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Organizing Clinical research

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Présentation au sujet: "Organizing Clinical research"— Transcription de la présentation:

1 Organizing Clinical research
Pr Christine Katlama Hopital pitié salpetriere Université pierre et marie Curie ECRECO AIX Sept 2013

2 Main steps of Clinical study building
Research idea Study design Protocol Feasibility Funding Conduct study Recruitment Follow up Monitoring Results Analysis Pulications 6 to 24 months 12 to 36 months 6 months

3 The clinical study players
Methodologist statistician Co investigators Principal Investigator PI Labs Virology Immunology … Sponsor

4 Building a clinical study : step by step
Research question ; validate the adequacy and pertinence of the idea ; formulate the Objective Choose the right study design with methodologist ; Evaluate faisability Write the proposal/ study synopsis ; test for interest Write a protocol ; submit the protocol to research scientific authorities or fundings Determine the study partners Fundings ; call Launch study Select centers Regulatory ; ethics Set up the study

5 Outline of a study Title Research question Objectives Study design
Population End points outcomes Study follow up Statistical /mathodology issues

6 Research question A key issue : to solve a pertinent question
What is a pertinent problem ? - a problem is a scientific clinical question for which there is no answer; it is «  What you want to know ; a lack of knowledge Compared to what is known on the subject ( may be not by you ) : the Knowledge How to solve the problem ? formulate a question : STUDY OBJECTIVE - Transform the question in one hypothesis

7 Background and Significance
Define the rationale +++ What is known about the topic ? What scientific knowledge is missing ?Why this question is important ? What kind of answers will the study provide ? Which new scientific knowledge will be obtained ? How will the results influence clinical practice or public health policies ?

8 Valid if the question you ask
will be still a question within the time you finish the study evaluate the ration COST / Interest - importance of the problem in the context - recruitment achievable

9 Developing the research question and study plan
A fundamental step 1 or 2 pages; clarify ideas Look for expertise ; ask advice Study plan gradually emerges and is evoluting through discussion Primary objective : primary research question Primary end point +++ Secondary research questions ++ Enough questions to «  investment return «  but not too many !!!! A unique design can’t do everything

10 Study Protocol Title Organizing team Context Study rationale
Hypothesis Methods Study design Primary end point patients selection Follow up flow chart management of special conditions Methods and analysis Study surveillance Steering – scientific comittee Data safety monitoring board Study agenda inclusion and follow up periods

11 Regulatory and Ethic issues
The philosophy A study has to be scientifically ethics Achievable Respect patients rights and safety Informed consent : the master piece of the study - Who is the Sponsor ? The body responsible for the study ? - Sponsor ≠ funder - Ethics comittee - CNIL - Drugs agency - Insurance Any protocol modification has to be submitted

12 Main steps of Clinical study building
Research idea Study design Protocol Feasibility Funding Conduct study Recruitment Follow up Monitoring Results Analysis Pulications 6 to 24 months 12 to 36 months 6 months

13 Study Operation Group Study team - who is going to do what ?
Clinician Methologist virology immunology radio ? Participating centers Establish the study tools that will garantee veracity and safety CRF Database Standard operating procedures ( SOP ) Monitoring

14 Other Study members Steering committee
- Carries responsability of the study Accept DSMB recommendations Composition : investigators , scientific personnalites Data safety monitoring board DSMB - independant from the study Statistician , clinicians , - Role : protection of the persons - Analyse intermediate results ; evaluate whether the study can be continued - Can recommend to STOP a study Participating centers Do not look only for your friends Copperative centers Quality of work Quality of their files

15 MONOI ANRS 136 A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV infected patients with full viral suppression. On behalf of the MONOI ANRS 136 team and the 32 investigators I am pleased to present here in this late breaker session the first results of the MONOI study. Very briefly because late breaker time space forces you to be minimalist , I would say that the research context is to answer to the question : « Can we maintain virologic success over time with less drugs which ultimately would mean less potential toxicities and less cost ?

16 MONOI Background ART has increased survival
ART cannot be stopped once inititiated ART will be prescribed at earlier stages of HIV disease Longer time on ART for any patient 3 drugs regimen leads to long term toxicity - NRTI : mitochondrial toxicity ; even less toxic ones may not be safe on very long term - Median time on NRTI in treated patients is several years Protease inhibitors are the only class with both potency and high barrier to resistance ; pilot studies with lopinavir suggesting that PI mono could be a possible approach

17 Research Question and hypothesis
1 In patient with suppressed viremia and controlled HIV infection can we maintain viral suppression with a darunavir monotherapy , which has been shown to be potent , with a high genetic barrier to resistance and with good tolerability ? 2 Which benefits on fat tissue distribution ? Bone ? Consequences in term of resistance in case of failure ? Pharmacokinetics and distribution of darunavir in sperm Evolution of DNA content Determinants of virological failure

18 MONOI Study team Investigateur Coordonnateur Pr Christine KATLAMA
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris Promoteur Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (A.N.R.S) 101, rue de Tolbiac, Paris Co-investigateurs Coordonnateurs Dr Claudine DUVIVIER Dr Marc-Antoine VALANTIN Coordination Virologique Pr Vincent CALVEZ Dr Anne Geneviève MARCELIN Laboratoire de Virologie Coordination méthodologique / statistique Philippe FLANDRE UMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris Chef de projet Dr Souhila SAIDI/Michèle GENIN Coordination Pharmacologique Dr Gilles PEYTAVIN Service de pharmacie clinique et des Biomatériaux Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris Data Manager Serge RODRIGUEZ Partenariat Tibotec, une division de Janssen Cilag Dr Arnaud CHERET 1, rue C. Desmoulins – TSA 91003 92787 Issy Les Moulineaux Pharmacie coordinatrice Anne- Marie TABURET Hôpital du Kremlin Bicêtre

