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LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation.

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2 LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble INSERM U578

3 Définition n L'Evidence-Based Medicine se définit comme l'utilisation consciencieuse et judicieuse des meilleures données actuelles de la recherche clinique dans la prise en charge personnalisée de chaque patient. Sackett DL, et al. BMJ 1996 ; 312 : Pertinence Expérience Préférence

4 n Patient or problem n Intervention, test of exposure n Comparison interventions n Outcomes

5 Meta-analysis of original data Systematic revue of RCTs RCT Cohort Case-control Analyses using computer databases Series with literature control Cases series case reports Expert opinion Animal research / in vitro studies Evidence pyramid Olkin – J Clin Epidemiol; 48:

6 Intérêt de la randomisation… Prise en compte des facteurs de confusion connus ET inconnus dans lestimation de la relation entre un facteur X et un résultat Y Traitement A TraitementB DC 5% DC 40% IGSII 10 IGS II 48 Fact X 90% Fact X 10%

7 EBM.. POUR n amélioration des connaissances, n Des habiletés à la recherche biblio, n support à lenseignement, n permet aux juniors de participer à la décision, n permet une meilleure communication avec les patients et une meilleure utilisation des ressources Permet didentifier le meilleur traitement et de faire le meilleur choix en connaissance de cause Kerridge I & Henry D – BMJ 1998; 1151

8 Obstacles à lEBM n Accès à linformation? n Manque de moyens n Manque de formation spécialisée n Interprétation incorrecte n Refus du résultat n Volonté de ne pas concevoir des procédures n Coût Villar J – ICM 2005; 31:196

9 Alternatives à lEBM Facteur décisionnel marqueur Outils de mesure Unité de mesure Evidence-based Essai randomisé Meta-analyse Rapport des cotes Eminence-based Eclat de la crinière argentée Photometre Densité optique Véhémence Volume sonore SonometreDécibels Eloquence Charme du discours et drapé du costume Téflometre Score dadhésion collante Providence Ferveur religieuse Angle de genuflexion Unité de piété Indécision Niveau de morosité NihilometreSoupirs Frousse Degré de phobie juridique Tout est imaginable Solde banquaire Confidence-basedBravade Test à la sueur anidrose Isaacs D and Fitzgerald D - BMJ 1999;319:1618

10 Tout article scientifique est biaisé par 4 (5) acteurs n Auteur n Etre publié (accepte tous les compromis sur le message) n Rédacteur n Innovation, équilibre thématique, plaire au propriétaire (biais de publication) n Expert n Subjectivité prouvée, affectivité n Propriétaire n Liens avec des sociétés savantes, avec des industriels n Lecteur n Ne lit que la version finale, a le droit de ne pas lire, de ne pas accepter Maisonneuve H - EBM J 1996

11 RCT et impact socio-économique n Poids de largent et de lambition n Poids économique vital pour lindustrie n Mise sur le marché 500 millions de $ Études négatives non publiées n Compétitions entre les CRO et les structures indépendantes (academiques) le moins cher et le plus conciliant gagne…. le moins cher et le plus conciliant gagne…. « the use of clinical trials primarily for marketing makes a mockery of clinical investigation » n Poids économique majeur sur la vie dun journal n Impact factor, publicité, suppléments, actionnariat…. Dreyfuss D – ICM 2005; 31:345

12 Source de financement et bénéfice Lexchin J – BMJ 2003; 326:1167 OR=4.05

13 Source de financement et bénéfice Als–Nielsen B – JAMA 2003; 290: RCT inclues dans les méta-analyses du groupe Cochrane « Conclusions in trials funded by for-profit organizations may be more positive due to biased interpretation of trial results…. »

14 Méta-analyses…. n Hétérogénéité des essais inclus n Analyse minutieuse n Scores de qualité (double lecture) n Qualité de la meta-analyse (double lecture, analyses de sensibilité, exhaustivité biblio) n Biais de publication n 271/1041 des essais réalisés par des « professionnels » ( Dickersin K et al – 1987) n 27 soumis et refusés n 33% stop prématuré n Le reste: résultats négatifs ou sans intérêt n Intérêt des registres dessais déclarés +++ n Faut –t-il inclure les essais non publiés? A ne faire que si une RCT de même taille nest pas faisable( ou dans un 1er temps)

15 Discrepancies between large meta-analyses and subsequent large RCT (>1000 Pts) Lelorier J et Gregoire G: NEJM 1997; 337:8:536

