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Organizing Clinical research Pr Christine Katlama Hopital pitié salpetriere Université pierre et marie Curie ECRECO AIX Sept 2013.

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1 Organizing Clinical research Pr Christine Katlama Hopital pitié salpetriere Université pierre et marie Curie ECRECO AIX Sept 2013

2 Main steps of Clinical study building 6 to 24 months 12 to 36 months6 months

3 The clinical study players Methodologist statistician Labs Virology Immunology … Labs Virology Immunology … Sponsor Principal Investigator PI Principal Investigator PI Co investigators

4 Building a clinical study : step by step Research question ; validate the adequacy and pertinence of the idea ; formulate the Objective Choose the right study design with methodologist ; Evaluate faisability Write the proposal/ study synopsis ; test for interest Write a protocol ; submit the protocol to research scientific authorities or fundings Determine the study partners Fundings ; call Launch study Select centers Regulatory ; ethics Set up the study

5 Outline of a study Title Research question Objectives Study design Population End points outcomes Study follow up Statistical /mathodology issues

6 Research question A key issue : to solve a pertinent question What is a pertinent problem ? - a problem is a scientific clinical question for which there is no answer; it is « What you want to know ; a lack of knowledge -Compared to what is known on the subject ( may be not by you ) : the Knowledge How to solve the problem ? formulate a question : STUDY OBJECTIVE - Transform the question in one hypothesis

7 Background and Significance Define the rationale +++ What is known about the topic ? What scientific knowledge is missing ?Why this question is important ? What kind of answers will the study provide ? Which new scientific knowledge will be obtained ? How will the results influence clinical practice or public health policies ?

8 Valid if the question you ask will be still a question within the time you finish the study evaluate the ration COST / Interest - importance of the problem in the context - recruitment achievable

9 Developing the research question and study plan A fundamental step 1 or 2 pages; clarify ideas Look for expertise ; ask advice Study plan gradually emerges and is evoluting through discussion Primary objective : primary research question Primary end point +++ Secondary research questions ++ Enough questions to « investment return « but not too many !!!! A unique design cant do everything

10 Study Protocol Title Organizing team Context Study rationale Hypothesis Methods Study design Primary end point patients selection Follow up flow chart management of special conditions Methods and analysis Study surveillance Steering – scientific comittee Data safety monitoring board Study agenda inclusion and follow up periods

11 Regulatory and Ethic issues The philosophy A study has to be scientifically ethics Achievable Respect patients rights and safety Informed consent : the master piece of the study - Who is the Sponsor ? The body responsible for the study ? - Sponsor funder - Ethics comittee - CNIL - Drugs agency - Insurance Any protocol modification has to be submitted

12 Main steps of Clinical study building 6 to 24 months 12 to 36 months6 months

13 Study Operation Group Study team - who is going to do what ? Clinician Methologist virology immunology radio ? Participating centers Establish the study tools that will garantee veracity and safety CRF Database Standard operating procedures ( SOP ) Monitoring

14 Other Study members Steering committee - Carries responsability of the study -Accept DSMB recommendations -Composition : investigators, scientific personnalites Data safety monitoring board DSMB - independant from the study Statistician, clinicians, - Role : protection of the persons - Analyse intermediate results ; evaluate whether the study can be continued - Can recommend to STOP a study Participating centers Do not look only for your friends -Copperative centers -Quality of work -Quality of their files

15 MONOI ANRS 136 A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV infected patients with full viral suppression.

16 ART has increased survival ART cannot be stopped once inititiated ART will be prescribed at earlier stages of HIV disease Longer time on ART for any patient 3 drugs regimen leads to long term toxicity - NRTI : mitochondrial toxicity ; even less toxic ones may not be safe on very long term - Median time on NRTI in treated patients is several years Protease inhibitors are the only class with both potency and high barrier to resistance ; pilot studies with lopinavir suggesting that PI mono could be a possible approach MONOI Background

17 1 In patient with suppressed viremia and controlled HIV infection can we maintain viral suppression with a darunavir monotherapy, which has been shown to be potent, with a high genetic barrier to resistance and with good tolerability ? 2 Which benefits on fat tissue distribution ? Bone ? Consequences in term of resistance in case of failure ? Pharmacokinetics and distribution of darunavir in sperm Evolution of DNA content Determinants of virological failure Research Question and hypothesis

