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Maladies Neuro-Dégénératives Congrès annuel de lAssociation Québécoise des Tarificateurs-Vie 20 mai 2010 Québec Louis Verret, MD, FRCPC, Neurologue Directeur.

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1 Maladies Neuro-Dégénératives Congrès annuel de lAssociation Québécoise des Tarificateurs-Vie 20 mai 2010 Québec Louis Verret, MD, FRCPC, Neurologue Directeur adjoint, Clinique de Mémoire du CHA – Enfant-Jésus

2 Conflits dintérêt potentiels Membre de Comités Aviseurs, Investigateur/co-investigateur, Conférencier pour ÉMC : – Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi Aucune action détenue ou autre valeur négociable

3 Traiter la démence Objectifs: - «Quest-ce qui amène au diagnostic : Parkinson, Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque? Les symptômes? Les tests cognitifs? - Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson - Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour ces maladies. - Âge du diagnostic vs développement de la maladie»

4 Lassuré idéal!!

5 Définitions Démence Maladie dAlzheimer Maladie de Parkinson

6 Définitions Démence: détérioration de plusieurs domaines cognitifs causant un impact sur le fonctionnement Maladie dAlzheimer Maladie de Parkinson

7 7 Cortex cérébral et fonctions cognitives: Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies, Attention/Concentration, Fonctions Exécutives, Humeur, Comportement, Personnalité…

8 8 La Démence et ses étiologies La démence est un syndrome défini par des critères consensuels La plupart des pathologies causant des démences sont diagnostiquées (pré-mortem) selon des critères diagnostiques consensuels majoritairement cliniques

9 9 Lapproche clinique en démence Pour arriver à un diagnostic précis de démence, on procède à: – un questionnaire des symptômes cognitifs et du fonctionnement – Un examen physique et cognitif ciblé et structuré

10 10 La Démence et ses étiologies À laide de toutes ces données, on détermine: – Sil y a démence (trouble cognitif… changement p/r antérieur…impact fonctionnel…) – Quel type (atteinte prédominante de quelle sphère cognitive… signes et symptômes physiques associés… début et progression...)

11 La Démence et ses étiologies Les tests paracliniques (Scan, IRM…) apportent des indices mais sont rarement diagnostiques

12 Critères pour le DX de démence: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante b) Atteinte dau moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de lhumeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

13 13 Groupes étiologiques des syndromes démentiels Démences dégénératives: groupe de pathologies où laccumulation anormale dune «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la mort prématurée des cellules nerveuses (neurones) – Maladie dAlzheimer (MA) – Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale, maladie de Pick…) – Dégénérescence Cortico-Basale (CBD) – Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…) – Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de Steele- Richardson) – … Démences «lésionnelles»: la démence est causé par laccumulation de lésions de nature diverse – Démence Vasculaire – Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN) – Démence liée au SIDA – Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP) – …

14 14 Classification des démences selon le profil cognitif (modifié de Bouchard et Rossor, 1999) Manifestations surtout corticales Manifestations surtout sous-corticales Manifestations mixtes Maladie dAlzheimer, Trisomie 21 Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTD, APP, DS) Atrophie corticale postérieure, focalisée autre Démence vasculaire, type multi-infarctus ou infarctus stratégique Huntington Pseudo-démenceHPN Hématomes sous-duraux CADASIL Maladie de Parkinson, PSP, atrophie multisystème (MSA) Démence vasculaire, type multi-lacunaire ou Binswanger Sclérose en plaqueLeucodystrophies Démence à corps de LewyCBD Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob) Maladies systémiques (VIH)Tumeurs cérébrales Démence vasculaireEncéphalite limbique paranéoplasique Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques

15 La démarche clinique en démence: nos outils actuels…

16 Les tests neurocognitifs

17

18 Le test de lhorloge

19 Les échelles: Cognition: MMSE, ADAS-Cog… Comportement: NPI… Fonctionnement: ADCS-ADL… Global: CIBIC…

20 20 Épidémiologie des démences Can J Psychiatry Feb;49(2): Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E, McDowell I, Verreault R, Laurin D. Prévalence de la démence Nb de cas de démence au Canada

21 PRÉVALENCE / INCIDENCE Etude Santé Vieillissement Canada CSHA, CMAJ 1994 CSHA, Neurology ,000 cas de démence au Canada en ,000 cas de démence en 2031 Coût annuel: $ 3.9 milliards F. Masoud 2010

