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RESTAURER LA SANTE DE LHOMME Syndrome métabolique, Dysfonction érectile et Syndrome de déficience en testostérone Pr. As. Mounir CHARIF CHEFCHAOUNI XIIIéme.

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1 RESTAURER LA SANTE DE LHOMME Syndrome métabolique, Dysfonction érectile et Syndrome de déficience en testostérone Pr. As. Mounir CHARIF CHEFCHAOUNI XIIIéme Congrés National de Sexologie Marrakech, 24 Octobre 2009

2 Les composants du syndrome métabolique : Les tueurs silencieux Dyslipidemia Hypertension Insulin resistance Abdominal Obesity +

3 Définition du Syndrome métabolique par la Fédération Internationale du Diabète * Caucasians Tour de taille: > 94 cm plus au moins deux des facteurs suivants: Chez lhomme * : 1. Triglycérides > 1,50 g/dl ou prise anti-cholestérolémiant 2. HDL-Cholestérol < 0,40 g/dl ou prise anti-cholestérolémiant 3. TA > 130 mmHg systolique et/ou 80mmHg pour la diastolique et/ou anti-hypertenseur 4. 1 g/l < glycémie <1,25 g/l ou diabète de type 2 diagnostiqué et traité

4 LE TRIANGLE DES BERMUDES Erectile Dysfunction Testosterone Deficiency Syndrome Metabolic Syndrome

5 Ces 2 index de Masse Corporelle (IMC) ne sont pas égaux Cest le tour de taille qui compte 189 cm, 93 kg = BMI cm, 94 kg = BMI 26 Waist circumference > Testosterone <

6 Index de masse corporelle et style de vie Jakes et al. Eur J Clin Nutr 2003; 57: Clear association between lack of exercise and elevated BMI BMI (kg/m 2 ) Exercise (min/week) Television (h/day) Men (Age years) 0< > ,9 2-2,9 < ,5 26,5 25,5

7 Corrélation de la testostérone avec lIMC et le tour de taille Modified from: Svartberg et al. Eur J Epidemiol 2004; 19, (Tromsø Study) BMI: Waist circumference: Testosterone level

8 Tour de taille et testostérone Svartberg et al. Eur J Epidemiol 2004; 19: (Tromsø-Studie) Lower limit of normal range p < <9494 – Waist circumference (cm) Total Testosterone (nmol/L) n=666n=536n= Men (Age years)

9 Organes cibles de la testostérone et métabolites DHT E2E2 T LDL HDL LDL HDL

10 Signes de déficit en testostérone Psychologic Symptoms Sexual Symptoms Somatic Symptoms Sexual interest / libido Number of morning erections Potency Irritability Nervousness Anxiety Depressive disorders Memory disturbances Lack of concentration Muscle pain Joint pain Excessive sweating Sleep disturbances Muscle strength Hot flashes Cardiovascular diseases Body weight Osteopenia Chronic fatigue Heinemann et al. Aging Male 2001; 4: Nieschlag et al. Aging Male 2005; 8: Testosterone Deficiency Syndrome

11 Prévalence en fonction de lâge du syndrome de déficience en testostérone Araujo et al. JCEM 2007; 92: Age (years) Prevalence of symptomatic testosterone deficiency (%) n=5/ Men (Age years) n=18/434n=27/333n=17/187n=19/86

12 Niveau de la testostérone et symptômes Zitzmann et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): Total Testosterone (nmol/L) 434 Men (Age years) 69 Loss of libido** Loss of vigour** Increasing prevalence of symptoms with decreasing testosterone concentrations 84 Obesity ** Feeling depressed** Sleep disturbances* Hot flushes** Erectile Dysfunction* **p *p < Lacking concentration* Diabetes mellitus type 2** n= 74

13 Quand faut-il doser la testostérone? Prélèvement sanguin à 11H –Variation diurne: entre 06H - 08H et 18H - 20H –Elévation du taux le matin après un rapport sexuel –Possibilité dun seuil physiologique dhypogonadisme laprès-midi Réduction de la testostérone totale et non de la fraction biodisponible par les statines