19 Main inclusion criteria
Study Design Multicenter open label randomized study Randomisation (1:1) W-10 W-8 W-4 Introduction DRV/r W48 W96 Primary Endpoint Long-term follow-up DRV/r (600/100 mg bid) DRV/r (600/100 mg bid) + 2 NRTIs Phase I Phase II Main inclusion criteria Age >18 years. On cART (2 NRTIs + PI or NNRTI or a third NRTI) for at least 18 months . CD4 count >200 cells/mm3 or greater. Nadir CD4 > 50 cells/mm3 Viral load < 400 copies/ml in the last 18 months and < 50 copies/ml at entry. No history of PI failure Naïve to darunavir

20 Eligibility criteria Inclusion criteria
specifying population relevant to the research question - Demographic characteristics Clinical characteristics Biological characteristics Temporal characteristics +++ do not be to selective test your criteria

21 Eligibility criteria Exclusion criteria :
specify subsets of population that will not be studied because of - a high likelihood to be lost to follow up - inability to provide good data - concomittant therapy - prior medical history - high risk of side effects Careful +++ do not be to restrictive ; do not include population with potential selection bias

22 MONOI Study Design 1 Primary Objective To demonstrate that -DRV/r monotherapy can maintain viral suppression in patients receiving a triple therapy with viral versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression ( per protocol population ) Secondary Objectives Treatment success up to W96 Time to failure Factors associated to failure Resistance mutations profile % and time to stop the strategy Evolution of CD4 Incidence of side effects Evolution of glucidic and lipids Evaluate evolution of viral replication in genital compartments Evolution of fat distribution Primary End Point Proportion of patients in success of therapy with HIV RNA < 400 cp Secondary End Points % patients with < 50cp/ml up to W96 Genotype resistance mutations Evolution of CD4 Proportion of patients with side effects HIV RNA in sperm ( substudy in 40 patients ). Quantification of body fat by DEXA (sub study in 120 pts) Bone mineral density with DEXA

23 MONOI Study Design 2 Inclusion criteria Non inclusion criteria
Patient >18 ans, ayant une infection VIH-1 documentée. Sous trithérapie ≥18 mois. CV <50 cp/ml CD4>200/mm3depuis au moins 6 mois CV < 400 cp/ml au cours des 18 mois précédents avec au moins 4 CV < 400 cp/ml. Absence d’ATCD d’échec virologique sous IP( 2CV successives > 1000 cp/ml). Nadir des CD4>100/mm3. CV documentée avant mise sous ARV (donnée nécessaire à la randomisation). Patient n’ayant jamais reçu du darunavir.  HCG – et utilisation d’une contraception mécanique. Affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale. Consentement signé. Non inclusion criteria Infection par le VIH2. Patient ayant eu un stade C (SIDA). Nadir des CD4 ≤100/ mm3. Antécédents d’atteintes neurologiques (méningite, encéphalites, myélites, polyradiculonévrites) liées à l’infection VIH (à n’importe quel moment de l’infection VIH, y compris la primo-infection). Hépatite virale B chronique. Hépatite virale C chronique nécessitant une mise au traitement spécifique. Echec virologique défini par une charge virale > 400 cp/ml sous inhibiteur de protéase. Survenue d’un événement opportuniste ou infectieux majeur.

24 Flow chart Patient agenda
Define patient visits , blood test , other exams A protocol is almost always more time consuming and potentially unpleasant than standard procedure : more visits , more bood tests, blinded pills , other tests DO only very necessary tests and visits A lot of pedagogy necessary : tole of clinical research team The objective is not only to recruit put to keep the patients in the study

25 Maximizing follow-up and adherence to the protocol
Principle Example Choose subjects who are likely to be adherent to the intervention and protocol Require completion of two or more comprehensive visits before randomization Exclude those who are nonadherent in a prerandomization run-in period Exclude those who are likely to move or be nonadherent Make the intervention easy Use single tablet once a day if possible Make study visits convenient and enjoyable Schedule visits often enough to maintain close contact but not frequently enough to be tiresome Schedule visits at night or on weekends, or collect information by phone or Have adequate and well-organized staff to prevent waiting Provide reimbursement for travel Etablish inter-personal relationship with subjects

26 MONOI Sub studies Sperme DEXA Scan
Can a monotherapy control viral replication in compartments associated to transmission ? Can a NRTI sparing strategy have a benefit on fat tissue and bone composition? Sperme DEXA Scan L’évaluation de la CV dans le compartiment génital masculin ( 40 patients) L’évolution de la répartition des graisses ( 120 patients) Prélèvement de sperme, avant la prise de darunavir/r J0, S48, S96 et en cas de sortie d’étude Technique d’absorptiometrie biphotonique à rayons X (DXA). J0, S48, S96 et en cas de sortie d’étude Analyse centralisée à Pitié dans le laboratoire de virologie Analyse centralisée à Cochin Dr S.KOLTA

27 Considérations statistiques
MONOI Statistics How many patients to include ? Considérations statistiques Scénario % success in the Mono arm, Pm 95% 92,50% 90% % success in the triple therapy arm , Pt Lower limit not to be overcome, Pt-Pm -10% Power 91% 83% 76% Nb of patients per group 100 A total of 220 patients needed to take into consideration the non evaluable patients Change in the study treatment  failure Viral load data missing  failure échec except if surrounded by two values <50 copies/ml