22 22 Prévalence actuelle des démences Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé une composante vasculaire dans les trois années suivantes Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006 n=308 3 % 36 % 55 % 6 % DV pure MA pure MA+MCV Autres

23 Définitions Démence démence Maladie dAlzheimer: Maladie dégénérative cérébrale causant la démence Maladie de Parkinson

24 Critères pour le DX de Maladie dAlzheimer: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises précédemment) b) Atteinte dau moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide nexclut pas le diagnostic e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de lhumeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

25 25 Le substrat pathologique de la maladie dAlzheimer Alzheimer décrit en 1907 lhistoire de la maladie dAuguste D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son nom

26 26 Pathophysiologie de la MA Formation de peptide β-amyloid à partir de la protéine précurseure de lamyloide (APP) Formation de plaque amyloïde Enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau Cummings J. N Engl J Med 2004;351:56 *

27 TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES AU FIL DU TEMPS Détérioration Fonction cognitive Autonomie fonctionnelle Motricité Comportement Humeur Progression de la maladie d'Alzheimer (années) Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

28 Traitements Symptomatiques actuels – Inhibiteurs de lAcétylcholinestérase Donepezil (Aricept) Rivastigmine (Exelon) Galantamine (Reminyl) – Antagoniste des récepteurs NMDA Mémentine (Ebixa)

29 Épidémiologie de la MA Alzheimer (± autre cause) compte pour 90% des démences La prévalence de la démence double à tous les 5 ans: – 1% à 60 ans – 2% à 65 ans – 4 % à 70 ans – 8 % à 75 ans – 16 % à 80 an – 32 % à 85 ans

30 Épidémiologie de la MA % sporadique Dans les cas non-autosomaux dominants, la présence dun proche du premier degré atteint de la MA augmente le risque X 2-4

31 Facteurs de risques de la maladie dAlzheimer Dépression Sexe féminin Génotype apo-E4 Hypertension artérielle Diabète Maladies cardiaques LDL élevés Homocystéine élevée ICT, AVC Trauma crânien Toxines environnementales (plomb) Cigarette Alcool Abus de substance Faible scolarité Manque de loisir Manque dactivité physique Manque dactivité intellectuelle Manque dinteraction sociale Réponse excessive au stress (cortisol élevé) Shumaker et al 2003;Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al ;Espeland

32 Alzheimer génétique; Early-Onset Familial Forms: 5-10% des AD APP sur chr.21: > 20 mutations; 2-3% des early-onset familial forms Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase – PS1: chr.14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9% si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou jusquà 66% des cas familiaux dans des études plus récentes…) – PS2: chr.1; >10 mutations; 1% des formes précoces et séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes expression de langiopathie amyloïde et de la séquence de déposition de plaques.

33 Alzheimer génétique; formes autosomales dominantes Généralement présentation clinique et évolution similaire aux formes sporadiques.

34 Le fameux «ApoE4»… Lipoprotéine: transporteur de cholestérol Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements neurofibrillaires Association significative entre le nombre dApoE4 et la maladie dAlzheimer (familiale et sporadique) Dans la MA tardive: risque de développer la maladie passe de 20% à 90% et lâge moyen de début passe de 84 à 68 ans selon le nombres dallèles dApoE4 ApoE2: protecteur. Corder et al 1993 et 1994order

35 Pronostic de la Maladie dAlzheimer Survie moyenne des patients diagnostiqués avec la MA est de 4-6 ans, avec un écart total de plus de 15 ans Femmes et patients jeunes ont une plus grande réduction de lespérance de vie

36 LAmyloïde vs lâge Âge Dépôt de β- amyloïde Activation microgliale Dégénérescence neurofibrillaire Perte neuronale/ modifications neurochimiques Démence Adapté Relkin 2009

37 37 Démence dAlzheimer et MCI Normal Démence Troubles légers MCI Continuum fonctionnel et cognitif Adapté Peterson et al, Neurologia 2000

38 MCI… Trouble de mémoire significatif Pas dimpact fonctionnel significatif Augmente le risque de développer une démence (MA, autre…); taux de conversion environ %/année… Pas de traitement… Intéressant sur le plan théorique… …pas «évident» sur le plan opérationnel

39 Traitement symptomatique vs traitement modificateur Haute Fonction Basse Fonction temps Traitement modificateur Symptomatique Pas de traitement

