir eu dans les 6 mois avant le sqcreen: raports anaux avec > 4 partenaires, IST, sexe tarifé, rapports sans préservatif (Prévalence du VIH : 8%) Essai guidé par les événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter lhypothèse nulle dune efficacité 60% Test VIH rapide toutes les 4 semaines avec délivrance du traitement et counseling sur lobservance Essai randomisé en double-aveugle contre placebo, preuve de concept

6 iPREX Probabilité Cumulée dInfection VIH Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, Après un suivi médian de 14 mois, 100 infections par le VIH, 36 dans le bras Truvada et 64 dans le bras placebo : Réduction de 44% de lincidence de linfection VIH (IC 95%: 15-63, p=0.005) Actualisation: Réduction de 42% à 144 semaines

7 Iprex : Dosages plasmatiques chez les sujets du bras Truvada Grant RM et al. N Engl J Med TDF ou FTC détectable: 3/34 (9%) des VIH + 22/43 (51%) des VIH - Forte corrélation ente taux plasmatique et effet préventif Une observance > 90% est associée à un effet préventif de 73% (analyse post-hoc) TDF/FTC seuil de détection plasmatique : 10 ng/ml

8 iPREX: Les Limites Lobjectif principal na pas été atteint : la stratégie na pas pu exclure une efficacité < 30% Il faut traiter 44 personnes pendant un an pour prévenir 1 infection Euros (prévention) vs Euros (traitement) Absence de résistance possiblement sous estimée (IC95% 0-9.5%) les 2 patients en primo-infection à lentrée ont développé une M184V Profil de tolérance possiblement moins favorable si lobservance avait été meilleure Observance insuffisante possiblement du fait de la contrainte de la prise dun traitement journalier Diminution des comportements à risque peut être liée aux outils de prévention utilisés pendant lessai et au placebo.

9 FEM-PrEP Schéma de lEtude Van Damme et al Femmes de ans, à haut risque dinfection VIH Pas de désir denfant et contraception nécessaire Truvada (1 cp/j) (n=2000) Placebo (1 cp/j) (n=2000) 3752 femmes sélectionnées et 1951 incluses (prévalence de linfection VIH : 21%) Suivi toutes les 4 semaines avec au début vitamines pour faciliter lobservance Essai guidé par le nombre dévénements : suivi jusquà 72 infections VIH Durée moyenne de suivi prévu: 52 semaines Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo de preuve de concept

10 Essai FEM-PrEP Interruption prématurée ! Van Damme et al Comité indépendant recommande arrêt de lessai pour futilité 56 infections VIH, 28 dans chaque bras avec une incidence de 5% par an Taux de grossesse de 9%, plus élevé dans le bras Truvada Contraception orale (30%) ou injectable (66%) Observance déclarée de 95% ! Echec de la stratégie en cours danalyse….

11 Essais de Phase III de PreP en Cours EssaiARVPopulationSitesFin CDC BangkokTDF 2400 Toxicomanes IV Thailande2011 Partners PreP TDF & TDF/FTC 4700 couples séro-différents Kenya, Ouganda2013 VOICE TDF gel, TDF & TDF/FTC 5000 femmes Malawi, Afrique du Sud, Ouganda, Zambie, Zimbabwe 2013

12 Nouvelles Découvertes dInfections par le VIH en France en nouvelles découvertes dinfection VIH, 5 fois plus que le nombre de cas de SIDA Incidence globale de 17/ , en baisse depuis % des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable (200 fois supérieure) Etude Prevagay : prévalence de 17,7% dinfection VIH avec une incidence > 5%, et une méconnaissance de la séropositivité chez 20% des personnes testées insuffisance des stratégies de prévention actuelles Problème de santé publique chez les gays et insuffisance des stratégies de prévention actuelles Cazein et al, BEH 30 Novembre 2010 et Le Vu S et al, Lancet Infect Dis 2010

13 Un essai de PrEP Intermittente en France et au Canada Evaluation dune stratégie simple de traitement « à la demande » au moment où une prévention est nécessaire Si la Prep orale devient disponible elle sera prise de façon intermittente Meilleure adhérence à ce type de stratégie, meilleurs rapports efficacité/tolérance et coût/efficacité potentiels Activité sexuelle nest pas continue, le plus souvent concentrée dans la semaine et planifiée Préparation à la gestion des résultats des essais en cours et à la mise en place des PreP Opportunité dune recherche en prévention dans la communauté Gay française Réflexion menée depuis 2 ans et demi avec le concours des groupes communautaires (TRT-5, AIDES)

14 Nombre dinoculations rectales % Animaux non infectés Témoins (n = 32 ) Double dose orale Truvada 2h avant et 24h après (n = 6) HR : 16,7 p = PrEP chez les Macaques Traitement Oral Intermittent Garcia-Lerma, Science Trans Med 2010, 14,14ra4