14 Quelle fraction de testostérone faut-il doser ? 3 fractions : T-SHBG = inactive = 60 – 80٪ T- Libre = active = 2 – 3 ٪ T- Albumine = active = ٪ Mesurer testostérone totale Sujet âgé, diabétique : valeurs souvent borderline, doser Testostérone biodisponible

15 Associer un dosage du PSAT pour exclure le diagnostic de cancer de la prostate Sujet > 50 ans En cas de traitement par testostérone, suivi par PSA trimestriel la 1 ère année et puis annuel

16 Obésité abdominale Obésité viscérale, obésité centrale Courtesy of Rob McLachlan and Carolyn Allan, Monash University, Melbourne, Australia Insulin Visceral Fat Testosterone

17 Espérance de vie et niveau de la testostérone Shores et al. Arch Int Med 2006; 166: 1660 Years Cumulative Survival 8.7 nmol/L (n=452) < 8.7 nmol/L (n=160) 858 Veterans (Age 40 years; ø 60 yrs) Total testosterone from at least 2 measurements

18 La testostérone induit le développement de cellules musculaires à partir de cellules pluripotentes Singh et al. Endocrinology 2003; 144(11): Testosterone concentration 0 nM3 nM30 nM100 nM300 nM MHC + Myogenic cells T (nM) MHCII + Area/field ( μ m 2 x 10 3 ) ** *** T (nM) Fat cells/field ** *** 10 * Myogenic cellsFat cells Myogenic cells: ** p< 0,01; ***p< 0,001 Fat cells: *p = 0,02; **p< 0,004; ***p< 0,001

19 Dysfonction érectile et syndrome métabolique Erectile Dysfunction Metabolic Syndrome Testosterone Deficiency Syndrome

20 Définition de la dysfonction érectile International Educational Initiative on Erectile Function, 2001 Incapacité dobtenir et de maintenir une érection suffisante pour permettre une performance satisfaisante

21 Prévalence de la dysfonction érectile en Allemagne étude Cologne Braun et al. Int J Impotence Res 2000; 12: Prevalence of ED (%) Crude prevalence of ED in Germany: 19.2% Men Age group

22 Association entre syndrome métabolique et sévérité de la dysfonction érectile Bansal et al. J Sex Med 2005; 2: ED Patients (%) Fasting glucose > 110 mg/dl Insulin resistance Metabolic syndrome mild moderate severe Severity of ED ED patients (mean age 53.5 years)

23 Prévalence de la DE en fonction des facteurs de comorbidités étude MALES Rosen et al. Curr Med Res Opin 2004; 20: Affected Men (%) HypertensionCHD/ A. pectoris High cholesterol Diabetes mellitus Men without ED n= Men with ED n= Men from 8 countries (age years) * * * * p < vs. Men without ED

24 Prévalence de la DE chez les patients avec une HTA et/ou un diabète Giuliano et al. Urology 2004; 64: Representative sample of Men (mean age 58.9 years) Proportion of men with ED Hypertension n=3.906 Diabetes mellitus n=2.377 Both n= % 78%70.6%

25 Prévalence de la DE chez les patients avec une maladie coronarienne aigue ou chronique Montorsi et al. Eur Heart J 2006; 27: * CHD = coronary heart disease ED Prevalence (%) Without CHD* n=95 95 men without coronary alteration (controls) and 285 CHD patients (ø age 53.6 – 55.4 years) Acute CHD and 1 stenotic artery n=95 Acute CHD and 2 stenotic arteries n=95 Chronic CHD n=95 p=0.002 p= p=0.82p=0.99

26 La dysfonction endothéliale est le précurseur des événements vasculaires Sasayama et al. Circ J 2003; 6: Smoking Diabetes Dyslipidemia Hypertension Obesity Endothelial Dysfunction Atherosclerosis Cardiovascular events ED