40 Temps optimal pour intervenir avec des traitements modificateurs de la maladie? Troubles cognitifs légers (MCI) Démence légère/modérée Marqueurs seuls Marqueurs et imagerie Définitif Gènes Démence modérée/sévère Cognition intacte Troubles Cognitifs OK, mais pas optimal car pts déjà moins fonctionnels ? Prometteur car potentiel de prévenir limpact fonctionnel, mais Dx non-fiable Très prometteur, pourra prévenir latteinte cognitive

41 Nouveaux critères de recherche Développés pour la recherche, suite aux échecs de nouvelles molécules… Molécules visant à retarder/modifier la maladie – Retarder le déclin cognitif – Retarder limpact fonctionnel Agir avant une perte neuronale trop avancée

42 Dubois et al., Lancet Neurology 2007

43

44 MALADIE D ALZHEIMER: Biomarqueurs Potentiels Définition – Changement mesurable dans la constitution physique dun organisme (vivant) indiquant la présence dune maladie Marqueurs Sanguins – Apo E, homocystéine, etc. Marqueurs dans LCR – Amyloïde -1-40, Amyloïde -1-42, T-tau, P-tau Imagerie Cérébrale – Structurale: CT, IRM – Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs spécifiques: PIB) Sunderland T et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2006 Marqueurs appliqués déjà en recherche R.W. Bouchard

45 Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d Alzheimer Marqueur de l hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d ENF [ ] LCR Marqueur de dégénérescence axonale et neuronale [ ] LCR Marqueur de la formation de plaques amyloïdes [ ] LCR Blennow et al., Lancet Neurol 2003 R.W. Bouchard

46 PET for the Diagnosis of Dementia Medicare Guidelines Atypical course for AD and FTD is suspected Comprehensive eval conducted by a physician experienced in dementia PET reading done by a physician experienced in dementia imaging No prior SPECT or PET Clinical trials using PET for dx of early dementia may be covered

47 Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy 44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy (mean 5 years) At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal) Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal) Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE) evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis Jagust et al, Neurology 2007;69:

48 74 y/o NC MMSE = y/o woman MMSE = y/o man MMSE = 28 PIB-positivePIB-negative ^ ^ DVR = y/o man MMSE = y/o man MMSE = 30 CDR 0CDR 0.5 PIB-positive PIB-negative Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.

49 MA+MCV Erkinjuntti T. Interactions entre la démence vasculaire pure et la maladie dAlzheimer pure 80 % de toutes les démences DVa pure MA pure

50 Circulation cérébrale Circulation coronarienne Organes cibles Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): cited on

51 Démence vasculaire Groupe de syndromes: – Qui ont en commun une insuffisance vasculaire comme processus étiologique primaire – Se différencient par: Étiologie précise (artériosclérose, hypoperfusion...) Type de lésion cérébrale Site lésionnel Clinique

52 Démence Vasculaire – Plusieurs sous-types à manifestations cliniques différentes: 1- Démence post-AVC – Par AVC multiples – Par AVC stratégique 2- Démence vasculaire sous-corticale – Multi-lacunaire – Binswanger

53 AVC pariétal et temporal droit, territoire de lartère cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et associatif, causant une légère démence multi-infarctus Source RW Bouchard

54 IRM: VaD sous-corticale Multi-lacunaire…

55 Cadre théorique: continuum cognitif de la Maladie Vasculaire Cérébrale Normal Démence vasculaire Troubles cognitifs vasculaires VCI Continuum fonctionnel et cognitif Lésions vasculaires; lacunes, infarctus…

56 PRÉVENTION de la démence Facteurs de risque traditionnels: Âge avancé ApoE4 Génétique autre ?

57 Retarder lapparition de la MA de 5 ans retarde sa prévalence de 50% Années Prévalence MA aux USA (millions) Retard (Années) Adapté Kivipelto Brookmeyer et al., 1998

58 Facteurs de risque/protection Démence/MA Risque – Maladie cérébro-vasculaire – Hypertension – Hypercholestérolémie – Obésité – Diabète – Homocystéine – Tabagisme – Dépression – Trauma crânien Protection – Haut niveau déducation – Activité Physique – Style de vie actif – Consommation dalcool – Anti-oxydants – Huile de poisson – Café – Anti-hypertenseurs – Statines – AINS? – Estrogènes?