16 Discrepancies between large and small RCTs Kjaergard LL – Ann Intern Med 2001; 135:982 inadequate allocation sequence = not described Inadequate allocation concealement= not described of open tables Inadequate double blinding Inadequate follow up – too many and or not described

17 RCTs vs non RCTs: « Despite good correlation …differences in estimated magnitude is very common… » RCTs vs non RCTs: « Despite good correlation …differences in estimated magnitude is very common… » Ionnadis et al – JAMA 2001; 286:821

18 n Articles originaux sur cirrhose et hépatites de 1945 à 1999 dans Lancet et Gastroenterology (RCTs et non RCTs tiré au sort par période de 5 ans) n Toutes les meta-analyses de 1945 à 1992 (tous les journaux) n Aucune jusquà 1980 n Scores de qualité des RCTs et des meta-analyses n Classification par 6 experts aveugles en 3 classes n Conclusions toujours valables n Conclusions valables mais obsolètes n Conclusions fausses

19 n 285/474 (60%) conclusions sont encore vraies, 91 (19%) obsolètes, 98 (21%) fausses n Conclusions encore vraies entre 1980 et 1999: 76% n Méta-analyses sur données individuelles: 6/6 vraies Survie à 20 ans: Méta-analyses: 57 10% Non RCTs: 87 2 % RCTs: 85 3% P<0.001 IF>10!!

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21 Obstacles à lEBM en réanimation 1. Changement de comportement par diffusion passive 2. Population des études non représentative de la vraie vie 3. Le critère de jugement aurait pu être intéressant mais pas de la manière dont il est présenté 4. Les résultats sont en risque relatif et pas en variation du risque absolu 5. Les résultats sont basés sur le sacro-saint petit p dépendant de leffectif et pas du réél effet 6. Une RCT peut être contre dite par une autre quelques temps après

22 Low Tidal volume

23 AJRCCM 2003; 167:1304 Diminution progressive des VC non influencé par les résultats de lARDS net et largement au dessus de 6 ml/kg…

24 Why 6 ml/kg is not accepted? n Because tidal volume was ml/Kg in 10 centers between 1996 and 1999 and not 12!!! ( Thompson, Chest 2001 ) n These results was confirmed in two large epidemiological study ( Esteban JAMA 2002, Brun-Buisson ICM 2004 ) n Because mortality of not enroled ards patients was similar to the low tidal volume group!!!! ( Hayden AJRCCM 2000 )

25 Les patients ne sont pas nécessairement représentatifs de la population que lon soigne… n 15 % des patients éligibles inclus dans ARDS net n 40% de DC vs 60% dans les études épidémiologiques… Problème de la REPRESENTATIVITE de léchantillon ++++ Problème de la REPRESENTATIVITE de léchantillon ++++ n La randomisation ne garantit pas léquilibre entre les groupes Facteurs de confusion Facteurs de confusion ARDS net: On sait que DC ALI >>> DC ARDS …. n Les critères dinclusion ne garantissent pas nécessairement la comparabilité entre les groupes et léquivalence avec la population que je soigne… Épreuve de 30 mn de VM (8 ml/kg, peep 10, 100%) Ferguson et al – ICM 2004; 30:1111 Épreuve de 30 mn de VM (8 ml/kg, peep 10, 100%) Ferguson et al – ICM 2004; 30:1111

26 Prowess n 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! n Uniquement 6.1% de réduction de DC n A peine quelques % des sepsis sévères admis… n Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… n Cette étude est-t-elle généralisable…..?

27 Prowess – a learning curve? Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

28 « CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans. … » Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

29 Sous groupe pneumonie….. % DC J28

30 Effet consentement éclairé n …Nécessité éthique qui pénalise lapplicabilité externe de la recherche sur les patients non compétents n Sélection non aléatoire de léchantillon inclus n Centres particuliers souvent HU parfois distant de la vraie vie n Délai entre lindication et le début du traitement (sepsis+++, ards, HF haut débit etc…) n Intérêt des nouvelles directives, consentement durgence….

