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Séminaire atelier février 2009 Maladie de wilson Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche.

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1 Séminaire atelier février 2009 Maladie de wilson Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche

2 INTRODUCTION Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson Toxicose cuprique autosomale récessive Défaut dexcrétion biliaire du Cu Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne Mutation du gène : ATP7B F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie, A-1O,1997,6P

3 INTERET Affection génétique rare, ubiquitaire Aggravation progressive, évolution spontanée fatale Grande hétérogénéité génotypique et phénotypique Tableaux trompeurs Traitement spécifique efficace, si précoce Dépistage familial C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008 INTERET

4 Génétique:quels applications? Mutation monogénique (bras long du chr 13) Forte expression (foie, cerveau, rein,placenta) >350 mutations connues,variabilité ethnique Majorité des patients :hétérozygotes composites Pas de corrélation stricte génotype- phénotype: A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce) L1069Q(Europe) Neurologique(tardives) Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38): WJ gastroenterol 2007 Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype) 64% A778L 78,1 % F.hépatiques 0 %H1069G F.neurologiques

5 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38): WJ gastroenterol 2007

6 Alimentation 2-5mg/J entérocyte Cu-MT Absorption Proximale ATP7A Cu libre Cu-MT Cu-Alb CTR1 PHYSIOPATHOLOGIE Selles

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8 Classification phénotypique *Formes hépatiques Signes neurologiques - - H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment antérieurement sain Hépatite like et /ou Hémolyse coombs (-) - H2:hépatique chronique *Formes neurologiques: Signes neuropsychiques + lors du diagnostic: N1 : signes hépatiques (+) N2 : signes hépatiques (–) Nx : signes hépatiques? * Autres formes Ferenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

9 AGES DE REVELATION

10 Diagnostic de la maladie de Wilson Clinique Anneau de kayser Fleisher Biologie Biopsie hépatique IRM génétique

11 ELIMINER DEVANT Tout individu : avec anomalies hépatiques inexpliquées, neurologiques psychiatriques(I n B) Enfants avec HAI(In B) Adultes ayant une HAI atypique NASH Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif Augmentation modérée des transaminases des PAL ET PAL/BR <2,, Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

12 BILAN CUPRIQUE Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

13 Nx lenticulaire THALAMUS sequence T2 Sequence Flair F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez ladulte j Radiol2005 IRM Nx dentelés

14 Maladie de Wilson. Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par lhypersignal du tegmentum. Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi quaux faisceaux cortico-spinaux. (Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris). F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez ladulte j Radiol2005

15 Etude génétique Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic nest pas posé Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%) Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1 er ° à partir de 3 ans Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique *Ex lampe à fente *Ex clinique * bilan cuivrique, EFH Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007 Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

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17 d Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

18 d d d d d d d d

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20 TRAITEMENT:BUT action précoce et bien choisi *Eliminer le Cu toxique Phase dattaque :2-6 mois Qui ? symptomatique Ucu : g/24h (chélateurs) <75µg/j ( zinc ) Cu libre :150 µg/l *Maintenir lhoméostasie Phase dentretien à vie Qui ? Trt réussi Asymptomatique TA isolé Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

21 Quel traitement ? Choix :données empiriques pratiques Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007 F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol /6-7,

22 TH :TRT salvateur et définitif mais ? Formes hépatiques : Hépathopathie sévère résistante au TRT IH fulminante +NAZER>9 : <6 survie D penicilamine 6> ET<9: zinc + trientine >9 TH Formes neuropsychiques Nest pas facilement justifié Dilemme ?: Foie fonctionnel = antiCu Foie transplanté =*solution définitive *améliorations spectaculaires Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Héterozygote sain peut être donneur !

23 Recommandations thérapeutiques F hépatique F neuropsychique 1*Zinc Dc établi + Sujet phénotypé asymptomatique 3*D pénicilamine 2*Trientine Zinc+Trientine TH Zinc+D pénicilamine 1TM+Zinc NAZER IH-IH+ 2 Zinc / zinc+Trientine <9 >9 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

24 Evolution sous traitement *F hépatiques : Saméliore entre 4- 6 mois Ds 75% des cas :ALB, BR, Transam :se normalisent après 12 mois HTP peut persister *Formes neurologiques: Commencent à saméliorer 5 à 6 mois et continuent à saméliorer après 18 mois Après 2 ans les manifestations résiduelles le resterons svt Les manifestations psychiques les suivent, saméliorent en 1an et disparaissent en 2 ans B rewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

25 QUELQUES RESULTATS DE LA TH 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France 12 ( H1 +H2) 1 : N1 V.Pabon et al GECB 2008 Suivie sur 20 ans Survie : 100% Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100% Céruloplasmine nle N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc

26 THERAPIE DAVENIR Transplantation de cellules hépatiques Thérapie génique : *transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ?? *Induction dune immunotolérance (éviter les immunopresseurs) : Cure par transplantation Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007 quelques résultats : Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50% des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient dune bonne homéostasie du cuivre

27 Retenons Maladie génétique dexpression complexe Lâge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic Un diagnostic ainsi quun traitement précoce =seuls garants pour un bon pronostic La compliance condition obligatoire pour le succès thérapeutique La génétique devrait faire la base de la thérapie davenir

28 Beaucoups dobstacles a franchir Traitement: recommandations et cure définitives Sécurité des thérapies géniques Diagnostic : Identification des mutations Meilleure application clinique des outils génétiques Bonne sensibilité des tests diagnostiques Aftab et al Wilsons disease / Lancet 2007

29 MERCI


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