15 IPERGAY Schéma de lessai Homosexuel à haut risque dinfection VIH > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois Offre globale de prévention + TDF/FTC avant et après le sexe (n=950) Offre globale de prévention + placebo avant et après le sexe (n=950) Dans les deux bras offre globale de prévention: counseling, dépistage des IST, préservatifs, vaccins VHA et VHB, traitement post-exposition du VIH. Critère de jugement principal : Séroconversion VIH Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement Preuve de concept de la Prep à la demande Essai randomisé en double-aveugle contre placebo

16 Objectifs de lEssai IPERGAY Réduire le nombre de nouvelles contaminations par le VIH dans la communauté Gay à risque en France et au Canada Proposer dans le cadre dun essai clinique prospectif multicentrique, la mise à disposition dune prise en charge globale de prévention des IST Evaluer dans le cadre de cet accompagnement, le bénéfice additionnel du Truvada par rapport à un placebo pour réduire le risque de contamination par le VIH

17 Pourquoi un Essai contre Placebo Les résultats dIprex sont insuffisants à la mise à disposition du Truvada° en Prep en raison –Efficacité partielle de la stratégie (15-63% de réduction de lincidence du VIH) dans un contexte différent de celui de la France (sexe tarifé, peu de PEP) et résultat négatif de FEM-PrEP –Contraintes dun traitement continu (observance, tolérance et coût) Un essai contre placebo est la meilleure stratégie pour évaluer une Prep intermittente et permet de limiter le risque de désinhibiton Un essai comparant traitement continu à intermittent –Est irréaliste en raison de sa taille ( participants) –Comporte un risque de désinhibition –Sera dinterprétation délicate car les deux bras risquent de se ressembler

18 Hypothèse de lessai Lobjectif est de démontrer une diminution du nombre de contaminations par le VIH dans le bras Truvada ® « à la demande » par rapport au bras placebo Hypothèse dune incidence de linfection VIH de 3% par an dans le bras placebo En visant une réduction de 50% de lincidence dans le bras Truvada° il faut inclure 2000 participants qui seront suivis 2 ans (nombre dévénements : 64) Première phase de recrutement de 300 volontaires

19 Mise en Place de lEssai 4 sites pilotes: Paris (Saint-Louis, Tenon), Lyon, Montréal Prise en charge personnalisée avec des consultations dédiées à des horaires aménagés en soirée Implication des acteurs communautaires pour le suivi des participants Phase de recrutement complémentaire pour inclure 1900 volontaires: grandes villes de France, plusieurs sites à Montréal, autres pays en Europe (Suisse ….) Phase de traitement en ouvert déjà planifiée si les résultats sont favorables

20 ANRS Ipergay - Challenges Recrutement des participants dans un essai contre placebo Recrutement des volontaires à risque avec une incidence de linfection VIH proche des 3% estimés Maintien des sujets dans lessai au cours du temps Mesurer et favoriser ladhérence au schéma de traitement proposé Extension de létude à dautres pays Européens ou Américains Financement de létude

21 Conclusions La preuve du concept des Prep comme outil additionnel de prévention est établie Le meilleur schéma de PreP reste à définir et à adapter aux différentes situations/populations Leffet bénéfique des PreP en dehors dun essai et sur le long terme reste à démontrer Les effets délétères sont à bien évaluer (résistance, toxicité rénale, modification des comportements) Le rapport cout-efficacité de cette stratégie est à préciser Un nouveau champ de recherche en prévention Espoir de pouvoir à terme réduire lincidence de linfection VIH dans les groupes à risque

22 Remerciements Véronique Doré, Marie-Christine Simon, Jérémy Patinier, Lucie Marchand, Sandrine Couffin et Jean-François Delfraissy (ANRS) Bruno Spire, Marie Préau, Nicolas Lorente et Jean-Paul Moatti (INSERM U912) Catherine Capitant, Isabelle Charreau et Jean-Pierre Aboulker (INSERM SC10) Jean-Marie Le Gall (AIDES), François Berdougo et Hugues Fisher (TRT-5) Mark Wainberg, Benoit Trottier, et Cécile Tremblay (Montréal) Michel Morin (CoqSIDA) et David Thompson (Séro-Zéro) Gilles Pialoux (Hôpital Tenon), Laurent Cotte (Lyon) Julie Timsit, Michel Janier, Julien Fonsart, Sébastien Gallien et Constance Delaugerre (Hopital Saint-Louis) France Lert et Gabriel Girard (INSERM U750) Gilles Peytavin (Hôpital Bichat) Isabelle Durand-Zaleski (Henri-Mondor) Jim Rooney, Andrew Cheng et Norbert Bishofberger (Gilead) B Grant, S Abdool Karim, W Heinene, A Kashuba, C Celum Groupe communautaire associatif


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