18 MONOI Study team Investigateur Coordonnateur Pr Christine KATLAMA Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris Promoteur Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (A.N.R.S) 101, rue de Tolbiac, Paris Co-investigateurs Coordonnateurs Dr Claudine DUVIVIER Dr Marc-Antoine VALANTIN Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris Coordination Virologique Pr Vincent CALVEZ Dr Anne Geneviève MARCELIN Laboratoire de Virologie Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris Coordination méthodologique / statistique Philippe FLANDRE UMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris Chef de projet Dr Souhila SAIDI/Michèle GENIN UMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris Coordination Pharmacologique Dr Gilles PEYTAVIN Service de pharmacie clinique et des Biomatériaux Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris Data Manager Serge RODRIGUEZ UMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris Partenariat Tibotec, une division de Janssen Cilag Dr Arnaud CHERET 1, rue C. Desmoulins – TSA Issy Les Moulineaux Pharmacie coordinatrice Anne- Marie TABURET Hôpital du Kremlin Bicêtre

19 Randomisation (1:1) W-10 W-8 W-4 Introduction DRV/r W48 W96 Primary Endpoint Long-term follow-up DRV/r (600/100 mg bid) DRV/r (600/100 mg bid) + 2 NRTIs Phase I Phase II Study Design Main inclusion criteria Age >18 years. On cART (2 NRTIs + PI or NNRTI or a third NRTI) for at least 18 months. CD4 count >200 cells/mm 3 or greater. Nadir CD4 > 50 cells/mm3 Viral load < 400 copies/ml in the last 18 months and < 50 copies/ml at entry. No history of PI failure Naïve to darunavir Multicenter open label randomized study

20 Eligibility criteria Inclusion criteria specifying population relevant to the research question - Demographic characteristics -Clinical characteristics -Biological characteristics -Temporal characteristics +++ do not be to selective test your criteria

21 Eligibility criteria Exclusion criteria : specify subsets of population that will not be studied because of - a high likelihood to be lost to follow up - inability to provide good data - concomittant therapy - prior medical history - high risk of side effects Careful +++ do not be to restrictive ; do not include population with potential selection bias

22 Primary Objective To demonstrate that -DRV/r monotherapy can maintain viral suppression in patients receiving a triple therapy with viral versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression ( per protocol population ) Secondary Objectives Treatment success up to W96 Time to failure Factors associated to failure Resistance mutations profile % and time to stop the strategy Evolution of CD4 Incidence of side effects Evolution of glucidic and lipids Evaluate evolution of viral replication in genital compartments Evolution of fat distribution Primary End Point Proportion of patients in success of therapy with HIV RNA < 400 cp Secondary End Points % patients with < 50cp/ml up to W96 Genotype resistance mutations Evolution of CD4 Proportion of patients with side effects HIV RNA in sperm ( substudy in 40 patients ). Quantification of body fat by DEXA (sub study in 120 pts) Bone mineral density with DEXA MONOI Study Design 1

23 Inclusion criteria Patient >18 ans, ayant une infection VIH-1 documentée. Sous trithérapie 18 mois. CV <50 cp/ml CD4>200/mm 3 depuis au moins 6 mois CV < 400 cp/ml au cours des 18 mois précédents avec au moins 4 CV < 400 cp/ml. Absence dATCD déchec virologique sous IP( 2CV successives > 1000 cp/ml). Nadir des CD4>100/mm 3. CV documentée avant mise sous ARV (donnée nécessaire à la randomisation). Patient nayant jamais reçu du darunavir. HCG – et utilisation dune contraception mécanique. Affilié ou bénéficiaire dun régime de sécurité sociale. Consentement signé. Non inclusion criteria Infection par le VIH2. Patient ayant eu un stade C (SIDA). Nadir des CD4 100/ mm3. Antécédents datteintes neurologiques (méningite, encéphalites, myélites, polyradiculonévrites) liées à linfection VIH (à nimporte quel moment de linfection VIH, y compris la primo-infection). Hépatite virale B chronique. Hépatite virale C chronique nécessitant une mise au traitement spécifique. Echec virologique défini par une charge virale > 400 cp/ml sous inhibiteur de protéase. Survenue dun événement opportuniste ou infectieux majeur. MONOI Study Design 2