31 Les (les) critères de jugement Précis Reproductible Reflet de ce que lon veux mesurer.. Attention au choix Attention aux critères multiples

32 « Surrogate end-points » n Y a t-il une association forte indiscutable entre le « surrogate » et le « clinical » end-point? n Y a t-il des démonstrations répétées, pour la même famille de traitement, que lamélioration du « surrogate » est associée à une amélioration du clinical end-point? n Quelle est limportance de leffet et sa précision? n Est ce que le rapport coût-bénéfice est dans le bon sens? n Grande circonspection…. Bucher HG – JAMA 1999; 282:771

33 Surrogate end-points…example of failure n Tension artérielle DC n LNMA TA Lopez A et al – Crit Care Med 2004;32:21-30

34 Erreur de première espèce Erreur consentie (proba de navoir que des 1 alors quil y a 6 faces différentes) Erreur expérimentale: 0.40 Pr (=1) = 1/6 = 0.17 Pr ( 1) = = 0.83 Pr (=1) = 6 * (1/6) 1 * (5/6) 5 = 0.40 Proba davoir un 1 si on jette 6 fois les dés?

35 TYPE I ERROR RATE Type I comparisonwise error rate: = 0.05 Type I experimentwise error rate: = Pr = 6 * (0.05) 1 * (0.95) 5 = p = 0.05 NS p = 0.05 NS

36 Comparaisons multiples Test de Student Nb de comparaisons Risque vrai

37 Si lon fait 100 ECR (avec risque alpha de 5%) sur le même sujet, il y a 5 chances sur 100 que lun soit positif

38 Conflit validité interne/externe La spironolactone améliore le pronostic de linsuffisance cardiaque (-30% de risque de dc) Juurlink et al – NEJM 2004; 351:543

39 Efficacy and effectiveness n « Critically ill patients wants to get better, not to have their lives extended by a few days or weeks at great costs, toxicity and time in treatment… » Villar J – ICM 2004 n On ne regarde que comment ça marche dans un monde artificiel contrôlant la variabilité extérieure….

40 Les hypothèses et le nombre de sujets nécessaires ne sont pas là que pour la faisabilité…. n HGH: Pour démontrer un effet délétère de la GH on aurait pu inclure 382 patients de moins et éviter 44 DC… n DCL-Hb: Pas de phase II, Data safety monitoring committee en aveugle…(42 DC évitables) n LNMA: entre lanalyse intermédiaire (n=500) jugeant dun effet potentiellement delétère et larrêt de létude: 297 inclusions!!! Freeman et al – AJRCCM 2001; 164:190

41 JAMA 2005; 294: RCT, 92 dans les 5 « top impact » journaux Surtout: sponsorisé par lindustrie, cardiologie, cancérologie En très forte augmentation ( % en ) 63% du recrutement prévu RR médian: 0.53 ( ) Les études avec le moins dévènements montrent leffet traitement le plus intense (OR: ) 135/143 (94%) ne renseignent pas sur: Leffectif initialement prévu, lexistence danalyse(s) intermédiaire(s), les règles darrêt. Importance de leffet traitement peu plausible, règles darrêt pas claires, à regarder avec distance…

42 LEBM peut aboutir à des informations contradictoires…. n ECR 1 : la transfusion tue! n ECR 2 : la transfusion sauve! n Traduction: n Hébert NEJM 1999 n Rivers NEJM 2001

43 Au nom du petit p…. n Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que lessai ARDS net ne soit plus significatif…????? High tidal volume Low tidal volume total DC171(39.8%) 134 (31%) P=0.008 High tidal volume Low tidal volume total DC166(38.7%)139(32.2%) P=0.06 « We were not able to demonstrate an improvement in patients prognosis »….dommage!!!

44 Prowess…the largest study in critical care medicine…. Réduction absolue du risque 6% (p=0.005) et augmentation du risque dhemorragie (1.5%, p=0.06),

45 Odds Ratio et Risques Relatifs mesures association entre exposition et maladie - cas représentatifs en termes dexposition - témoins représentatifs en termes dexposition - maladie peu fréquente AB CD n1n1 n0n0 D ¯ D EE ¯ m1m1 m0m0

46 Essais randomisés contrôlés et pronostic du SDRA Hudson et al, 1998 ERC sur réduction du V T ? ERC sur niveau de PEP ? ERC sur decubitus ventral ? ERC sur NO ?