28 Specific management in case of virologic failure
CV > 400 copies/ml Echec confirmé par le 2ème prélèvement Réalisation d’un Génotype de résistance Si CV< 400 cp/ml Poursuite de la stratégie Groupe monothérapie Groupe trithérapie Sans attendre les résultats du génotype et même si pas de mutations induites par les IP Choix laissé à l’investigateur Réintroduction des 2 INTI initiaux + darunavir/r Après résultat du génotype Réadaptation des ARV si besoin

29 Specific management in case of intolerance
Intolérance au darunavir/r Si EI (grade 1 ou 2) Si (grade 3/4) Traitement symptomatique Pas de modification de posologie du TMC 114/r Evaluation des symptômes dans un délai de 15 j Fosamprénavir/r Atazanavir/r Lopinavir/r Arrêt du darunavir Intolérance aux INTI Choix d’une autre molécule de la même classe thérapeutique / l’investigateur

30 Recruitment /Participating centers
Tourcoing 15 Centres en province 18 Centres à Paris et en Ile de France 1 en Martinique 7/6 Paris/IdF Strasbourg Rennes Nancy 146/135 3/2 Martinique 6/5 1/1 Tours Belfort 3/3 1/1 Fort de France Besançon 7/7 Lyon 2/2 Bordeaux 3/3 6/4 Grenoble 7/7 Nice Marseille 4/4 Montpellier 3/1 Toulouse 7/3 Toulon 11/5 1/0 Nbr Patients pré inclus (S-10) / Nbr Patients Inclus (J0)

31 MONOI Recruitment follow up /
12 march 2008 Estimation Haute (prévisions) : 273 Patients 218 patients pré-inclus (S-10 et S-8) 178 patients inclus Date de début des pré-inclusions : /03/07 Date de première inclusion (premier JO) : 14/05/2007

32 MONOI Recruitment follow up /
Dynamique des Inclusions au 12 mars 2008 Date de début des pré-inclusions : 05/03/07 Date de la première inclusion (premier JO) : 14/05/2007

33 Recruitment : a key issue
1 Recruitment must ensure to recruit a sample that represents the target population Recruitment must ensure enough subjects to meet the sample size requirement Population has to be followed along the entire duration of the study Caution : do not push too much recruitment with any patients … if they quit the study you loose !!! Select carefully the participating centers Support of patient providers and organizations

34 Previsional agenda Derniers JO devraient être effectués 30/06/2008
26 visites S-10 supplémentaires prévues jusqu’au 15 avril 2008, compte tenu des échecs d’inclusions (15 à ce jour), le chiffre de 220 patients devrait être atteint Derniers JO devraient être effectués 30/06/2008 Derniers S48 seront effectués au 01/06/2008

35 Maximizing follow-up and adherence to the protocol
Principle Example Make study measurement painless useful and interesting Choose non invasive, informative test that are otherwise costly or unavailable Provide test results of interest to participants and appropriate counselling or referrals Encourage subjects to continue in the trial Never discontinue subjects from follow-up for protocol violations, adverse events, or side effects Send newsletter and messages Emphasize the scientific importance of adherence and follow-up Find subjects who are lost to follow-up Pursue contacts of subjects

36 MONOI Amendment n°1 3. Suppression du critère de non inclusion :
Amendement n°1 du 11 mai 2007 Ayant reçu l’avis favorable du CPP Ile de France VI le 28/05/2007 et l’autorisation de l’AFSSAPS le 23/01/2007 Modifications des critères d’inclusion : 1. Suppression de : “Charge virale documentée avant mise sous traitement antirétroviral, (donnée nécessaire à la randomisation)” 2. Modification : “ Nadir CD4 > 100 / mm3 " en “ Nadir CD4 > 50 / mm3 " 3. Suppression du critère de non inclusion : “Patient ayant eu un évènement classant SIDA”

37 MONOI Amendment n°2 Amendement n°2 du 15 novembre 2007
Ayant reçu l’avis favorable du CPP Ile de France VI le 10/12/2007 et l ‘autorisation de l’AFSSAPS le 7/01/2008 Possibilité de modifier la posologie de darunavir à S48 : Protocole initial : « 6.2 Médicament de l’essai. Le darunavir : le traitement comportera l’administration du darunavir à raison de 2 comprimés dosés à 300mg matin et soir, au cours d’un repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j. » Suite à l’amendement : « 6.2 Médicaments de l’essai Le darunavir : Pendant les 48 premières semaines de l’essai, le traitement comportera l’administration du darunavir à raison de deux comprimés dosés à 300 mg matin et soir, au cours d’un repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j.  Puis de la 48ème à la 96ème semaine de l’essai, l’administration du darunavir sera faite en monoprise à raison de deux comprimés dosés à 400mg le matin au cours d’un repas associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®). Les patients qui refuseraient l’administration en monoprise, pourront rester en deux prises à raison de deux comprimés de darunavir dosés à 300mg associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®) le matin et le soir au cours d’un repas »

38 Suivi virologique des patients
Obs Centre patient J0 S4 S8 S16 S16-2 S24-1 S24-2 S32 1 60 3 40 . 80 2 7 70 320 900 8 63 4 10 170 5 14 <200 6 17 64 43 54 71 50 9 <100 90 72 11 118

39 MONOI Réponse virologique
Visite n/n (%) < 50 copies/ml D0 129/130 (99%) W4 107/109 (98%) W8 90/92 (98%) W16 54/57 (95%) W24 35/38 (92%) W32 12/13 (92%)

40 MONOI ANRS 136 A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV infected patients with full viral suppression. C Katlama Valantin MA, M . Algarte-Genin, Duvivier C, Lambert-Niclot S, Girard PM, Molina JM, Hosten B, Pakianather S, Peytavin G, Marcelin AG, Flandre P. IAS Conference, Cape Town, South Africa, July 2009 Abstract …-LB.