24 Flow chart Patient agenda Define patient visits, blood test, other exams A protocol is almost always more time consuming and potentially unpleasant than standard procedure : more visits, more bood tests, blinded pills, other tests DO only very necessary tests and visits A lot of pedagogy necessary : tole of clinical research team The objective is not only to recruit put to keep the patients in the study

25 Maximizing follow-up and adherence to the protocol PrincipleExample Choose subjects who are likely to be adherent to the intervention and protocol Require completion of two or more comprehensive visits before randomization Exclude those who are nonadherent in a prerandomization run-in period Exclude those who are likely to move or be nonadherent Make the intervention easy Use single tablet once a day if possible Make study visits convenient and enjoyable Schedule visits often enough to maintain close contact but not frequently enough to be tiresome Schedule visits at night or on weekends, or collect information by phone or Have adequate and well-organized staff to prevent waiting Provide reimbursement for travel Etablish inter-personal relationship with subjects

26 Lévaluation de la CV dans le compartiment génital masculin ( 40 patients) Prélèvement de sperme, avant la prise de darunavir/r J0, S48, S96 et en cas de sortie détude Analyse centralisée à Pitié dans le laboratoire de virologie SpermeDEXA Scan Lévolution de la répartition des graisses ( 120 patients) Technique dabsorptiometrie biphotonique à rayons X (DXA). J0, S48, S96 et en cas de sortie détude Analyse centralisée à Cochin Dr S.KOLTA MONOI Sub studies Can a monotherapy control viral replication in compartments associated to transmission ? Can a NRTI sparing strategy have a benefit on fat tissue and bone composition?

27 Considérations statistiques Scénario % success in the Mono arm, Pm95%92,50%90% % success in the triple therapy arm, Pt95%92,50%90% Lower limit not to be overcome, Pt-Pm-10% Power91%83%76% Nb of patients per group100 Change in the study treatment failure Viral load data missing failure échec except if surrounded by two values <50 copies/ml A total of 220 patients needed to take into consideration the non evaluable patients MONOI Statistics How many patients to include ?

28 Echec confirmé par le 2ème prélèvement Réalisation dun Génotype de résistance Si CV< 400 cp/ml Groupe monothérapie CV > 400 copies/ml Groupe trithérapie Sans attendre les résultats du génotype et même si pas de mutations induites par les IP Poursuite de la stratégie Choix laissé à linvestigateur Réintroduction des 2 INTI initiaux + darunavir/r Réadaptation des ARV si besoin Après résultat du génotype Specific management in case of virologic failure

29 Traitement symptomatique Pas de modification de posologie du TMC 114/r Evaluation des symptômes dans un délai de 15 j Intolérance au darunavir/r Si (grade 3/4)Si EI (grade 1 ou 2) Intolérance aux INTI Choix dune autre molécule de la même classe thérapeutique / linvestigateur Arrêt du darunavir Fosamprénavir/r Atazanavir/r Lopinavir/r Specific management in case of intolerance

30 Fort de France Martinique Tourcoing Rennes Tours Bordeaux Toulouse Montpellier Marseille Nice Grenoble Lyon Besançon Belfort Nancy Strasbourg Toulon 6/4 1/1 3/3 7/6 6/5 3/2 1/1 2/2 3/3 7/7 4/4 1/0 3/1 7/3 11/5 7/7 Nbr Patients pré inclus (S-10) / Nbr Patients Inclus (J0) 15 Centres en province 18 Centres à Paris et en Ile de France 1 en Martinique 146/135 Paris/IdF Recruitment /Participating centers

31 Date de début des pré-inclusions : 05/03/07 Date de première inclusion (premier JO) : 14/05/2007 Estimation Haute (prévisions) : 273 Patients 218 patients pré-inclus (S-10 et S-8) 178 patients inclus MONOI Recruitment follow up / 12 march 2008

32 Date de début des pré-inclusions : 05/03/07 Date de la première inclusion (premier JO) : 14/05/2007 Dynamique des Inclusions au 12 mars 2008 MONOI Recruitment follow up /

33 Recruitment : a key issue 1 Recruitment must ensure to recruit a sample that represents the target population Recruitment must ensure enough subjects to meet the sample size requirement Population has to be followed along the entire duration of the study Caution : do not push too much recruitment with any patients … if they quit the study you loose !!! Select carefully the participating centers Support of patient providers and organizations

