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Psychopharmacologie des troubles psychotiques Dr Tin Ngo-Minh, FRCPC Psychiatre, Équipe du Suivi Intensif Hôpital Pierre-Janet

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Présentation au sujet: "Psychopharmacologie des troubles psychotiques Dr Tin Ngo-Minh, FRCPC Psychiatre, Équipe du Suivi Intensif Hôpital Pierre-Janet"— Transcription de la présentation:

1 Psychopharmacologie des troubles psychotiques Dr Tin Ngo-Minh, FRCPC Psychiatre, Équipe du Suivi Intensif Hôpital Pierre-Janet

2 Objectifs Énumérer les classes de médicaments employés pour le traitement des troubles psychotiques. Expliquer les diverses options de prescription d'antipsychotiques, notamment : comprimés, préparations à désintégration rapide administrées par voie orale, liquides, préparations à action prolongée administrées par voie intramusculaire. Décrire la différence entre les antipsychotiques typiques et atypiques quant à leur mécanisme daction. Décrire les effets secondaires métaboliques associés aux antipsychotiques et les besoins de surveillance qui en découlent. Décrire le recours à des anticholinergiques pour traiter les effets secondaires des antipsychotiques. Décrire les symptômes extrapyramidaux observés en rapport avec lemploi d'antipsychotiques. Décrire le tableau clinique et la prise en charge de la dyskinésie tardive. Décrire le tableau clinique et la prise en charge du syndrome malin d'antipsychotiques. Expliquer les indications demploi de la clozapine et la surveillance nécessaire lorsque lon administre ce médicament.

3 Objectifs du traitement Alléger des symptômes, Prévenir des rechutes, Traitement des pathologies comorbides, Aborder des problèmes psychosociaux.

4 Classes de médicaments Antipsychotiques Anxiolytiques (benzodiazepines) Antidépresseurs Stabilisateurs de lhumeur (Thymorégulateurs)

5 Traitement selon le diagnostic Troubles psychotiques primaires: Schizophrénie Trouble schizophréniforme Trouble psychotique bref Trouble délirant Folie à deux Maladie affective Maladie Affective Bipolaire Dépression majeure avec caractéristiques psychotiques Psychoses liées à lutilisation de substances Intoxication à une substance Trouble psychotique induit par une substance Antipsychotiques essentiellement En adjuvant: benzo, stabilisateur de lhumeur Stabilisateur de lhumeur ou antidépresseur avec un antipsychotique Laisser reposer le patient… antipsychotique ou benzo en PRN pour une courte durée (Haldol, ativan)

6 Délérium Lié à une condition médicale ou idiopatique Délérium 2e sevrage (alcool, benzo, barbiturique) Démences*** Avec délirium ou avec idées délirantes Troubles anxieux PSTD avec flashbacks, hypervigilance & méfiance TOC avec obsessions bizarres Sx psychotiques liés une affection médicale Épilepsie, néoplasmes, maladies SNC, endocrinien (addison, cushing, hypo/hyper thyroidie - parathyroidie), toxicité métaux lourds, maladie de Wilson, lupus cerebritis, etc Trouble de la personnalité Groupe A (paranoide, schizoide, schizotypique) et TPL Traitement selon le diagnostic Traitement symptômatique avec faible dose dantipsychotique (Haldol 0,5-2mg BID PRN, Risperdal) en plus du traitement environnemental avec faible dose dantipsychotique (Risperdal); si démence à corps de Lewy (iAChE: Rivastigmine) Avec nimporte quel antipsychotique

7 ***Antipsychotiques et démence April 2005: FDA Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances

8 Schizophrénie: Traitement par antipsychotique Essentiel: en 1 an: 27% qui continuent le traitement rechutent vs 64% qui ont pris le placebo: RR 0.40 *1 75% des patients stables qui arrêtent leur Rx rechutent en 6-24mois *2 Contrôle les symptômes psychotiques Réduit la vulnérabilité aux rechutes Durée de traitement Minimum 2ans après 1 er épisode; 5ans si 2épisodes *1 Leucht 2012: Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis *2 Andreason 2006, Introductory textbook of psychiatry *3 Clinical Practice Guidelines Treatment of schizophrenia Can J of Psychiatry, 2005

