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Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS Nouvelles stratégies thérapeutiques.

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1 Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS Nouvelles stratégies thérapeutiques

2 Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré un lien dintérêt avec : MSD MSD Abott Janssen GSK Déclaration lien dIntérêt

3 Que voulons nous de plus ? Data base Hospitalière Française Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps % < 500 cp 84 % < 50 cp 59% > 500 CD4 Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès Activation immunitaire /inflammation Réservoir Comorbidités / Vieillissement Guerison ou Rémission

4 Traitement ARV à vie Quelles questions ? Quel moment ? Quelle stratégie ? Comment entretenir le succès ? Peut on alléger le traitement ? Comment vieillir sous ARV ? Comment gérer les comorbidités ? Y a til de nouveaux biomarqueurs ? Peut on « guérir « du VIH/SIDA

5 Appay et al, J Pathol 08 Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T Translocation Bactérienne y compris les ligands TLR- Reactivation virale en particulier CMV Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells Massive déplétion des cellules T CD4 En particulier muqueuses Activation immunitaire systémique Acquise et innée Production de protéines du VIH gp120, nef Réponse immunitaire Anti-VIH ellulaire et humorale Linfection par le VIH est délétère à des stades très précoces

6 Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6): , April 13, Primo Naif Chroniques Prétraités Chroniques Primo Naif Chroniques Prétraités Chroniques

7 ARV : un défi pour le long terme Safety Tolerance Simplicité Interactions médicamenteuses Impact sur métabolisme et FDR Cvasc Comorbidités Long terme Maximal viral suppression

8 Objectif du traitement ARV Durée > 2 log Objectif/ dogme : indétectabilité Mais le moyen de lobtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ART ??

9 : : : : Anti rétroviraux : Faut il à tous un costume identique ? Peut etre que non ?

10 Individualiser le traitement ARV Pourquoi ? Dimininuer le poids des ARV sur lorganisme Prévenir/Réduire la toxicité Epargner le capital moléculaire du patient Adapter le traitement aux fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique) Réduire les couts

11 Peut on initier un traitement antirétroviral allégé ? Contexte Initiation moins tardive : - CD ( SINGLE ) vs 200 ou < (startmrk ) - Charge virale initiale moins élevée Molécules puissantes Quelles stratégies ? Bitherapie vs Trithérapie Monothérapie ?

12 MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs Delfraissy, AIDS % 20% 40% 60% 80% 100% Ayant arrêté < 50 c/mL LPV/r + AZT/3TCLPV/r 0% 20% 40% 80% > 400 c/mL Semaines LPV/r + AZT/3TCLPV/r Semaines Qui sont les patients avec CV <50 cp / ml dans le LPV / r? Les patients avec ADN faible

13 GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in ART naïve patients Phase III, randomized, international, controlled, open-label study Study included adult patients from Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US. DT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID (n=217) TT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC or FTC and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n=209) ARV- naive patients, 18 years HIV-1 RNA >1000 copies/ml No IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening* HB(s)Ag negative (N = 426) Stratified by screening HIV-1 RNA ( or > 100,000 copies/mL) Wk 48 primary endpoint *Defined as > 1 major or > 2 minor LPV/r mutations) LPV major mutations include the following mutations: V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S Wk 24 interim analysis P. Cahn EACS 2013

14 GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in naïve patients Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe) (p= 0.171, difference +4.6% [CI 95% :-2.2% to +11.8%]) P. Cahn EACS 2013

15 GARDEL Viral load copies/mL (p= 0.145, difference +9.3% [CI 95% :-2.8% to +21.5%])

16 Initiation ARV Alternative à la trithérapie ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 Minimum F-U: W96 TVD + DRV/r pills: 4 qd ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd Minimum F-U: W96 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd NEAT 001/ANRS 143

17 TRILEGE Study ANRS 076 Pialoux et al. N Engl J Med (18): Randomization n=279 8 (9%) 2 (3%) 29 (31%) 17 (27%) 21 (22%) 12(18%) Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp 82 (92%) 69 (84%) 71 (79 %) 69 (86%) 74 (80%) 69 (91) Virological Success W24 W72 AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3 3 months induction HIV RNA <500 AZT/3TC/IDV n = 93 AZT/3TC n=93 AZT/IDV n= HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm 3 Med HIV RNA : cp/m l VF= HIV RNA >500

18 Time Charge virale HIV RNA InductionTraitement de maintenance Schematic representation; Katlama C, personal communication Quelle stratégie sur le long terme ? 3 drugs require d Quel thérapie pour maintenir lindétectabilité de la charge virale ? PI/r ? 2 molécules ? Autres ? 4–5 log drop Quels marqueurs defficacité dans les réservoirs ? -ADN Viral ? -Marqueurs dactivation -Marqueurs dinflammation ?

19 DRV/r + 2NRTI (PP)DRV/r mono (PP)DRV/r + 2NRTI (ITT)DRV/r mono (ITT) MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 Table EFF 4-5 HIV RNA <50 by Week 48 (%) Per Protocol analysis (PP)Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis N=123 N=129 N= % 86.2%85.3%84.3% -1.6%; lower limit 95%CI: -10.1%-1%; lower limit 95%CI: -9.9% J. Arribas et al, AIDS 2010

20 MONOI Primary Endpoint W48 DRV/r DRV/r + NRTIs Qui sont les patients avec CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?