34 Previsional agenda 26 visites S-10 supplémentaires prévues jusquau 15 avril 2008, compte tenu des échecs dinclusions (15 à ce jour), le chiffre de 220 patients devrait être atteint Derniers JO devraient être effectués 30/06/2008 Derniers S48 seront effectués au 01/06/2008

35 Maximizing follow-up and adherence to the protocol PrincipleExample Make study measurement painless useful and interesting Choose non invasive, informative test that are otherwise costly or unavailable Provide test results of interest to participants and appropriate counselling or referrals Encourage subjects to continue in the trial Never discontinue subjects from follow-up for protocol violations, adverse events, or side effects Send newsletter and messages Emphasize the scientific importance of adherence and follow-up Find subjects who are lost to follow-up Pursue contacts of subjects

36 Amendement n°1 du 11 mai 2007 Ayant reçu lavis favorable du CPP Ile de France VI le 28/05/2007 et lautorisation de lAFSSAPS le 23/01/2007 Modifications des critères dinclusion : 1. Suppression de : Charge virale documentée avant mise sous traitement antirétroviral, (donnée nécessaire à la randomisation) 2. Modification : Nadir CD4 > 100 / mm3 " en Nadir CD4 > 50 / mm3 " 3. Suppression du critère de non inclusion : Patient ayant eu un évènement classant SIDA MONOI Amendment n°1

37 Amendement n°2 du 15 novembre 2007 Ayant reçu lavis favorable du CPP Ile de France VI le 10/12/2007 et l autorisation de lAFSSAPS le 7/01/2008 Possibilité de modifier la posologie de darunavir à S48 : Protocole initial : « 6.2 Médicament de lessai. Le darunavir : le traitement comportera ladministration du darunavir à raison de 2 comprimés dosés à 300mg matin et soir, au cours dun repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j. » Suite à lamendement : « 6.2 Médicaments de lessai Le darunavir : Pendant les 48 premières semaines de lessai, le traitement comportera ladministration du darunavir à raison de deux comprimés dosés à 300 mg matin et soir, au cours dun repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j. Puis de la 48ème à la 96ème semaine de lessai, ladministration du darunavir sera faite en monoprise à raison de deux comprimés dosés à 400mg le matin au cours dun repas associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®). Les patients qui refuseraient ladministration en monoprise, pourront rester en deux prises à raison de deux comprimés de darunavir dosés à 300mg associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®) le matin et le soir au cours dun repas » MONOI Amendment n°2

38 Suivi virologique des patients ObsCentrepatientJ0S4S8S16S16-2S24-1S24-2S < <

39 MONOI Réponse virologique Visiten/n (%) < 50 copies/ml D0129/130 (99%) W4107/109 (98%) W890/92 (98%) W1654/57 (95%) W2435/38 (92%) W3212/13 (92%)

40 MONOI ANRS 136 A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV infected patients with full viral suppression. C Katlama Valantin MA, M. Algarte-Genin, Duvivier C, Lambert-Niclot S, Girard PM, Molina JM, Hosten B, Pakianather S, Peytavin G, Marcelin AG, Flandre P. IAS Conference, Cape Town, South Africa, July 2009 Abstract …-LB.

41 Primary objective To demonstrate non-inferiority of DRV/r monotheray versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression ( per protocol population ) Primary endpoint : virological success until W48 Virological failure is defined as 2 consecutive HIV-1 RNA > 400 copies/ml within 2 weeks Any ART modification or study withdrawal Study power Power = 80% Non-inferiority margin of 10% ( 90% CI ) assuming success rates in both arms at W48 of 90 % ITT population All patients receiving drug at D0 (ITT exposed) Per protocol (PP) population excluded Patients who withdrew (n=6) or discontinued Rx without VF or SAE (n=10) Patients who did not fulfill the inclusion criteria (n=5) MONOI Study Design 2

42 Patients Disposition Withdrawal n=3 Screening N=242 Randomisation N =226 Withdrawal n=16 DRV/r +2 NRTIs n=113 DRV/r n=112 Withdrawal n=1 Withdrawal n=3 Completed W48 N=110 Completed W48 N=109 ITT population N=225