27 Pourquoi la DE se produit avant les maladies cardiovasculaires? Modified after Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M Hypothèse: diamétre artériel A. pectoris, myocardial infarction Erectile dysfunction TIA Apoplex Claudicatio intermittens Penile artery Ø 1-2mm Coronary artery Ø 3-4mm Carotis interna Ø 5-7mm Femoral artery Ø 6-8mm Clinical sequelae of significant obstruction

28 La Dysérection est un marqueur précoce des maladies coronariennes Montorsi et al. Eur Urol 2005; Suppl 4(3): 341, Abstr 695 In 71% of patients with chronic angina ED preceded CHD (mean interval 25 months) CHD-severityn ED-Prevalence 1 stenotic artery5618% mean prevalence 46% 2-3 stenotic arteries5357% Chronic angina5366% 162 angiographically assessed men with symptomatic CHD (mean age yearse)

29 Sur le chemin des maladies cardiovasculaires Quelles sont les opportunités pour intervenir ? Modified after Makhsida et al. J Urol 2005; 174: Lifestyle Lack of exercise Overeating Smoking Stress Metabolic syndrome Cardiovascular events Myocardial infarction Stroke Testosterone deficiency Change in lifestyle Change in lifestyle and additional interventions Erectile Dysfunction Substitution Early marker of CHD e.g. PDE-5-Inh.

30 Déficience en testostérone et syndrome métabolique Erectile Dysfunction Testosterone Deficiency Metabolic Syndrome

31 Exercice physique et équilibre alimentaire Traitement par la testostérone en cas de déficit symptomatique en testostérone

32 Le traitement de base du syndrome métabolique Weight reduction Reduction of insulin resistance Decrease of hyperinsulinemia Decrease of hypertriglyceridemia Increase of HDL Decrease of blood pressure ca. 5% of body weight (ca. 3-5 kg) Physical exercise e.g., 30 minutes 4 days per week

33 Exercice physique et équilibre alimentaire Traitement par la testostérone en cas de déficit symptomatique en testostérone

34 Effets potentiels de la testostérone sur... Masse graisseuse et tour de taille Lipides Tension arterielle Insulino-résistance et glycémie

35 La testostérone soutient la réduction à long terme de la masse graisseuse Freude et al. The Aging Male 2006; 9(1):15; DEXA-Messung Open label, randomised Week 0-30: testosterone enanthate or testosterone undecanoate i.m. Week 31-90: testosterone undecanoate i.m. (Nebido®) 40 Men with testosterone deficiency syndrome Body fat mass (%) Weeks -25%

36 La testostérone réduit la masse graisseuse indépendamment de lâge et du taux sanguin de base de la testostérone European Testogel ® -Study, Bouloux et al. J Mens Health & Gender 2007; 4(3): ***p<0,0001 *p<0, patients with late-onset testosterone deficiency (age: years, T: < 15 nmol/L) placebo Total cohort Age (years Baseline testosterone (nmol/L) <6565<1010-<1212-<15 1% testosterone gel Δ Fat mass (kg) n= *** * *

37 Effet de la testostérone sur le tour de taille Freude et al. Aging Male 2006; 9(1): 15 n=20 (18-74 years, ø age: 41 years) Open label, randomised; Testosterone undecanoatei.m. (Nebido ® ) for 90 weeks Waist circumference (cm) Testosterone undecanoate i.m. (weeks) IDF target

38 Effet de la testostérone plus régime alimentaire/exercice physique sur le tour de taille en cas de diabète de type 2 Heufelder et al. Endocrine Society Abstract Book 2007: 151 *p<0,05 vs. baseline; p<0,05 between groups Pilot study: 32 newly diagnosed type 2 diabetics (35-70 years) Waist circumference (cm) Lifestyle * alone n= Lifestyle * + 1% Testosterone Gel n= cm cm IDF target baseline12 months * * 1% Testosterone Gel (Testogel ® ) 50 mg/d; * Lifestyle = 3x 30 min Walking + 3x 15 min muscle training per week; Low calorie and low carbohydrate nutrition (no diet); contact by telephone/sms 2x per week No diabetic complications; no drug treatment for diabetes