41 MONOI Study Design 2 Primary objective
To demonstrate non-inferiority of DRV/r monotheray versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression ( per protocol population ) Primary endpoint : virological success until W48 Virological failure is defined as 2 consecutive HIV-1 RNA > 400 copies/ml within 2 weeks Any ART modification or study withdrawal Study power Power = 80% Non-inferiority margin of 10% ( 90% CI ) assuming success rates in both arms at W48 of 90% ITT population All patients receiving drug at D0 (ITT exposed) Per protocol (PP) population excluded Patients who withdrew (n=6) or discontinued Rx without VF or SAE (n=10) Patients who did not fulfill the inclusion criteria (n=5) The Primary objective was to demonstrate non-inferiority of DRV/r alone versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression The Primary endpoint was the proportion of patients with virological success until W48 Virological failure has been defined as - 2 consecutive HIV-1 RNA > 400 copies/ml within 2 weeks - Any drug modification in the ART regimen - Study withdrawal for any reason With 110 patients randomized per arm, the study has a power of 80% to show the non-inferiority of DRV/r monotherapy compared with DRV/r + 2 NRTIs with a non-inferiority margin of 10% and assuming a virological success rate of 90% at W48 in both treatment arms The ITT population was defined as all patients receiving the study drug at Day 0 The Per protocol was all patients from the ITT population except Patients who discontinued Rx without VF or SAE (n=10) Withdrawal patients without VF or SAE (n=6) Patients who did not fullfill the inclusion criteria (n=5)

42 Patients Disposition Screening N=242 Withdrawal n=16 Randomisation
ITT population N=225 DRV/r +2 NRTIs n=113 Overall between March 2007 and june 2008 - 242 patients were screened and received darunavir in triple therapy - 16 patients withdraw and 226 were randomized; One never received study drug at D0 leaving 225 patients as ITT population - 113 were randomized in the triple DRV containing regimen and 112 in the DRV monotherapy - 3 patients withdraw from the study in each arm leaving at W patients for evaluation. DRV/r n=112 Withdrawal n=3 Withdrawal n=3 Completed W48 N=110 Completed W48 N=109

43 Patient Characteristics
median value (IQR) DRV/r + 2 NRTIs N=113 DRV/r N=112 Age (39–56) (41 – 52) HIV-RNA before Rx initiation log10 (n=153) (4.4– 5.3) (4.4 – 5.3) Baseline CD4 count (390–780) (457–757) Duration of HIV infection, years (4.2–15.6) (6.6–15.9) Duration of ART, years (3–11.3) ( ) N with 3 class experience (%) (43%) (38%) Patients had been on ART for a median duration of 8 years with 40% of them having a 3 drug class past experience in. Their immune status was good with a median number of over 500 CD4 cells And their cART regimen at screening consisted mainly in a 2 NRTI plus PI regimen for approximately 70% of them ART at screening (W-10) 2 NRTIs + PI 73% 64% 2 NRTIs + NNRTI 19% 20% 3 NRTIs 6% 14%

44 MONOI Primary Endpoint W48
DRV/r DRV/r + NRTIs Now coming to the RESULTS and the PRIMARY END POINT AT W48 - Considering the per protocol population , the rate of virologic success of DRV monotherapy was 94.1% compared to 99% in the triple therapy group; the difference was 4.9% with a lower limit of CI of -9% under the 10% limit allowing therefore to assess the non-inferiority in the efficacy of monotherapy Considering then the intent to treat population , - the rate of success was 92% in the triple therapy arm and 87.5%in the monotherapy; - While the difference between the 2 arms is very consistent with a 4.5% difference, here the lower limit of CI is 11% which does not allow to assess non inferiority of the monotherapy arm.

45 MONOI Reasons for failure
ITT population DRV/r + 2 NRTIs N = 113 DRV/r N = 112 Rx modification 6 (5.3%) 8 (7.1%) Study withdrawal 3 (2.7%) (2.7%) Virological failure 3 (2.7%) If one details reasons for failures there were due : - treatment modification in 6 patients from the triple therapy arm and 8 in the monotherapy one - 3 patients in each arm withdraw from study - and 3 virological failures occured in the monotherapy arm versus none in the triple therapy one

46 Virological Failures in DRV/r arm
HIV RNA and DRV PK data at time of failure pt # 1 : W cp/ml Low C24h ng/ml pt # 2 : W cp/ml Adequate C24h 3480 ng/ml pt # 3 : W cp/ml Treatment discontinuation No new DRV resistance mutations in the 3 patients In all 3 patients, intensification with 2 NRTIs added to DRV/r, led to HIV RNA <50 copies/ml If one focuses on the 3 virological failures in the mono DRV arm : - One pt # 1 had at: W cp/ml with a Low DRV C24h: :1120 ng/ml - The second had at: W24 a VL of 411cp/ml with Adequate DRV CMIN :3480 ng/ml - The third patient had at: W cp/ml due this Treatment discontinuation during travel. - In none of these 3 cases new DRV resistance mutations could be detected - In all these 3 cases restarting their 2 NRTIs leads subsequently to achieve indetectability