43 Patient Characteristics median value (IQR) DRV/r + 2 NRTIs N=113 DRV/r N=112 Age 45.4 (39–56) 45.8 (41 – 52) HIV-RNA before Rx initiation log 10 (n=153) 4.9 (4.4– 5.3) Baseline CD4 count 582 (390–780)585 (457–757) Duration of HIV infection, years 8.9 (4.2–15.6)11.7 (6.6–15.9) Duration of ART, years 7.8 (3–11.3)8.7 ( ) N with 3 class experience (%) 49 (43%)43 (38%) ART at screening (W-10) 2 NRTIs + PI73%64% 2 NRTIs + NNRTI19%20% 3 NRTIs6%14%

44 MONOI Primary Endpoint W48 DRV/r DRV/r + NRTIs

45 MONOI Reasons for failure ITT population DRV/r + 2 NRTIs N = 113 DRV/r N = 112 Rx modification6 (5.3%)8 (7.1%) Study withdrawal3 (2.7%) Virological failure03 (2.7%)

46 HIV RNA and DRV PK data at time of failure pt # 1 : W cp/ml Low C 24h 1120 ng/ml pt # 2 : W24 411cp/ml Adequate C 24h 3480 ng/ml pt # 3 : W cp/ml Treatment discontinuation No new DRV resistance mutations in the 3 patients In all 3 patients, intensification with 2 NRTIs added to DRV/r, led to HIV RNA <50 copies/ml Virological Failures in DRV/r arm

47 Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies /ml : ITT population 86.6% 92.0% % Patients with HIV RNA < 50 cp/ml

48 Number of events DRV/r + 2 NRTIs n=15 DRV/r n=14 MONOI Serious Adverse events * one HIV encephalitis and one neurological symptoms possibly related to HIV, both possibly related to study treatments HIV RNA CSF:580 cp/ml and 330 cp/ml 22 Infections Psychiatric events CNS disorders Cardiovascular Cancer Lipodystrophy Surgery GI disorders Hepatic transaminases increase CPK *

49 Darunavir/r monotherapie n=112 Darunavir/r trithérapie n=113 De linclusion à S48 3 Patients (2.7%) ARN-VIH et DRV C min au moment de léchec pt # 1 : S cp/ml faible C min 1120 ng/ml pt # 2 : S24 411cp/ml C min 3480 ng/ml pt # 3 : S cp/ml Arrêt de TT De S48 à S962 Patients (1.8%)4 Patients (3.5%) ARN-VIH et DRV C min au moment de léchec pt # 1 : S cp/ml Faible C min 333 ng/ml pt # 2 : S cp/ml C min 2517 ng/ml ARN-VIH et DRV C min au moment de léchec pt # 1 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 2 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 3 : S cp/ml Arrêt de traitement pt # 3 : S cp/ml C min 2967 ng/ml Pas dapparition de mutation de résistance au darunavir Chez les patients en monothérapie, retour à lindétectabilité après reprise des INRT Chez les patients en arrêt de traitement, succès de la reprise du traitement antiVIH (CV<50 copies/ml) Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Resistant minority species are rarely observed in patients on darunavir/ritonavir monotherapy. J Antimicrob Chemother Mar 5. [Epub ahead of print] MONOI : virologic outcomes W96

50 Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis Oct 15;204(8): Factors associated to virologic blips Analyse multivariée All patients Variables associées avec le rebond virologique à S96OR (IC 95%)p Bras de randomisation (mono vs HAART)4,81 (1,91-13,7),002 ADN VIH à linclusion (per 1 log10/10 6 cellules) 1,97 (1,10-3,57),02 Durée de la thérapie ARV (per 5 ans)2,11 (1,23-3,8),009 Mono DRV arm Variables associées avec le rebond virologique à S96OR (IC 95%)p Observance sous-optimale (<100%vs100%)3,84 (1,29-12,49),02 Durée de la thérapie ARV (per 5 ans)2,93 (1,43-6,66),006 ADN VIH à linclusion (per 1 log10/10 6 cellules)2,66 (1,11-7,48),04 Variation similaire entre les deux bras du lADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/10 6 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/10 6 cellules (trithérapie)

51 Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis Oct 15;204(8): Factors associated to virologic blips Analyse multivariée Mono DRV arm Variables associated with virologic rebound at W96 OR (IC 95%)p Non optimal Observance (<100%vs100%) 3,84 (1,29-12,49),02 ART duration (per 5 ans)2,93 (1,43-6,66),006 HIV DNA at baseline (per 1 log10/10 6 cellules) 2,66 (1,11-7,48),04 Variation similaire entre les deux bras du lADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/10 6 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/10 6 cellules (trithérapie)