59 Copyright ©2008 Canadian Medical Association or its licensors Patterson, C. et al. CMAJ 2008;178:

60 AVC et MA The Nun Study Lésions vasculaires favorisent lexpression de la MA Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: YD

61 Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie dAlzheimer: leçons tirées de létude sur les religieuses (« Nun Study ») Faible Élevée Gravité de la maladie dAlzheimer dans le cerveau Examen MMSE AVC Pas dAVC Snowden, D, et al JAMA 1997

62 Le syllogisme de lapproche pharmacologique et de la prévention de la démence AVC Tx des Fx risque Démence (AD, VaD, Mixte) ?

63 Définitions Démence Maladie dAlzheimer Maladie de Parkinson: maladie neuro- dégénérative qui allie un tremblement de repos, de la rigidité, des troubles de la démarche et de la bradykinésie

64 Maladie de Parkinson Diagnostic clinique: – Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique, 3Hz – Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre muscles agonistes/antagonistes – Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements – Instabilité posturale; propension à «pencher» vers lavant ou larrière; perte de la compensation naturelle pour rester debout lorsque le corps penche; chutes

65 Maladie de Parkinson Autres symptômes: – Dépression – Dysphagie – Troubles de la paroles – Troubles sphinctériens – Troubles du sommeil – Troubles cognitifs et démence – Hypotension orthostatique – Crampes musculaires, dystonie – Douleur – Fatigue – Dysfonction sexuelle

66 Diagnostic différentiel de la MP Syndromes parkinsonniens – Médicamenteux – Post-encéphalitique – Vasculaire – Traumatique – Démence à corps de Lewy – Syndromes «Parkinson Plus» Atrophie multi-système Dégénérescence cortico-basale Paralysie supra-nucléaire progressive

67 MP: tests para-cliniques Aident pour le diagnostic différentiel des syndromes parkinsonniens Certains tests spécifiques en recherche (PET-scan avec marqueur de dopamine)

68 Maladie de Parkinson: étiologie Perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra du tronc cérébral Accumulation de «Corps de Lewy» Déficit du neurotransmetteur: dopamine Perturbation de la régulation des mouvements

69 Maladie de Parkinson: pathologie

70 Maladie de Parkinson: pathophysiologie

71 Maladie de Parkinson: traitements Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes moteurs: Drugs that increase brain levels of dopamine Levodopa Drugs that mimic dopamine (dopamine agonists) Apomorphine Bromocriptine Pramipexole Ropinirole Drugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors) Selegiline (deprenyl) Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors) Entacapone Tolcapone Drugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics) Trihexyphenidyl Benztropine Ethopropazine Drugs with an unknown mechanism of action for PD Amantadine

72 Maladie de Parkinson: traitements Anti-dépresseurs Anti-psychotiques Vasopresseurs Agents pour le contrôle vésical Et tous les traitements non- pharmacologiques

73 Maladie de Parkinson: chirurgie MP avancée; échec à la médication Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et tremblement Thalamotomie: réduit tremblement Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé; thalamus, noyau sous-thalamique ou globus pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement permanent «Temporaire»

74 Maladie de Parkinson: épidémiologie Formes familiales rares Risque à vie de développer la MP est de 2% et 1,3% 1% des individus de >50 ans, 4% chez les >85 ans Prévalence 107/ pop. globale dans les pays occidentaux. Incidence annuelle 13/ (Mayeux et al 1995)

75 Maladie de Parkinson: facteurs de risque Âge. Début entre ans (env 60 ans) Sexe : >. RR 1.5 (Wooten et al 2004) (Wooten et al 2004) Environnement: pesticides? Cigarettes et tabac ?!?

76 Maladie de Parkinson: facteurs de risque Très lentement évolutive; morbide: emploi, conduite auto, perte dautonomie, chutes… Meilleur pronostic: début précoce, très latéralisé, tremblement important Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder X6 le risque de démence p/r population normale

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78 Syndrome des jambes sans repos (RLS) Diagnostic clinique: – Envie irrésistible de bouger les jambes quaccompagne une sensation inconfortable – Augmentation des symptômes au repos – Soulagement partiel aux mouvements – Aggravation le soir Autres: – Histoire familiale positive – Réponse aux agents dopaminergiques – Présence de mouvements périodiques du sommeil

79 Syndrome des jambes sans repos (RLS) Âge de début très variable Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004) (Berger et al 2004) Condition chronique «Bénin». Pas dassociation avec dautres maladies neurologiques. Traitement: agents dopaminergiques


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