47 Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies /ml : ITT population
92.0% 86.6% % Patients with HIV RNA < 50 cp/ml The proportion of viral load below 50 cp/ml was one of the secondary end point: In the ITT population which is the best population to evaluate efficacy these rates were 92%in the triple drug arm and 86.6% in the mono DRV arm

48 MONOI Serious Adverse events
Number of events DRV/r + 2 NRTIs n=15 DRV/r n=14 Infections Psychiatric events CNS disorders Cardiovascular Cancer Lipodystrophy Surgery GI disorders Hepatic transaminases increase CPK 1 3* 2 3 6 2 2 With regards to safety Serious adverse events occured in 15 patients in triple drug arm and 14 in monotherapy one. 4 neuro psychiatric CNS related disorders were noted in 4 patients : 1 in triple drug arm unrelated to and 3 in the monotherapy n arm - In 2 cases the independant comittee classified them as one HIV encephalitis and one neurological symptoms possibly related to HIV, both possibly related to study treatments ; HIV RNA was detected while suppressed in plasma The 2 patients had rapid recovery and CSF HIV RNA returned to <200 cp/ml after resuming 2 NRTIs no DRV resistance was detected *one HIV encephalitis and one neurological symptoms possibly related to HIV, both possibly related to study treatments HIV RNA CSF:580 cp/ml and 330 cp/ml

49 Darunavir/r monotherapie Darunavir/r trithérapie
MONOI : virologic outcomes W96 Darunavir/r monotherapie n=112 Darunavir/r trithérapie n=113 De l’inclusion à S48 3 Patients (2.7%) ARN-VIH et DRV Cmin au moment de l’échec pt # 1 : S cp/ml faible Cmin ng/ml pt # 2 : S cp/ml Cmin 3480 ng/ml pt # 3 : S cp/ml Arrêt de TT De S48 à S96 2 Patients (1.8%) 4 Patients (3.5%) pt # 1 : S cp/ml Faible Cmin 333 ng/ml pt # 2 : S cp/ml Cmin 2517 ng/ml pt # 1 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 2 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 3 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 3 : S cp/ml Cmin 2967 ng/ml Voici l’analyse des echecsAutre point important, on va regarder les pats avec des CV>400cp/ml. Tel que defini ds l’et, CV>400 cp. 3 ds le bras monotherapie jusqu’à s48 Et 6 entre s48 et s96, 2 ds le bras monotherapie et 4 ds le bras tritherapie L’etude de concentration a permis de definir plusieurs profils: Echeques lies essentiellement avec l’arrêt du traitement et les difficultés d’observance Chez tous ces pts une analyse genotypique a été fait et aucune mutation de resistence au DRV n’a pas été retrouve par sequencace populationelle. Chez les patients en monotherapie c’était prevu de reprendre la tritherapie et ca a permis le retour a l’indetectabilite Chez les pats qui avait arrete, la reprise du tt a été suivie par succes virologique Pas d’apparition de mutation de résistance au darunavir Chez les patients en monothérapie, retour à l’indétectabilité après reprise des INRT Chez les patients en arrêt de traitement, succès de la reprise du traitement antiVIH (CV<50 copies/ml) Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Resistant minority species are rarely observed in patients on darunavir/ritonavir monotherapy. J Antimicrob Chemother Mar 5. [Epub ahead of print]

50 Factors associated to virologic blips
Analyse multivariée All patients Variables associées avec le rebond virologique à S96 OR (IC 95%) p Bras de randomisation (mono vs HAART) 4,81 (1,91-13,7) ,002 ADN VIH à l’inclusion (per 1 log10/106 cellules) 1,97 (1,10-3,57) ,02 Durée de la thérapie ARV (per 5 ans) 2,11 (1,23-3,8) ,009 Mono DRV arm Observance sous-optimale (<100%vs100%) 3,84 (1,29-12,49) 2,93 (1,43-6,66) ,006 ADN VIH à l’inclusion (per 1 log10/106 cellules) 2,66 (1,11-7,48) ,04 (Vous avez vu les EV/CV>400, mais) on a été interesse de voir les facteurs lie avec le rebond defini comme 2 CV a plus de > 50 cp/ml; Vous vous rappler que le bras monotherapie avait plus frequement une viremie intermitente => la encore, le bras monotherapie sort dans l’analyse multivarie a S96, avec la duree du tt et l’ADN proviral. L’analyse de la CV US sort comme facteur a S48 seulement A l’interieur du bras montherapie les facteurs asocie au non-reponse était l’observance moins bonne (pardone moins, plus fragile), et de nouveau, la duree du tt et l’ADN a l’inclusion Important a marquer entre les deux bras il y a quqndmeme une variation similaire de l’ADN proviral. Variation similaire entre les deux bras du l’ADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/106 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/106 cellules (trithérapie) Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis Oct 15;204(8):