39 Effets potentiels de la testostérone sur... Masse graisseuse et tour de taille Lipides Tension arterielle Insulino-résistance et glycémie

40 Effet de la testostérone plus régime alimentaire/exercice physique sur les triglycérides en cas de diabète de type 2 chez lhomme Heufelder et al. Endocrine Society Abstract Book 2007: Triglyzeride (mg/dl) Lifestyle * alone n= Lifestyle * + 1% testosterone gel n= * * IDF target Pilot study: 32 newly diagnosed type 2 diabetics (35-70 years) baseline12 months 1% Testosterone Gel (Testogel ® ) 50 mg/d; * Lifestyle = 3x 30 min Walking + 3x 15 min muscle training per week; Low calorie and low carbohydrate nutrition (no diet); contact by telephone/sms 2x per week No diabetic complications; no drug treatment for diabetes *p<0,05 vs. baseline; p<0,05 between groups

41 Heufelder et al. Endocrine Society Abstract Book 2007: HDL-C (mg/dl) Lifestyle * alone n= Lifestyle * + 1% testosterone gel n= * * IDF target Pilot study: 32 newly diagnosed type 2 diabetics (35-70 years) baseline12 months 1% Testosterone Gel (Testogel ® ) 50 mg/d; * Lifestyle = 3x 30 min Walking + 3x 15 min muscle training per week; Low calorie and low carbohydrate nutrition (no diet); contact by telephone/sms 2x per week No diabetic complications; no drug treatment for diabetes Effet de la testostérone plus régime alimentaire/exercice physique sur le cholestérol-HDL en cas de diabète de type 2 chez lhomme *p<0,05 vs. baseline; p<0,05 between groups

42 Effets potentiels de la testostérone sur... Masse graisseuse et tour de taille Lipides Tension arterielle Insulino-résistance et glycémie.

43 Effet de la testostérone sur la pression diastolique chez lhomme avec une obésité abdominale Mårin et al. Obesity Res 1993; 1(4): placebo n= testosterone gel n=16 82 * IDF target 27 men with abdominal obesity (ø age 57.7 years; WHR >0.9, BMI <35, T <20 nmol/L) testosterone Gel or placebo for 9 months Diastolic Blood Pressure (mmHg) baseline9 months * p<0.05

44 Effet de la testostérone sur la pression diastolique chez les hommes avec une DE et un déficit en testostérone Yassin and Saad, J Urol 2007; 177(4): patients with erectile dysfunction (T < 12 nmol/L) Blood pressure (mmHg) Testosterone undecanoate i.m. (months) syst diast 150

45 Effets potentiels de la testostérone sur... Masse graisseuse et tour de taille Lipides Tension arterielle Insulino-résistance et glycémie

46 Effet du blocage androgénique dans le cancer de la prostate sur le contrôle glycémique Haider et al. Aging Male 2007; 10(4): * p<0.01; ** p= insulin dependent type 2 diabetics (58-84 years, ø age 75 years) with prostate cancer under medical androgen deprivation therapy HbA 1c (%) Individual measurements t1t2t3t4t5 Retrospective study; individually different times of measurement during a period of 24 months Insulin requirement (IU) t1t2t3t4t5 * ** * ** 70 Individual measurements

47 HbA 1c sous traitement par la testostérone Kapoor et al. Eur J Endocrin 2006; 154: 899* p<0.03 * Double-blind, placebo controlled, cross-over study; 3 months treatment, 1 month wash-out 24 type 2 diabetics with testosterone deficiency (HbA 1c 9.5 %; years, ø age 64 years) HbA 1c (%) 6,8 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 PlaceboTestosterone baseline3 months