9 Circuits dopaminergiques 1. Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 3rd ed. St. Louis, MO: Elsevier; Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press; Nigrostriatal 1,2 Mesolimbique 1,2 Associé à la mémoire, aux émotions et aux comprtements 1 Mesocortical 1,2 Associé avec la cognition et la motivation Tuberoinfundibulaire 1,2 Contrôle la sécrétion de prolactine Hyperprolactinémie Contrôle des mouvements SEP Délires Hallucinations Désorganisation de la pensée Désorganisation du comportement Sx positifs Alogie Affect restreint Avolition Sx négatifs

10 Principes de traitement: pharmacologie Rémédier aux symptômes positifs: Diminuer lhyperactivité dopaminergique à la voie mésolimbique Rémédier aux symptômes négatifs et cognitifs: Activer lhypoactivité dopaminergique à la voie mésocorticale

11 Classification des antipsychotiques 1 ère génération Chlorpromazine (Largactil) Haloperidol (Haldol) Loxapine (Loxapac) Fluphenazine (Modecate) Flupenthixol (Fluanxol) Zuclopenthixol (Clopixol) Perphenazine (Trilafon) Pipotiazine (Piportil) D2 Antipsychotique Antipsychotiques « classiques », « typiques »

12 D2 5-HT2 Antipsychotique 2 ème génération Clozapine (Clozaril) Olanzapine (Zyprexa) Quetiapine (Seroquel) Risperidone (Risperdal) Paliperidone (Invega) Ziprasidone (Zeldox) ……………………………………………………………………………….… Asenapine (Saphris) Lurasidone (Latuda) Classification des antipsychotiques Antipsychotiques « atypiques »

13 Antipsychotique de 2 e génération ou « atypique » Par définition: blocage 5TH2a > blocage D2 Blocage 5TH2a augmentation de la dopamine Cliniquement: Moins de SEP Moins dhyperprolactinimie Sauf pour le risperdal (le pire de tous les antipsychotique) Efficacité pour les Sx négatifs Possibilité defficacité pour la SZ résistante Mais plus de problèmes métaboliques…

14 D2 AP 5-HT2 Antipsychotique 3 ème génération Aripiprazole (Abilify) Classification des antipsychotiques AP Agoniste partiel de la dopamine 30%

15 Choix dun antipsychotique Personnaliser le traitement selon Efficacité chez lindividu: la réponse Effets secondaires: la tolérance Observance Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

16 La réponse clinique Affinité et lactivité intrinsèque sur le site d'action (pharmacodynamie) Concentration du médicament au site d'action (pharmacocinétique) Absorption Distribution Métabolisme Elimination La biologie sous-jacente du patient. Génétique Âge Maladie et les Mx comorbides Environnement

17 Efficacité des antipsychotiques EfficacitéCibles thérapeutiques ImportanteSymptômes positifs Symptômes thymiques Agitation et des comportements agressifs ModéréeComportements suicidaires ModesteSymptômes négatifs MédiocreSymptômes cognitifs Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

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19 Activité sur les récepteurs en résumé Blocage des récepteurs de la Dopamine (D2): Amélioration des Sx positifs > SEP; >Prolactine Blocage des récepteurs de la Sérotonine (5ht2A): Amélioration des Sx positifs et négatifs, < SEP, < prolactine Blocage des récepteurs α-adrénergiques: Hypotension orthostatique, chutes Blocage des récepteurs de lHistamine: Gain de poids, somnolence Blocage des récepteurs Muscariniques: < SEP Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart runs alone

20 AntipsychotiquesDose MoyenneDose Maximale Particuliarités: S: sédation M: problèmes métaboliques Risperdal (Risperidone) Risperdal CONSTA IM Paliperidone (Invega) Invega SUSTENNA IM 2-6mg 25-50mg q2sem 3-9mg mg q4sem 8-10mg 75mg q2sem 12mg 150mg q4sem S: moyen M: moyen Prolactine +++ Le plus typique des atypiques: SEP Zyprexa (Olanzapine)10-30mg40mgS: beaucoup M: beaucoup Seroquel (Quetiapine) mg800mgS: beaucoup M: moyen Clozaril (Clozapine) mg900mgS: beaucoup M: beaucoup-beaucoup! Agranulocytose, prob coeur, épilepsie Abilify (Aripriprazole)Activation: 2-10mg Blocage D2 important: 15-30mg 30mgS: pas du tout M: pas de problème Activateur Insomnie et anxiété en début de tx Zeldox (ziprasidone)80-160mg160mgS: moyen M: pas du tout Rx doit être pris avec 500Kcal Latuda (Lurasidone) mg160mgS: moyen M: pas du tout Rx doit être pris avec 350Kcal Saphris (Asenapine)5-10mg SL20mgS: beaucoup M: pas mal Mauvais gout; sous linguale, ne doit pas manger ou boire pendant 10min. Ne doit pas avaler la salive x 3min