51 Factors associated to virologic blips
Analyse multivariée Mono DRV arm Variables associated with virologic rebound at W96 OR (IC 95%) p Non optimal Observance (<100%vs100%) 3,84 (1,29-12,49) ,02 ART duration (per 5 ans) 2,93 (1,43-6,66) ,006 HIV DNA at baseline (per 1 log10/106 cellules) 2,66 (1,11-7,48) ,04 (Vous avez vu les EV/CV>400, mais) on a été interesse de voir les facteurs lie avec le rebond defini comme 2 CV a plus de > 50 cp/ml; Vous vous rappler que le bras monotherapie avait plus frequement une viremie intermitente => la encore, le bras monotherapie sort dans l’analyse multivarie a S96, avec la duree du tt et l’ADN proviral. L’analyse de la CV US sort comme facteur a S48 seulement A l’interieur du bras montherapie les facteurs asocie au non-reponse était l’observance moins bonne (pardone moins, plus fragile), et de nouveau, la duree du tt et l’ADN a l’inclusion Important a marquer entre les deux bras il y a quqndmeme une variation similaire de l’ADN proviral. Variation similaire entre les deux bras du l’ADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/106 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/106 cellules (trithérapie) Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis Oct 15;204(8):

52 MONOI Fat tissue distribution W96
Périphérique Tronculaire Kg p=0,011 ns ns ns Darunavir/r monothérapie n= Darunavir/ir trithérapie n=81 L’analyse du tissue adipeux a été realise sur 75 pts ds le bras monotherapie et 81 pts ds le bras tritherapie. Des DEXA scans centralise ont été realises. Globalement on observe un gain dans les deux bras, a la fois ds le tissue tronculaire (>20% sur 96S) et peripherique. Il faut remarquer quand meme le delai sur l’augemnation du volume de masse grasse peripherique, ou on voit bien que avant 48S c’est le bras monotherapie qui gagne en volume, alors que ds le bras tritherapie aucune augmentation n’est observe. Pour-qoui ce delai? Probablement lie a l’impact du maintien des analongue nucleosidiques. Une augmentation du tissu adipeux troculaire > 20% sur 96 semaines : - 37% (22/59 patients) dans le bras darunavir/r monotherapie - 34% (24/70 patients) dans le bras darunavir/r trithérapie. Valantin M, Kolta S, Flandre P et al. Body fat distribution in HIV-infected patients treated for 96 weeks with darunavir/ritonavir monotherapy versus darunavir/ritonavir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the MONOI-ANRS136 Substudy. HIV Med Mar 14. doi: /j x. [Epub ahead of print]

53 Densité minérale osseuse
Bone mineral density : cross sectional evaluation W96 Traitement S96 Médiane (IQR) p entre les goupes Densité minérale osseuse DRVr monothérapie n=34 pts 2758 ( ) ns DRV/r trithérapie n=48 pts 2798 ( ) t-score rachis n= 37 pts -0,3 (-1,5-0,4) n=50 pts -0,6 (-1,6-0,2) f-score col fémoral n=37 pts -0,5 (-1,3-0,6) -0,4 (-1,3-0,1) Etude transeversale à 96S. Pour des raisons logistiques les scores T du rachis et du col ont été calculee que pour la S96 Comme vous le remarquez bien il n’y a pas des diff significatives entre les deux bras et le % d’osteopenie et osteoporose sont equivalentes Quandmeme, a l’interieure du bras tritherapie, l’exposition au TDF semble associe avec un score T plus bas au col, mais pas sur les vertebras, par rapport a l’ABC Ostéoporose: 11/87 patients (12%) Osteopenie: 32/87 patients (37%) 25-hydroxyvitamin D < 20 ng/ml : 43% darunavir/r monothérapie 49% (24/49 patients) dans le bras trithérapie. L’exposition au tenofovir associé à un T-score ou Z-score plus bas au col fémoral mais pas aux vertébres lombaires en comparaison aux patients exposés à l’abacavir (p=0.009).

54 sCD14 en fonction des INRTs
Evolution of inflammation markers Between BL and W48 Traitement J0 Médiane (IQR) Delta J0-S48 p entre les groupes Interleukine 6 (pg/ml) DRVr monothérapie 0,8 (0,5-1,4) (-0,3-0,4) ns DRV/r trithérapie (0,6-1,8) 0,1 (-0,4-0,4) CRPus (μg/ml) 1,3 (0,6-3,1) (-0,6-0,8) 1,8 (0,7-4) (-1,4-1,3) sCD14 (ng/ml) 1358 ( ) -103 ( ) p=0,04 1397 ( ) +16 ( ) Pour ce qui-est de l’analyse des marqueurs d’inflammation, on a etudie l’IL6, la CRP US et le CD14s. Malgre le craint que plus de viremie intermitente ds le bras monotherapie pourrait signifier plus d’inflammation, on voit bien ce ne pas le cas. On remarque meme que le CD14s diminue, d’un facon plus important ds le bras monotherapie que ds le bras tritherapie et a l’interieur du bras tritherapie la variation semble medie par l’exposition a l’ABC. sCD14 en fonction des INRTs Delta J0-S48 Médiane (IQR) p entre les goupes Ténofovir N=34 pts -7 ( ) 0,04 Abacavir N=26 pts 92 ( ) Zidovudine N=20 pts 1.2 ( ) 6e conférence francophone VIH/SIDA - AFRAVIH 2012 25-28 Mars 2012, Genève, Suisse

55 Summary DRV/r monotherapy showed non-inferior efficacy versus
2 NRTI + DRV/r at W48 in the primary analysis : 94.1% vs 99.0% (Per Protocol population) The efficacy rates in ITT were very concordant and close to non-inferiority : 87.5% vs 92% Three virological failures (>400 cp/ml ) were observed in DRV/r monotherapy with no induced resistance to DRV and subsequent viremia suppression after resuming 2 NRTIs Discordant Plasma/CNS symptomatic HIV replication in 2 pts on DRV/r with subsequent viral suppression DRV/r monotherapy showed non-inferior efficacy versus + DRV/r at W48 ( Per Protocol population) Despite very concordant results in ITT and PP analysis non-inferiority was not achieved in ITT population Three virological failures ( > 400 cp/ml ) were observed in DRV/r monotherapy with no induced resistance to DRV Discordant Plasma/CNS symptomatic HIV replication in 2 pts on DRV/r