47 EBM et éthique POUR n amélioration des connaissances, n Des habiletés à la recherche biblio, n support à lenseignement, n permet aux juniors de participer à la décision, n permet une meilleure communication avec les patients et une meilleure utilisation des ressources Permet didentifier le meilleur traitement et de faire le meilleur choix en connaissance de cause Kerridge I & Henry D – BMJ 1998; 1151

48 n Dans la décision médicale: n EBM mais aussi n Expérience, valeurs personnelles, considération économiques et politiques, n Principes philosophiques (justice) n Conséquentialisme: n Outcome non mesuré (douleur), non mesurable (justice), complexes (QdV) n Loutcome choisi nest pas forcément celui que choisirait le patient mais celui de linvestigateur principal… n Suprématie de la RCT… n Notion déquipoise n Ne permet pas de tester certaines hypothèses n Utilisation de lEBM n Applicabilité à la population que je soigne… n On ne peut allouer des ressources aux champs de la médecine se prêtant mal à lEBM (soins palliatifs) n Notion de bénéfice individuel? Ou de bénéfice collectif? EBM et éthique (2) EBM et éthique (2) Kerridge I & Henry D – BMJ 1998; 1151

49 Savoir raison garder n EBM est un outil utile… n En recherche, soins, pédagogie… n Ne résout pas tout… n Intérêt de la répétition des résultats n Sur dautres RCTs n Sur des bases de données…

50 Addendum: Comment faire de lEBM, règles de lecture de base…

51 Types de questions n Background question livre de synthèse (débutants) n Une racine: qui comment ou pourquoi quest ce que ou?... n …Une maladie n Foreground question (confirmés) n comment je men sors avec un problème spécifique?

52 Pré-requis: formuler la question n Quelle population? n Quelle intervention? n Quel comparateur? n Quel critère de jugement?

53 Pour bien chercher … n Catégories de questions: Therapy, Diagnosis, Etiology, Prognosis n Types détudes: RCT, cohort, case-control, case series case reports n Livres, experts…. n n n n Pubmed, embase…cochrane - interet des « related articles »….biblio dun current content….

54 Faire la recherche n Bien combiner les synonymes par des « OR » n Si trop darticles : limiter par des « AND », des limites de temps, de revue, de type darticles…..

55 Evaluer la pertinence dun essai thérapeutique Randomisé (comment), double aveugle? Suivi > 80%? Groupes équilibrés? Intention de traiter? Réponse à la question? Estimation non biaisé de leffet du traitement? Intensité de leffet? Est ce que ce résultat aide mes patients? Est ce que je soigne des patients similaires? Est ce que le rapport cout-bénéfice est dans le bon sens? NNT ITT

56 Evaluer la pertinence dun essai diagnostique n Comparaison aveugle avec un gold standart n Tous les patients ont eu le test et le gold standart? n Aspect pratique de réalisation du test? n Est ce que je teste des patients similaires? n Est ce que les résultats du test sont utiles? n Est ce que la prévalence de la maladie dans ma population est similaire à celle de létude? n Est ce que je peux utiliser le test? Se, Sp VPP, VPN FP,FN, LR, ROC

57 Evaluer la pertinence dun essai étiologique n Cohorte ou cas contrôle? n Echantillon représentatif? n Définitions précises des critères de jugement et des facteurs de risques n Est ce que lexposition et le critère de jugement sont mesurés de manière similaire chez tous? OR et RR Type détude Suivi n Est ce que les groupes sont similaires pour les autres paramètres? Y a t-il des facteurs de confusion? n Est que le suivi était suffisamment long et rigoureux? n Est ce que le taux dexposition et dévénement est similaire dans ma population?

58 Evaluer la pertinence dune revue systématique n Question clairement et précisément posée? n Inclusion du bon type détude? n Est ce que les auteurs ont fait leffort didentifier les bonnes études? n Est ce que les auteurs ont évalué la qualité des études? n Est t-il logique de combiner les études en question? n Mode de présentation, précision et choix des résultats principaux? n Applicabilité à la population générale? n Est ce que tous les outcomes importants sont recherchés? n Est ce que la revue change ma pratique? Quality of trials Heterogeneity Magnitude of effects

59 Comment évaluer la pertinence dun essai?

60 n Questionnaire étalonné et validé explorant les connaissances et les habiletés (15 scénarios cliniques) n 203 participants (61% réponses) à 3 jours de formation n Amélioration très nette du score restant < aux experts

61 Effets délétères de la méthodologie EBM n Règles de validité « trop » dogmatique n Tendance à privilégier une belle méthodologie plutôt que la « vraie vie » - Pour être publié Poids relatif (trop?) fort des essais contrôlés randomisés Poids relatif (trop?) fort des essais contrôlés randomisés Dreyfuss D – ICM 2005; 31:345

62 Well designed observational studies do not systematically overestimate the magnitude of the treatment effect as compared to RCT….

63 TFPI in severe sepsis Abraham E et al- JAMA 2003;

64 Conclusion: Treatment with tifacogin had no effect on all-cause mortality in patients with severe sepsis and high INR...


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