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Modèles ioniques Marie-Aimée Dronne E. Grenier. Rappels délectrophysiologie.

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1 Modèles ioniques Marie-Aimée Dronne E. Grenier

2 Rappels délectrophysiologie

3 Rappels délectrophysiologie cellules excitables Caractéristiques des cellules excitables : – variation du potentiel de membrane lors dun stimulus extracellulaire (ou intracellulaire) Exemples : – neurones – cellules cardiaques (cardiomyocytes) – cellules de lilôt de Langerhans pancréatique

4 Rappels délectrophysiologie concentrations ioniques Principaux ions – Cations : Na +, K +, Ca 2+ – Anions : Cl - Concentrations concentrations neuronales (mM) en situation physiologique neurone Na + Ca 2+ Cl - K+K+ Na + Ca 2+ Cl - K+K+ Gradients ioniques

5 Rappels délectrophysiologie potentiel de membrane Potentiel déquilibre – Loi de Nernst le potentiel déquilibre dun ion dépend de sa charge et de sa concentration – Exemples : ENa = 55 mV ; ECa = 108 mV ; ECl = -70 mV ; EK= -85 mV k : constante de Boltzmann (en J.K -1 ) T : température absolue (en K) z : valence e : charge électrique élémentaire (en C) R : constante des gaz parfaits (en J.K -1.mol -1 ) F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) ou

6 Rappels délectrophysiologie potentiel de membrane Potentiel de repos – neurone : Vm = -70 mV – astrocyte : Vm = -90 mV Potentiel daction (neurone) succession de PA phase de dépolarisation : entrée de Na + phase de repolarisation : sortie de K +

7 Eléments de biologie cellulaire

8 Eléments de biologie cellulaire transports passifs Définition – transport dans le sens du gradient – pas de consommation dénergie Types de canaux – canal ionique voltage-dépendant ouverture dépendante du potentiel exemples : NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA,... – canal associé à un récepteur ouverture lors de la fixation du ligand sur le récepteur exemples : canal associé au récepteur NMDA, au récepteur AMPA, au récepteur GABA,...

9 Eléments de biologie cellulaire transports actifs Définition – transport dans le sens inverse du gradient – consommation dénergie – maintien de lhoméostasie cellulaire Sources dénergie – utilisation de lATP pompe ionique = ATPase exemples : pompe Na + /K +, pompe Ca 2+, pompe Cl -,... – utilisation dun gradient ionique échangeurs (symport, antiport), transporteur exemples : antiport Na + /Ca 2+, échangeur Na + /K + /Cl -, transporteur du glutamate,...

10 Eléments de biologie cellulaire transports passifs/actifs Ca 2+ Na + K+K+ K+K+ 3Na + 2K + Na + Ca 2+ Na + K+K+ Ca 2+ K+K+ Na + H + glu - ATP espace intracellulaire espace extracellulaire récepteur NMDA canaux voltage-dépendants canal Ca 2+ dépendant pompe Na + /K + antiport Na + /Ca 2+ transporteur du glutamate Na + K+K+ récepteur AMPA pompe Ca 2+ Na + K+K+ échangeur Na + /K + /Cl - Ca 2+ Cl - ATP Exemple : principaux canaux, échangeurs, pompes au niveau neuronal et astrocytaire

11 Eléments de biologie cellulaire transports actifs Le récepteur NMDA Représentation schématique du mode de fonctionnement du récepteur NMDA. (a) en situation physiologique, les ions Mg2+ bloquent le canal associé au récepteur NMDA, (b) lors dune dépolarisation, les ions Mg2+ quittent le canal et la fixation du glutamate sur le récepteur provoque un influx de Na+ et de Ca2+ et un efflux de K+.