21 Diverses options de prescription En comprimé… En comprimé à désintégration rapide Risperdal « M-Tab » Zyprexa « Zydis » Saphris En liquide Risperdal IM à action prolongé q2-4semaines Disponible chez presque tous les AP de 1ere génération 2 e génération: Risperdal « Consta »; Invega « Sustenna » IM à action immédiate (30 minutes) 1 ère gen: tous. Le plus utilisé: Haldol IM 2 e gen: Zyprexa

22 Traitement IM et adhérence…

23 Syndrome métabolique L'association d'une série (3) des facteurs de risque dangereux de crise cardiaque: le diabète et pré diabète > 6,1mmol/L l'obésité abdominale : >100cm : >88cm la dyslipidémie : HDL 1.7mmol/L l'hypertension artérielle >140/90mmHg 41% des patients SZ non traité. Cause inobservance thérapeutique. Gain de poids: Clozapine/olazapine 9-10kg en 10 semaines… Risperdal/Seroquel 5kg en 10 semaines… Clozapine Olanzapine Quetiapine Risperidone Paliperidone Halopreridol Ziprasidone Aripiprazole Définition de International Diabetes Federation

24 Prise en charge du syndrome métabolique Contrôle: Début 4 semaines 8 semaines 12 semaines T rimestriel Annuel Histoire (familiale et personnelle) ++ Poids - IMC Tour de taille +++ Pression artérielle +++ Glycémie à jeun +++ Cholestérol +++ Surveillance, psycho-éducation et changement du Rx si possible

25 Symptômes extrapyramidaux (SEP) Syndrome parkinsonien (15-31%): « TRAP »: Tremblement, Rigidité, Akinésie et instabilité Posturale Tremblement lent et fin à la fois intentionnel et repos En général se présente durant les 3 premiers mois Acathésie (13-48%) Impatiences motrices et lincapacité à rester immobile: demander si le patient est capable de sasseoir devant la télévision sans bouger… Cause beaucoup danxiété, insomnie En général se présente durant les 2 premiers mois Dystonie aiguë (2 à 30% - études avec AP typiques) contractions involontaires soudaines et prolongées des muscles; les patients se plaignent de crampes En général se présente durant les 5 premiers jours; chez les jeunes hommes musclés

26 Symptômes extrapyramidaux (SEP)

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28 Stahls Essential psychophamacology 2008

29 Prise en charge des effets extrapyramidaux Syndrome parkinsonien: Diminuer la dose dantipsychotique si possible. Utilisation des Rx antiparkinsonien Anticholinergique: benztropine « Cogentin » 1-2mg po/IM BID PRN benzodiazépines à fables doses: ativan 1mg po TID PRN Akathésie: bêta bloquants propranolol 10-30mg po BID/TID Changement dantipsychotique Dystonies aigues: Rx antiparkinsonien (anticholinergique) ou benzo administré par voie intramusculaire

30 Dyskinésie tardive Mouvements involontaires, répétitifs et sans finalité particulièrement des muscles du visage et de la bouche: protrusion de la langue, clin doeil, grimaces, etc. Causé par le blocage à long terme des récepteurs dopaminergiques hypersensibilisation des récepteurs dopaminergiques Présentation tardive (>90 jours) et symptômes importants= non réversible Risque: 5%/année dutilisation dAP typiques; 0,5%/année AP atypiques Traitement Le meilleur traitement est la prévention Minimiser la dose dantipsychotique Changer dantipsychotique: Clozapine/Olazapine Vitamine E? tetrabenazine « nitoman »? **une petite partie des patients peuvent avoir des symptômes similaires reliés au retrait dantipsychotique: Dyskinésie de retrait**