56 Conclusion MONOI ANRS136 and MONET studies show that:
Darunavir monotherapy represents a viable alternative to standard triple therapy It is effective It has no significant downstream consequences no PI resistance - if needed, intensification is successful It avoids potential long-term NRTI toxicities and drug resistance It is less expensive Combining MONET and MONOI studies This strategy represents a viable alternative to conventionnal treatment - It is effective - It is safe - It avoids potential short and long term NRTI toxicities - It is less expensive - It has no significant downstreams consequences : no PI resistance ; intensification is successful

57 Discussion - Lower risk of potential toxicity associated to 2 NRTIs
A vast majority of patients remains with maximal viral suppression - Lower risk of potential toxicity associated to 2 NRTIs - Lower cost More blippers and low levels viremias on monoPI : - Risks factors ? PK parameters , archived resistance The key issue is the potential risk of intermittent low level viremia - Resistance : none in plasma - Immune deficit : none - Inflammation : unknown - Morbidity/mortality : not shown Impacts of MonoPI/r on fat tissue and bone : evaluation ongoing

58 Study scientific valorisation

59 Study scientific valorisation

60 Study scientific valorisation

61 Study scientific valorisation

62 Study scientific valorisation

63 ROCnRAL ANRS 157 Objective : identify whether a new ART strategy RAL/MVC could maintained virological suppression in long term suppressed patients with lipohypertrohy Rationale - Lipohypertrophy : around 30% - Role of NRTI and PI - RAL and MVC : no metabolic effects No data on this dual therapy except no major PK interactions

64 Caractéristiques de l’étude
ANRS – 157 ROCNRAL Caractéristiques de l’étude Schéma de l'étude : Etude pilote de phase II, non comparative Stratégie thérapeutique: Raltégravir 400 mg 2 fois par jour + Maraviroc 300 mg 2 fois par jour Objectif principal: Evaluer la capacité à maintenir l’indétectabilité de la charge virale VIH plasmatique (charge virale < 50 copies/mL) à 24 semaines d’un traitement associant Raltégravir et Maraviroc chez des patients en succès virologique présentant une lipohypertrophie clinique. Critère de jugement principal: Survenue d’un échec virologique défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines. 64

65 ANRS – 157 ROCNRAL Considération statistique 2/2
L’objectif de l’étude est d’évaluer si la stratégie retenue conduit à un taux de succès d’au moins 80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique de 90 % pour une stratégie dont l’efficacité est élevée, c’est-à-dire donnant au moins 92 % de succès. L’effectif nécessaire est alors de 82, qu’on augmente à 90 pour prendre en compte les patients non évaluables. En incluant 90 sujets et en considérant la stratégie comme acceptable si on observe au moins 80 patients en succès virologique, on écartera avec une probabilité de 95 % les stratégies d’efficacité inférieure à 80 % (rejet de l’hypothèse nulle au seuil 5 %) et on sélectionnera avec une probabilité de 90 % celles dont l’efficacité est supérieure ou égale à 92 % (hypothèse alternative). CV de contrôle + Test de tropisme + Génotype VIH + dosages pharmacologiques  analysés localement 65 65

66 ANRS – 157 ROCNRAL Considération statistique 1/2
Etude pilote, non comparative de phase II Le critère de jugement principal est la survenue d’un échec défini par: Echec virologique défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines Arrêt du traitement de l’étude en raison d’un EIG ou non grave Patients ayant 2 données manquantes ou plus, ou patients perdus de vue CV de contrôle + Test de tropisme + Génotype VIH + dosages pharmacologiques  analysés localement 66 66

67 Schéma de l’étude VIH + ARV > 5 ans Charge virale < 50 cp/ml
ANRS – 157 ROCNRAL Schéma de l’étude VIH + ARV > 5 ans Charge virale < 50 cp/ml Lipohypertrophie Tropisme R5 Sous-études immunologique + tissu adipeux + Sous-études immunologique (étude de l’expression des gènes cellulaires CD4) + microbiote intestinal n = 30 patients prévus Arrêt ARV en cours ET Introduction RAL 400 mg x 2/jour + MVC 300 mg x 2/jour Evaluation du critère principal S24 Suivi jusqu’à S48

68 Critères d’inclusion (1/2)
ANRS – 157 ROCNRAL Critères d’inclusion (1/2) Age ≥ 18 ans à la visite de pré-inclusion. VIH-1 de type B ou CRF02. ARV > 5 ans. CV plasmatique indétectable < 200 copies/mL au cours des derniers 24 mois et < 50 copies/mL depuis au moins 12 mois. Lipohypertrophie clinique (augmentation du volume abdominal et/ou thoracique et/ou de la région cervicale (bosse de bison)). Patient(e) naïf(ve) de Raltégravir et de Maraviroc. Tropisme R5 déterminé dans l’ADN viral et nadir des CD4 ≥ 100/mm3 (recommandation du comité indépendant). 68