52 Valantin M, Kolta S, Flandre P et al. Body fat distribution in HIV-infected patients treated for 96 weeks with darunavir/ritonavir monotherapy versus darunavir/ritonavir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the MONOI-ANRS136 Substudy. HIV Med Mar 14. doi: /j x. [Epub ahead of print] MONOI Fat tissue distribution W96 Darunavir/r monothérapie n=75 Darunavir/ir trithérapie n=81 Une augmentation du tissu adipeux troculaire > 20% sur 96 semaines : - 37% (22/59 patients) dans le bras darunavir/r monotherapie - 34% (24/70 patients) dans le bras darunavir/r trithérapie. PériphériqueTronculaire p=0,011 ns Kg

53 TraitementS96 Médiane (IQR) p entre les goupes Densité minérale osseuse DRVr monothérapie n=34 pts 2758 ( )ns DRV/r trithérapie n=48 pts 2798 ( ) t-score rachis DRVr monothérapie n= 37 pts -0,3 (-1,5-0,4)ns DRV/r trithérapie n=50 pts -0,6 (-1,6-0,2) f-score col fémoral DRVr monothérapie n=37 pts -0,5 (-1,3-0,6)ns DRV/r trithérapie n=50 pts -0,4 (-1,3-0,1) Ostéoporose: 11/87 patients (12%) Osteopenie: 32/87 patients (37%) 25-hydroxyvitamin D < 20 ng/ml : 43% darunavir/r monothérapie 49% (24/49 patients) dans le bras trithérapie. Lexposition au tenofovir associé à un T-score ou Z-score plus bas au col fémoral mais pas aux vertébres lombaires en comparaison aux patients exposés à labacavir (p=0.009). Bone mineral density : cross sectional evaluation W96

54 TraitementJ0 Médiane (IQR) Delta J0-S48 Médiane (IQR) p entre les groupes Interleukine 6 (pg/ml) DRVr monothérapie0,8 (0,5-1,4) 0 (-0,3-0,4)ns DRV/r trithérapie0,8 (0,6-1,8) 0,1 (-0,4-0,4) CRPus (μg/ml) DRVr monothérapie1,3 (0,6-3,1) 0,1 (-0,6-0,8)ns DRV/r trithérapie1,8 (0,7-4) 0,1 (-1,4-1,3) sCD14 (ng/ml) DRVr monothérapie1358 ( ) -103 ( )p=0,04 DRV/r trithérapie1397 ( ) +16 ( ) sCD14 en fonction des INRTs Delta J0-S48 Médiane (IQR) p entre les goupes Ténofovir N=34 pts -7 ( ) 0,04 Abacavir N=26 pts 92 ( ) Zidovudine N=20 pts 1.2 ( ) 6e conférence francophone VIH/SIDA - AFRAVIH Mars 2012, Genève, Suisse Evolution of inflammation markers Between BL and W48

55 DRV/r monotherapy showed non-inferior efficacy versus 2 NRTI + DRV/r at W48 in the primary analysis : 94.1% vs 99.0% (Per Protocol population) The efficacy rates in ITT were very concordant and close to non- inferiority : 87.5% vs 92% Three virological failures (>400 cp/ml ) were observed in DRV/r monotherapy with no induced resistance to DRV and subsequent viremia suppression after resuming 2 NRTIs Discordant Plasma/CNS symptomatic HIV replication in 2 pts on DRV/r with subsequent viral suppression Summary

56 MONOI ANRS136 and MONET studies show that: Darunavir monotherapy represents a viable alternative to standard triple therapy It is effective It has no significant downstream consequences - no PI resistance - if needed, intensification is successful It avoids potential long-term NRTI toxicities and drug resistance It is less expensive Conclusion

57 A vast majority of patients remains with maximal viral suppression - Lower risk of potential toxicity associated to 2 NRTIs - Lower cost More blippers and low levels viremias on monoPI : - Risks factors ? PK parameters, archived resistance The key issue is the potential risk of intermittent low level viremia - Resistance : none in plasma - Immune deficit : none - Inflammation : unknown - Morbidity/mortality : not shown Impacts of MonoPI/r on fat tissue and bone : evaluation ongoing Discussion