12 Approche de modélisation

13 Les modèles de références –Hodgkin et Huxley (1952) –Beeler et Reuter (1970, 1977) –Luo et Rudy (1991) Modèle de Hodgkin et Huxley –axone géant de calmar –courants : IK, INa, Ileak –formulation HH (cf loi dOhm) –simulation des potentiels daction neuronaux Approche de modélisation les modèles

14 Modèle de Beeler et Reuter –fibres ventriculaires myocardiques de mammifère –courants : INa (courant sodique entrant), Is (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants potassiques sortants) –formulation HH –simulation des potentiels daction cardiaques Modèle de Luo et Rudy –fibres ventriculaires myocardiques de mammifère –courants plus détaillés –formulation HH –très bonne simulation des potentiels daction cardiaques Approche de modélisation les modèles

15 Approche de modélisation

16 Approche de modélisation propriétés fondamentales Conservation de la matière – cas du système fermé – cas du système ouvert phénomène de diffusion équation de réaction-diffusion (Laplacien) espace extracellulaire neurone espace extracellulaire neuroneastrocyte

17 Approche de modélisation propriétés fondamentales Equilibre osmotique [Anions] i : concentration en anions intracellulaires imperméants Exemples : – HCO 3 - – PO 3 2- Dans le cas dun système fermé de volume constant : un seul type danions de valence -1 ou -1,12

18 Approche de modélisation propriétés fondamentales Equations dexcès de charge A la limite : Equations délectroneutralité doù et

19 Approche de modélisation système dEDO Equations différentielles – ordinaires – non linéaires Système dEDO

20 Approche de modélisation conventions Flux ionique : Jion – Jion > 0 lors de la sortie dun ion – Jion < 0 lors de lentrée dun ion dans la cellule Courant ionique : Iion – Iion > 0 lors de la sortie dun cation – Iion < 0 lors de lentrée dun cation – Iion < 0 lors de la sortie dun anion – Iion > 0 lors de lentrée dun anion

21 Approche de modélisation potentiel de membrane Utilisation de léquation dexcès de charges C : capacité (en F) et Vm = Vm i -Vm e

22 Concentrations intracellulaires en K + F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) idem pour les autres concentrations intracellulaires Simplification en labsence de variation de volume avec Approche de modélisation concentrations ioniques

23 Concentrations extracellulaires en K + F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) idem pour les autres concentrations extracellulaires Simplification en labsence de variation de volume Approche de modélisation concentrations ioniques avec

24 Canal ionique voltage-dépendant –équation de Hodgkin-Huxley avec gion : conductance du canal (en S) m : probabilité d'ouverture de la "porte d'activation" du canal h : probabilité d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal Approche de modélisation courants ioniques

25 Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001) 1) porte dactivation fermée et porte dinactivation ouverte 2) ouverture de la porte dactivation 3) fermeture de la porte dinactivation Approche de modélisation courants ioniques

26 Le problème des paramètres

27 Grande variabilité des valeurs des conductances –Principales raisons lespèce étudiée le type de cellule la région de la cellule (neurone : soma, dendrite, axone) les conditions expérimentales –Exemples (Traub et al., 1994 ; De Schutter et Bower, 1995) gKDR = 15 à 23 pS/µm 2 (dendrites des cellules pyramidales de lhippocampe) gKDR = 1350 pS/µm 2 (soma des cellules pyramidales de lhippocampe) gKDR = 6000 à 9000 pS/µm 2 (soma des cellules de Purkinje) Le problème des paramètres

28 Migliore et al., 1999 cellule pyramidale de lhippocampe Kager et al., 2000 neurone de lhippocampe chez le rat Shapiro, 2001 ganglion sympathique chez la grenouille Canal potassique voltage-dépendant à rectification retardée Le problème des paramètres

29 Choix des formes fonctionnelles pour les différents courants Tirage au sort des différents paramètres (en particulier les conductances) dans des intervalles de valeurs possibles sur un plan biologique Réalisation de tests pour déterminer les jeux de paramètres engendrant un comportement cellulaire satisfaisant : –équilibre du système au temps t=0 –stabilité de cet équilibre (situation physiologique) –apparition dune dépolarisation lors de larrêt des pompes (situation dischémie) Le problème des paramètres

30 Rôle central de la validation Processus itératif permettant d'enrichir la base de connaissances à partir des expériences in vitro et in vivo et des expériences in silico

31 Le modèle dHodgkin Huxley

32 Quelques exemples


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