21 225 patients HIV RNA < 50 cp ART duration : 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm 3 HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 10 6 PBMC MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV in suppressed patients W48W96 OR (IC 95 %)p p VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042- VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1, ,2) 0,025- Poor Compliance (< 100 %) - 3,84 (1,29 -12,49) 0,02 Prior duration ART (Increase by 5 years) - 2,93 (1,43 - 6,66) 0,00 6 ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C /10 6) * - 2,66 (1,11 - 7,48) 0,04 HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96 Les patients Avec CV ultrabasse Avec ADN faible

22 Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies alternatives ? Traitement ARV intermitent 3 jours off - ICARRE Traitement ARV intermitent 3 jours off - ICARRE Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza Autre mono ? Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza Autre mono ? Stratégies ARV allègement réservoir Ultrastop Stratégies ARV allègement réservoir Ultrastop Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI Nécessité détudes dintervention bien conduites

23 23 Patients diagnostiqués VIH en 2008: n= 420 Type de virus / Sous-type viral Trithérapies : n= 7882 (82.1%) –2 NRTI + 1 IP boosté : n= 3496 (36.4%) –2 NRTI + IP non boosté : n=530 (5.5%) –2 NRTI + 1 NNRTI : n= 2445 (25.5%) –2 NRTI + RAL: n= 751 (7.8%) –Autres Trithérapies : n= 660 (8.4%) Thérapie 4 molécules : n= 661 (6.9%) Bithérapie ( IP+RAL, IP+NRTI, 2NRTI, …) : n=729 (7.6%) Monothérapie IP boosté : n= 322 (3.4%) Monothérapie sans IP: n= 5 (0.1%) Thérapie incluant un inhibiteur de lintégrase: n= 1724 (18%) Thérapie incluant un inhibiteur du récepteur CCR5: n= 344 (3.6%) Patients traités par antirétroviraux n= 9599 (92%) Stratégies ARV pour les patients en cours de traitement antirétroviral en 2011

24 Reduction réservoir Absence de réplication sans ARV = Guérison fonctionnelle Rémission Functional cure Indetectabilité de la charge virale plasmatique Eradication du réservoir Guérison Sterilizing cure

25 Eradication / rémission Les élites contrôleurs Population rare à.0.1% Patients contrôlant leur réplication virale sans ARV Niveau élevé de CD4 et de CD8 antiVIH Profil génétique particulier HLA B27 ouB57 Réservoir ADN bas Peuvent diminuer leurs CD4 après plusieurs années Patient de Berlin Patient sida +leucémie aigue Allogreffe de moelle avec donneur déficient en co récepteur CCR5 du VIH Destruction de toutes les cellules CD4 mémoires infectées Greffe de cellules immunitaires résistantes à l infection

26 Guérison fonctionnelle Le bébé du Mississipi Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB Enfant né à 35 semaines Test rapide VIH + mère (CV = cp/ml) Enfant : ARN et ADN VIH positifs Début des ARV : H31 ZDV/3TC/NVP puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois Arrêt des ARV à partir de M18 – M24 M24: guérison fonctionnelle c/ml c/ml 516 c/ml 265 c/ml < 48 c/ml ZDV/3TC/LPV/r J7-M18 ZDV/3TC/NVP H31-J Suivi de la charge virale M18 - ARN VIH < 20 cp - ADN VIH indétectable - ELISA négatif

27 Les post traitement contrôleurs Patients cohorte Visconti Pas de profil HLA particulier Reponse CD8 faibles PI plutot severe Reservoir ADN bas qui continue à diminuer après interruption ARV Réservoir moins localisé dans les cellules centrales mémoires 14 patients traités en primo- infection Durée ART (med ) : 35 mois Duration sans ART : 5 years CD4 count - pre ART : 489 ( ) - à larrêt : 931 ( last value : 837( HIV RNA - pre ART : 5.0 log ( ) - last value : 1.7 log ( ) Après > 6 ans sans ART Mediane ARN= <20 copies/mL Mediane ADN = 83 copies/M PBMC

28 SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < cp/ml 95 patients Age 40 years (IQR: 36–45). Pre-cART values CD4 : 454 /mL (392–576) VL : 4.3 log 10 cp/ml (3.9 – 4.5) CD4 nadir : 382 /mL (340–492). Duration of cART : 5.3 years (4.0– 6.0)- Baseline values CD4 count : 813 cells/mL (695–988), DNA : 206 copies/10 6 PBMCs (IQR: 53–556) 12 months post TI - 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: ) - 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; - All had CD4 cell >500/mm 3 -HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 10 6 PBMCs p < Piketty et al, J Med Virol, 2010;82: Assoumou et al, CROI 2013

29 Qui controle sa réplication VIH sans traitement antirétroviral ? Elite contrôleurs Patient de Berlin Bébé du Mississipi Les patients traités en primo infection : Patient contrôleurs post Visconti Patients traités tôt : essai SALTO Des patients avec un ADN tres bas

30 ULTRASTOP Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : – ADN indétectable < 100 cp – CD4 > 500/ mm 3 – CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans Début nov 2013 Réponse 2014

31 HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique ?

32 Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ? Virémie faible Reservoir bas Mono IP Bitherapie NRTI Allégement ARV Autres bithérapies Virémie modéree Reservoir moyen TRI puis bitherapies BI INSTI+ autres Virémie élevée Réservoir élevée Trithérapie C Katlama

33 Standard triple ART Peut on diminuer le réservoir ADN VIH ? Mono Rx 2NRTI, Intermittent Rx Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH Peut on arreter le traitement ARV si lADN est indetectable? Peut on reduire le poids ARV ? Réservoir VIH : Infection résiduelle No ART ?


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