48 Heufelder et al. Endocrine Society Abstract Book 2007: 151 1% Testosterone Gel (Testogel ® ) 50 mg/d; * Lifestyle = 3x 30 min Walking + 3x 15 min muscle training per week; Low calorie and low carbohydrate nutrition (no diet); contact by telephone/sms 2x per week No diabetic complications; no drug treatment for diabetes 7.6 HbA 1c (%) Lifestyle * alone n= Lifestyle * + 1% testosterone gel n= * * IDF target Pilot study: 32 newly diagnosed type 2 diabetics (35-70 years) baseline12 months *p<0,05 vs. baseline; p<0,05 between groups Effet de la testostérone plus régime alimentaire exercice physique sur HbA1c en cas de diabète de type 2

49 Syndrome de déficience en testostérone : Les points forts Le déficit en testostérone nest pas un phénomène isolé, mais associé à dautres facteurs de comorbidités. Des études épidémiologiques montrent lassociation de lhypotestostéronémie et lobésité abdominale, HTA, dyslipidémie et le diabète de type 2. La normalisation de la testostéronémie est associée à lamélioration des composants du syndrome métabolique. Limpact majeur et futur du traitement par la testostérone nest pas le bien être, mais la prévention et le traitement des facteurs de risques.

50 Traitement de la dysfonction érectile par les inhibiteurs de la PDE 5

51 Les inhibiteurs de la PDE 5 dans le traitement de la dysfonction érectile Option thérapeutique orale la plus efficace. Les trois molécules (Sildenafil, Tadalafil, Vardénafil) ont une efficacité similaire et un bon profil de tolérance. Elles ont des différences pharmacologiques avec des répercussions cliniques différentes. Il y a des différences pertinentes dans la préférence des patients comme le montrent de nombreuses études.

52 Inhibiteurs de la PDE 5 : les récepteurs et leur inhibition potentielle. IC 50 =compound concentration at which PDE5 activity is blocked by 50% Blount et al. Mol Pharmacol 2004; 66: * in vitro studies

53 Inhibiteurs de la PDE 5 : début et durée daction 1 Montorsi et al. J Sex Med 2004; 1: Porst et al. MMW 2005 PDE 5- Inhibitor Onset of Effect Duration of Effect Vardenafil 10 Minutes 1 up to 12 hours 2 Tadalafil 16 Minutes24-36 hours Sildenafil 14 Minutes4-8 hours

54 Inhibiteurs de la PDE 5 : Relation effet-dose 5, 10, 20 mg (Tadalafil), Brock et al. J Urol 2002; 168: , 50, 100 mg (Sildenafil), Goldstein et al. N Engl J Med 1998; May 14; 338 (20): , mg (Vardenafil), Porst et al. Int J Imp Res 2001;13 % Yes" Responses Efficacy of medium and low doses in relationship to the highest investigated dose according to GAQ* *GAQ – Global Assessment Question: Has the treatment you have been taking over the past 4 weeks improved your erections? Efficacy of the highest investigated dose set to 100% High DoseMedium DoseLow Dose Tadalafil Sildenafil Vardenafil

55 CONFIRMED : étude comparant Vardénafil-Sildénafil Rubio-Aurioles et al. J Sex Med 2006; 3: weeks therapy 4 weeks therapy 1 week wash-out Vardenafil 20mg Vardenafil 20mg Sildenafil 100mg Sildenafil 100mg 4 weeks without ED therapy R ED patients with diabetes mellitus or/and hypertension or/and hyperlipidemia Double blind, cross-over, 4-week no-treatment phase before first examination, two 4-week treatment phases, in between 1 week wash-out Primary end point: proof of non-inferiority as a prerequisite for Secondary end points: difference in patient preference n = 1.057

56 CONFIRMED : Préférence globale Rubio-Aurioles et al. J Sex Med 2006; 3: n=362 n=321 Patients (%) n.s Vardenafil preferred n=362 Sildenafil preferred n=321 No preference n=248 These non-confirmatory tests were done after the primary test hypothesis (noninferiority of vardenafil) had been fulfilled