31 Dyskinésie tardive Stahls Essential psychophamacology 2008

32 S&S de la dyskinésie tardive Femmes âgées, dorigine africaines, avec symptômes affectifs sont plus à risque

33 SMN: Syndrome malin des neuroleptiques Caractérisé par : fièvre, rigidité musculaire sévère, débalancement du système nerveux autonome et délirium Progression fulminante ou insidieuse Plupart des cas associés aux AP typiques (haldol) Incidence: Estimations variant entre 0,01% et 3% des patients traités avec médication neuroleptiques 2 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes Habituellement de 3 à 9 jours après lintroduction de lAP

34 SMN: Présentation clinique Progression des symptômes: Altération de létat mental (agitation à coma) (précède autres signes dans 80%) Rigidité musculaire, tremblements et roue dentée Hyperthermie Dysfonction autonomique (tachycardie, diaphorèse, TA labile, arrhythmies) Complications: Insuffisance rénale aigue, respiratoire, rhabdomyolyse possibilité de CID, mort (8/53) * Laboratoire: Élévation des CPK Myoglobinurie Leucocytose ( à /mm3) Élévation de lazotémie et de la créatinine, atteinte rénale, hypovolémie et débalancements électrolytiques Syndrome malin des neuroleptiques (SNM) *Levenson Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

35 SMN: Critères diagnostics Syndrome malin des neuroleptiques (SNM) Un diagnostic de SMN est suggéré lorsquun patient répond aux 3 critères majeurs ou à 2 critères majeurs et 4 critères mineurs (critères de Levenson et al.) 3 Critères majeurs: Fièvre Rigidité musculaire Élévation des CPK Critères mineurs: Tachycardie Tension artérielle anormale Altération de létat de conscience Diaphorèse Tachypnée Leucocytose

36 SMN: Traitement Urgence: traitement avec hydratation, arrêt immédiate de la médication, compresses froides Transfert aux soins intensifs si grave Quelques Rx possibles mais effets mitigés Strawn Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

37 La Clozaril « Clozapine »

38 Clozaril: indications Maladie résistante aux Rx Absence de réponse thérapeutique par suite de lessai approprié de deux antipsychotiques de classe différente Comportements agressifs persistants. Comportements suicidaires persistants. Toxicomanie comorbide. Effets secondaires spécifiques : Agranulocytose : 0,7 % - surtout durant les 6 premiers mois 3,2% fatal chez les pt qui développent lagranulocytose Convulsions : 5% (si dose > 600mg) Myocardite : 0,1% Silolorrhée Problèmes métaboliques, effet anticholinergique +++, α- adrénergiques, hystaminique…

39 1) Surveillance hématologique - FSC : Code vert, (globules blancs >3500/ mm 3 et neutrophiles absolu >2000/ mm 3 ) : Une fois / semaine pour les premiers six mois Une fois / deux semaines pour les deuxièmes six mois. Une fois / quatre semaines par laprès. Code jaune, (globules blancs >2000/ mm 3 et neutrophiles absolu >1500/ mm 3 ) : Deux fois / semaine. Code rouge, (globules blancs <2000/ mm 3 et neutrophiles absolu <1500/ mm 3 ) : Arrêt du Rx Une fois / jour. Clozaril: suivi nécessaire 2) Signes dinfection…? 3) Adhérence au traitement: risque à recommencer abruptement le traitement 4) Suivi métabolique!!!

40 Clozaril: suivi FSC en détail

41 Questions?

42 antipsychotiques Effets secondaires principaux des antipsychotiques: HalC loz RisO lan QueZip Arip A sen Lura SEP++0+±±00±± Prolactine ±00± Poids ±0 Glucose Triglycéride QTc Somnolence+++±++0±+± Hypotension0+++±+00+0 Négligeable: 0, Faible: ±, Modéré: +, Sévère : ++

43 Pharmacocinétique Nom commercial Inhibiteur du système enzymatique (P450) Effet du Tabac Effet du Café ClozarilCYP 1A2, CYP 3A4 (50%) RisperdalCYP 2D6, CYP 3A400 ZyprexaCYP 1A2, CYP 2D6 (40%) SeroquelCYP 3A400 ZeldoxCYP 3A400 AbilifyCYP 2D6, CYP 3A400 HaldolCYP 2D6, CYP 3A500 SaphrisCYP 1A2 ? ? LatudaCYP 3A400


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