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Quelles sont les causes et comment sétablit la variabilité des traits physiques humains?

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1 Quelles sont les causes et comment sétablit la variabilité des traits physiques humains?

2 et la variabilité des traits psychiques, des caractères, des aptitudes, du comportement?

3 La variabilité des phénotypes humains inspire: les philosophes, les écrivains, les historiens les sociologues les biologistes les médecins (variabilité extrême=maladie) les psychiatres et les psychologues à la recherche dune causalité et naturellement les épidémiologistes

4 Quels sont les causes de la variabilité individuelle? Génétiques, héritées Non génétiques, héritées ou acquises -biologiques « épigénétiques » -environnement: biologique, monde matériel interactions humaines psychiques et intellectuelles

5 Le rôle du souvenir dans le (re)modelage de certains traits le passé la mémoire les expériences acquises, le vécu lapprentissage, lentrainement 1.MÉMOIRE CONSCIENTE (CERVEAU) 2.MÉMOIRE INCONSCIENTE, LINCONSCIENT FREUDIEN (CERVEAU) 3.MÉMOIRE DES TISSUS EN DEHORS DU CERVEAU

6 Homo epigeneticus Cest la part biologique de nous qui contrôle lexpression de nos gènes, et notre développement à partir dune seule cellule qui garde le souvenir dévénements passés, qui contribue à nos différences individuelles, notre plasticité (adaptation, évolution) et qui nest pas inscrite dans la séquence ADN que nous héritons de nos parents, et avec laquelle nous vivons sans la modifier.

7 Trois histoires de souris ou rats génétiquement identiques, soumis à des évènements artificiels stressants dans le contexte du laboratoire. Lets go wild. Lab Times p17-18.

8 1. Des rats nouveaux-nés bien ou mal léchés Epigenetic programming by maternal behavior. Epigenetic programming by maternal behavior. Weaver IC, Meaney MJ. Nat Neurosci (8): Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. Weaver IC, Champagne FA, Meaney MJ, Szyf M.J Neurosci. 2005;25(47): Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life.. Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-alpha1b promoter and estrogen receptor-alpha expression in the medial preoptic area of female offspring. Champagne FA, Weaver IC, Meaney MJ. Endocrinology. 2006;147(6): Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-alpha1b promoter and estrogen receptor-alpha expression in the medial preoptic area of female offspring. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood.Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Proc Natl Acad Sci U S A (9):3480-

9 Increased pup licking and grooming (LG) and arched-back nursing (ABN) by rat mothers altered the offspring epigenome at a glucocorticoid receptor (GR) gene promoter in the hippocampus. Offspring of mothers that showed high levels of LG and ABN were found to have differences in DNA methylation, as compared to offspring of 'low-LG-ABN' mothers. These differences emerged over the first week of life, were reversed with cross-fostering, persisted into adulthood and were associated with altered histone acetylation and transcription factor (NGFI-A) binding to the GR promoter. and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) responses to stress Thus we show that an epigenomic state of a gene can be established through behavioral programming, and it is potentially reversible.

10 2. Des souriceaux dérangés dans leur nid Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress Chris Murgatroyd & Dietmar Spengler Nature Neuroscience 12, (2009) Early-life stress (ELS) in mice caused enduring hypersecretion of corticosterone and alterations in passive stress coping and memory. This phenotype was accompanied by a persistent increase in arginine vasopressin (AVP) gene expression in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Altered Avp expression was associated with sustained DNA hypomethylation of an important regulatory region that resisted age-related drifts in methylation and centered on those CpG residues that serve as DNA-binding sites for the methyl CpG–binding protein 2 (MeCP2). We found that neuronal activity controlled the ability of MeCP2 to regulate activity-dependent transcription of the Avp gene and induced epigenetic marking. Thus, ELS can dynamically control DNA methylation in postmitotic neurons to generate stable changes in Avp expression that trigger neuroendocrine and behavioral alterations.

11 3. Des souris adultes effrayées par un congénère agressif Resilience to social stress coincides with functional DNA methylation of the Crf gene in adult mice Evan Elliott, Nat Neurosc Volume 13 (11), 2010 We found that methylation regulates the expression of the Crf gene and that chronic social stress in adult mice induces long-term demethylation of this genomic region. Demethylation was observed only in the subset of defeated mice that displayed social avoidance.

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13 Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain Junjie U, Nature Neuroscience, 2008 DNA methylation has been traditionally viewed as a highly stable epigenetic mark in postmitotic cells. We quantitatively compared the CpG methylation landscape of adult mouse dentate granule neurons in vivo before and after synchronous neuronal activation. About 1.4% of 219,991 CpGs measured showed rapid active demethylation or de novo methylation. Some modifications remained stable for at least 24 h. These activity- modified CpGs showed a broad genomic distribution with significant enrichment in low-CpG density regions, and were associated with brain-specific genes related to neuronal plasticity. Our study implicates modification of the neuronal DNA methylome as a previously underappreciated mechanism for activity-dependent epigenetic regulation in the adult nervous system.