58 Study scientific valorisation

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63 ROCnRAL ANRS 157 Objective : identify whether a new ART strategy RAL/MVC could maintained virological suppression in long term suppressed patients with lipohypertrohy Rationale - Lipohypertrophy : around 30% - Role of NRTI and PI - RAL and MVC : no metabolic effects - No data on this dual therapy except no major PK interactions

64 64 ANRS – 157 ROCNRAL Caractéristiques de létude Schéma de l'étude : Etude pilote de phase II, non comparative Stratégie thérapeutique: Raltégravir 400 mg 2 fois par jour + Maraviroc 300 mg 2 fois par jour Objectif principal: Evaluer la capacité à maintenir lindétectabilité de la charge virale VIH plasmatique (charge virale < 50 copies/mL) à 24 semaines dun traitement associant Raltégravir et Maraviroc chez des patients en succès virologique présentant une lipohypertrophie clinique. Critère de jugement principal: Survenue dun échec virologique défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines.

65 65 ANRS – 157 ROCNRAL Considération statistique 2/2 Lobjectif de létude est dévaluer si la stratégie retenue conduit à un taux de succès dau moins 80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique de 90 % pour une stratégie dont lefficacité est élevée, cest-à-dire donnant au moins 92 % de succès. Leffectif nécessaire est alors de 82, quon augmente à 90 pour prendre en compte les patients non évaluables. En incluant 90 sujets et en considérant la stratégie comme acceptable si on observe au moins 80 patients en succès virologique, on écartera avec une probabilité de 95 % les stratégies defficacité inférieure à 80 % (rejet de lhypothèse nulle au seuil 5 %) et on sélectionnera avec une probabilité de 90 % celles dont lefficacité est supérieure ou égale à 92 % (hypothèse alternative).

66 66 ANRS – 157 ROCNRAL Considération statistique 1/2 Etude pilote, non comparative de phase II Le critère de jugement principal est la survenue dun échec défini par: – Echec virologique défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines – Arrêt du traitement de létude en raison dun EIG ou non grave – Patients ayant 2 données manquantes ou plus, ou patients perdus de vue

67 67 VIH + ARV > 5 ans Charge virale < 50 cp/ml Lipohypertrophie Arrêt ARV en cours ET Introduction RAL 400 mg x 2/jour + MVC 300 mg x 2/jour Evaluation du critère principal S24 Tropisme R5 ANRS – 157 ROCNRAL Schéma de létude Suivi jusquà S48 Sous-études immunologique + tissu adipeux + Sous-études immunologique (étude de lexpression des gènes cellulaires CD4) + microbiote intestinal n = 30 patients prévus

68 68 ANRS – 157 ROCNRAL Critères dinclusion (1/2) Age 18 ans à la visite de pré-inclusion. VIH-1 de type B ou CRF02. ARV > 5 ans. CV plasmatique indétectable < 200 copies/mL au cours des derniers 24 mois et < 50 copies/mL depuis au moins 12 mois. Lipohypertrophie clinique (augmentation du volume abdominal et/ou thoracique et/ou de la région cervicale (bosse de bison)). Patient(e) naïf(ve) de Raltégravir et de Maraviroc. Tropisme R5 déterminé dans lADN viral et nadir des CD4 100/mm3 (recommandation du comité indépendant).

69 69 ANRS – 157 ROCNRAL 17 centres n°ANRS Investigateur principalHôpitalVille 01Dr JP FALLERBelfort 25Pr B. HOENSt-JacquesBesançon 32Dr C. DUVIVIERNeckerParis 34Dr A. CANESTRIBicêtre 49Pr G. PIALOUXTenonParis 59Pr Y. LEVYHenri-MondorCréteil 60Pr C.KATLAMAPSLParis 61Dr A. SIMONPSLParis 63Pr J.M. MOLINASt LouisParis 67Pr P.MORLATSt-AndréBordeaux 72Dr I. POIZOT-MARTINSte-MargueriteMarseille 75Pr J. REYNESGui de ChauliacMontpellier 76Pr F. RAFFIHôtel-DieuNantes 89Dr P. LECLERCQA. MichallonGrenoble 90Dr. A. CHERETG. DronTourcoing 98Dr L. COTTECroix-RousseLyon 100Pr P. MERCIESt-AndréBordeaux