69 Investigateur principal
ANRS – 157 ROCNRAL 17 centres n°ANRS Investigateur principal Hôpital Ville 01 Dr JP FALLER Belfort 25 Pr B. HOEN St-Jacques Besançon 32 Dr C. DUVIVIER Necker Paris 34 Dr A. CANESTRI Bicêtre 49 Pr G. PIALOUX Tenon 59 Pr Y. LEVY Henri-Mondor Créteil 60 Pr C.KATLAMA PSL 61 Dr A. SIMON 63 Pr J.M. MOLINA St Louis 67 Pr P.MORLAT St-André Bordeaux 72 Dr I. POIZOT-MARTIN Ste-Marguerite Marseille 75 Pr J. REYNES Gui de Chauliac Montpellier 76 Pr F. RAFFI Hôtel-Dieu Nantes 89 Dr P. LECLERCQ A. Michallon Grenoble 90 Dr. A. CHERET G. Dron Tourcoing 98 Dr L. COTTE Croix-Rousse Lyon 100 Pr P. MERCIE

70 Patients screenés n=101 n=48 Patients analysés n=44
ANRS – 157 ROCNRAL Flowchart Not éligible (n=53) Tropisme X4 ou indéterminé (n=21) Sous-type non B et non CRF02 (n=7) Nadir CD4<100 et tropisme indéterminé (n=10) Valeur biologique hors norme (n=4) Coinfection hépatite C (n=1) Retrait consentement (n=1) Décision du médecin (n=2) Arrêt de l’étude (n=7) Patients screenés n=101 Patients inclus n=48 Dérogation (n=4) Patient sous amlodipine (n=1) Patient sous ketoconazole (n=1) Patient sous Nicardipine (n=1) Blip à l’inclusion avec 2 CV de contrôle <20 copies/ml dans un intervalle de 2 à 4 semaine (n=1) Sortie d’étude sur recommandations du comité indépendant (n=4) Nadir des CD4 <100/mm3 (découvert lors du monitoring) et tropisme dans l’ARN non amplifié (n=2), (inclus à tort) Nadir des CD4 <100/mm3 et tropisme R5 dans l’ADN et l’ARN (n=2) Patients analysés n=44 70

71 ANRS – 157 ROCNRAL Mesure de la charge virale
Mesure de la charge virale réalisée: A toutes le visites: de S-4 à S48 Même technique tout au long de l’étude : seuil < 50 copies/mL. Si la CV > 50 copies/mL : Une charge virale de contrôle doit être réalisée dans un délai de 2 à 4 semaines Si CV de contrôle < 50 copies/mL: poursuivre le traitement de l’étude Si CV de contrôle > 50 copies/mL: échec virologique arrêt du traitement de l’étude reprise du traitement antirétroviral initial CV de contrôle + Test de tropisme + Génotype VIH + dosages pharmacologiques  analysés localement

72 Baseline characteristics n=44 patients
Age, (year) (median [IQR]) (50-60) Male sex - n (%)38 (86) Nadir CD4 cells count per mm3, (median [IQR])210 ( ) CD4 cells count per mm3, (median [IQR])635 ( ) CD8 cells count per mm3, (median [IQR])731 (557-87) CD4/CD8 ratio, (median [IQR]) 0.9 ( ) Plasma viral load zenith, log10 copies per ml (median [IQR])4.8 ( ) Plasma viral load < 50 copies per ml – n (%) 44 (100) Viral tropism, CCR5 - n (%) 44 (100) Duration of HIV infection, (year) (median [IQR]) (14-24) ART Duration, (year) (median [IQR]) 15 (13-19) Duration of suppressed viremia (< 50 copies per ml), (year) (median [IQR]) ( ) Stage C in the CDC classification - n (%)9 (20)

73 Study Status 19/11/2012 ANRS – 157 ROCNRAL
*1 *1 *2 *1 Nombre de patients screenés sur les 2 mois * Nombre d’échecs virologique survenus à cette visite 73

74 Les patients en échec virologique
ANRS – 157 ROCNRAL Les patients en échec virologique Patient Concentration Échecs WEAG Concentrations plasmatiques RAL et MVC sous dosées Pas de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à l’échec JYAF Concentration RAL proche d’un Cmax Suspicion d’une inobservance Mutation de résistance au RAL Détection de virus X4 à l’échec. AQHO Concentrations plasmatiques RAL et MVC bien dosées Mutation de résistance au RAL Détection de virus X4 Concentrations plasmatiques du RAL et MVC adéquates, Mutation de résistance au RAL concentration plasmatique RAL bien dosée et MVC sous dosée IKNA concentrations plasmatiques du RAL et du MVC adéquates inclus avec nadir CD4=26/mm3 (découvert en monitoring sélection de mutations de résistance au RAL, détection de virus X4 échec est exclu de l’analyse à la demande du CIS 74

75 ANRS – 157 ROCNRAL Critère de jugement principal
5 patients (11.4% , CI: 3.8–24.6) with (1 à W8, 1 à W12, 2 à W16 et 1 à W20) 2 SAE (1 à S4 et 1 à S16) Overall we wanted less than 10 treatment failures over 48 weeks on 90 patients 7/44 with resistance prompted scientific board to propose DSMB Discontinuation of the study SEPT 2012 75

76 Clinical research and clinical physicians
Innovative research questions are key for clinicians Role of universitary hospital physicians Research starts at bed side .. Question .. Methods .. Action .. Think tank conclusion Quality of your methodology and data makes reliability of results .therefore bring smthing in our knowledge gap

77 Clinical research and Study team
MONOI Fat tissue distribution W96


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