57 Dysfonction érectile et syndrome métabolique : Etudes Vardénafil Efficacité du vardénafil chez les patients avec DE associée à lun des composants du syndrome métabolique Diabète Type 2 Diabète Type 1 HTA Dyslipidémie

58 Vardénafil dans la DE chez le diabétique Goldstein et al. Diabetes Care 2003; 26: Prospective, randomized, multi-center, double-blind; 12 weeks treatment with 10 or 20 mg vardenafil (PRN) or placebo least-squares mean IIEF-EF domain scores at week 12; IIEF-EF: erectile function, orgasm, sexual desire, intercourse satisfaction, overall sexual satisfaction; related to the previous 4 weeks *p< vs placebo; p<0.03 vs 10 mg vardenafil 452 patients with erectile dysfunction and diabetes (HbA 1c 12%, 88% type 2) Placebo Erectile function (mean IIEF-EF score) Vardenafil 10 mg Vardenafil 20 mg after 12 weeks of therapy Score <11 = severe ED baseline * *

59 Ziegler et al. J Sex Med 2006; 3: *p< vs placebo; **p= vs placebo Multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study; 12 week treatment with vardenafil (dose titration) or placebo; SEP = Sexual Encounter Profile 452 type 1 diabetic men (HbA 1c <12%) with ED; no previous use of PDE 5 inhibitors SEP 3: Ability to successfully complete intercourse SEP 2: Ability to penetrate baselineweek 4week 8week 12 ** * * baseline week 12 ** SEP3 % "ja" SEP2 % "ja" Placebo Vardenafil Vardénafil dans la DE et le diabète de type 1

60 Vardénafil dans la DE et HTA van Ahlen et al. J Sex Med 2005; 2: *p< vs placebo 338 ED patients with controlled hypertension on at least one antihypertensive Multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study; 12 week treatment with vardenafil (dose titration) or placebo; ITT-collective Placebo Vardenafil SEP3 % "yes" Base- line 48 Week 12 * * * LOCF * SEP2 % "yes" Base- line 48 Week 12 * * * LOCF * SEP 3: Ability to successfully complete intercourse SEP 2: Ability to penetrate

61 Vardénafil dans la DE et la dyslipidémie *p<0.01 vs. pacebo 386 ED patients with hyperlipidemia (at least 1 statin) Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study; 12 weeks treatment with vardenafil (titration regimen) or placebo; SEP = Sexual Encounter Profile ; LOCF = Last Observation Carried Forward Erectile function Placebo Vardenafil SEP3 % "yes" LOCF IIEF-EF domain score LOCF * * SEP 3: Ability to successfully complete intercourse Miner et al. J Sex Med 2008; 5:

62 Dysfonction érectile : Points forts Syndrome métabolique est un facteur de risque de la DE DE est le premier symptome de lathèrosclèrose DE : occasion pour le diagnostic des facteurs de risque cardiovasculaires et les composants du syndrome métabolique Vardénafil est efficace dans le traitement de la DE associée à HTA, diabète et la dyslipidémie. Vardénafil augmente le nombre dEPCS.

63 Résumé Association entre la DE, Hypotestostéronémie et les conditions du syndrome métabolique : obésité centrale, HTA, dyslipidémie et diabète de type 2. DE est souvent la 1 ère manifestation de ces comorbidités : portail de la santé de lhomme DE est loccasion pour le médecin davoir une approche plus ciblée sur la santé de lhomme Lors de la prescription dun inhibiteur PDE 5, pensez à prescrire un dosage de la testostérone, surtout devant la présence du syndrome métabolique. Treat ED and check for T

64 Take-Home Message Mesurer chez vos patients Tour de taille Pression arterielle Lipides Glycémie (1-1,25g l) HbA1c Testostérone totale Restore the Man


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