70 70 Patients screenés n=101 Not éligible (n=53) -Tropisme X4 ou indéterminé (n=21) -Sous-type non B et non CRF02 (n=7) -Nadir CD4<100 et tropisme indéterminé (n=10) -Valeur biologique hors norme (n=4) -Coinfection hépatite C (n=1) -Retrait consentement (n=1) -Décision du médecin (n=2) -Arrêt de létude (n=7) Patients inclus n=48 Patients analysés n=44 Dérogation (n=4) -Patient sous amlodipine (n=1) -Patient sous ketoconazole (n=1) -Patient sous Nicardipine (n=1) -Blip à linclusion avec 2 CV de contrôle <20 copies/ml dans un intervalle de 2 à 4 semaine (n=1) ANRS – 157 ROCNRAL Flowchart Sortie détude sur recommandations du comité indépendant (n=4) -Nadir des CD4 <100/mm3 (découvert lors du monitoring) et tropisme dans lARN non amplifié (n=2), (inclus à tort) -Nadir des CD4 <100/mm3 et tropisme R5 dans lADN et lARN (n=2)

71 71 ANRS – 157 ROCNRAL Mesure de la charge virale Mesure de la charge virale réalisée: A toutes le visites: de S-4 à S48 Même technique tout au long de létude : seuil < 50 copies/mL. Si la CV > 50 copies/mL : Une charge virale de contrôle doit être réalisée dans un délai de 2 à 4 semaines Si CV de contrôle < 50 copies/mL: poursuivre le traitement de létude Si CV de contrôle > 50 copies/mL: échec virologique arrêt du traitement de létude reprise du traitement antirétroviral initial

72 Baseline characteristics n=44 patients Age, (year) (median [IQR]) 55 (50-60) Male sex - n (%)38 (86) Nadir CD4 cells count per mm3, (median [IQR])210 ( ) CD4 cells count per mm3, (median [IQR])635 ( ) CD8 cells count per mm3, (median [IQR])731 (557-87) CD4/CD8 ratio, (median [IQR]) 0.9 ( ) Plasma viral load zenith, log 10 copies per ml (median [IQR])4.8 ( ) Plasma viral load < 50 copies per ml – n (%) 44 (100) Viral tropism, CCR5 - n (%) 44 (100) Duration of HIV infection, (year) (median [IQR]) 20 (14-24) ART Duration, (year) (median [IQR]) 15 (13-19) Duration of suppressed viremia (< 50 copies per ml), (year) (median [IQR]) 5.2 ( ) Stage C in the CDC classification - n (%)9 (20)

73 73 ANRS – 157 ROCNRAL Study Status 19/11/2012 *1 * Nombre déchecs virologique survenus à cette visite *2 *1

74 74 ANRS – 157 ROCNRAL Les patients en échec virologique PatientConcentrationÉchecs WEAGConcentrations plasmatiques RAL et MVC sous dosées Pas de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à léchec JYAFConcentration RAL proche dun Cmax Suspicion dune inobservance Mutation de résistance au RAL Détection de virus X4 à léchec AQHOConcentrations plasmatiques RAL et MVC bien dosées Mutation de résistance au RAL Détection de virus X Concentrations plasmatiques du RAL et MVC adéquates, Mutation de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à léchec concentration plasmatique RAL bien dosée et MVC sous dosée Pas de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à léchec IKNAconcentrations plasmatiques du RAL et du MVC adéquates inclus avec nadir CD4=26/mm3 (découvert en monitoring sélection de mutations de résistance au RAL, détection de virus X4 échec est exclu de lanalyse à la demande du CIS

75 75 ANRS – 157 ROCNRAL Critère de jugement principal 5 patients (11.4%, CI: 3.8–24.6) with (1 à W8, 1 à W12, 2 à W16 et 1 à W20) 2 SAE (1 à S4 et 1 à S16) Overall we wanted less than 10 treatment failures over 48 weeks on 90 patients 7/44 with resistance prompted scientific board to propose DSMB Discontinuation of the study SEPT 2012

76 Clinical research and clinical physicians Innovative research questions are key for clinicians Role of universitary hospital physicians Research starts at bed side.. Question.. Methods.. Action.. Think tank conclusion Quality of your methodology and data makes reliability of results.therefore bring smthing in our knowledge gap

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