14 Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse Patrick O McGowan & Michael J Meaney Nature Neuroscience 12, (2009) We examined epigenetic differences in glucocorticoid receptor (NR3C1) promoter between postmortem hippocampus obtained from suicide victims with a history of childhood abuse and those from either suicide victims with no childhood abuse or controls. We found decreased levels of glucocorticoid receptor mRNA and increased cytosine methylation of an NR3C1 promoter. Childhood abuse alters HPA stress responses and increases the risk of suicide.

15 Les « marques épigénétiques » créées par des évènements stressants sont donc: imprimées sur le génome (méthylation de lADN) dans la vie précoce ou adulte cérébrales, dans des aires spécialisées, sensibles à lactivité neuronale, persistentes, durables (chimie covalente) mais malléables, effaçables, stochastiques, avec une tendance mais pas chez tous les individus, quantitatives, indépendantes de la variation génétique, capables de moduler lexpression de certains gènes, à lorigine de différences de comportement, qui peuvent initier un cycle de transmission épigénétique mère-fille

16 Quelles sont ces marques épigénétiques « sur » le génome? La méthylation de lADN Les modifications de la chromatine (le code histone)

17 -laddition covalente dun groupement méthyle sur le 5 ème carbone dune cytosine -est catalysée par les DNA méthyltransferases (DNMTs) % des CpGs du génome sont méthylés -est réversible passivement ou activement LA METHYLATION DE LADN Blood June 15, 1999 vol. 93 no

18 Jane Qiu,Nature 2006

19 Les marques épigénétiques en situation sur le génome

20 concentrés au sein de CpG Islands (>200bp riches en CpGs)généralement non méthylés ; 70% des promoteurs contiennent des CGI ou répartis isolément sur lensemble du génome: -shores (régions de 2kb autour du CGI), conservées chez les mammifères, présentent des différences de méthylation entre les tissus (76% des T-DMRs) -gene-body : les gènes actifs sont hautement méthylés; les jonctions introns-exons présentent une variation de méthylation caractéristique -rétrotransposon s hautement méthylés afin de réprimer leur expression CGCGCGCCGCGC CGCCGCGCGC CGCG CCGCG TSSPutative TSS CpG islandShore 2kb PromoterGene Body Intron Exon junction me DNA pol TF me Le génome humain compte bp et CpG

21 Les marques épigénétiques sont transmises lors de la mitose = immédiatement reconstituées dans les cellules filles Elles participent à créer, puis maintiennent la différenciation cellulaire. Elle gardent à la fois celle-ci et le souvenir dévènements imprimés dans lADN de la cellule-mère Les marques ont chacune leur rôle fonctionnel, certaines sont neutres. «Epigenetics are mitotically heritable alterations in gene expression potential » R Jaenisch, 2003 « How genetics and environment interact during development » C Waddington 1942

22 zygote vieillesse G E t N N

23 Quels évènements stocker? La route qui va des signaux environnementaux aux informations imprimées sur le génome est mystérieuse Environnement: le monde physique, chimique, biotique, psychologique, sociétal, symbolique Une place particulière pour les stress? Lenvironnement en direct (air, eau, nutrition, interactions humaines) filtré (amplifié?) par le cerveau sensoriel, le cerveau intellectuel (mémoire, raison, sentiments), la peau, le tube digestif, les poumon, le placenta

24 Une grande question: lépigénétique peut-elle participer à nos héritages? À ce quon transmet à nos enfants, à ce quon reçoit en héritage de nos ascendants?

25 Quand les pères mangeront des raisins verts, les fils auront les dents agacées Ezéchiel XVII,2 Sins of the father

26 What is not transmitted is unimportant to us (Darwin 1849) Quelles marques transmettre en souvenir de quels évènements? finalisme darwinien…. Les conditions: le cycle de lépigénome (mitoses et méioses) lœuf fertilisé totipotent ( « wiped clean ») la différenciation des lignages méso, endo, ectodermiques qui initie le développement embryonnaire la vie fœtale et les signaux maternels lenvironnement pendant la vie Comment, avec quels acteurs chimiques, transmettre à sa descendance? Où placer les acteurs? dans les gamètes, lembryon, le fœtus? Pour combien de temps? de générations? Effaçable ou non selon les circonstances (attention au mismatch) ?

27 Zygote Blastocyst ADN sperm oocyte endoderm ectoderm mesoderm PGC gamètes Methylation CpG nidation

28 La transmission des marques épigénétiques via les mitoses cellulaires Concerne bien sûr lindividu « germinal » ou « mosaique » et se produit dans ses différents tissus, selon leur rythme de division (neuronesentérocytes) Peut perpétuer un défaut épigénétique « somatique » venant à se produire dans une cellule (cancer) Peut dépasser la vie dun individu

29 Zygote Blastocyst ADN sperm oocyte endoderm ectoderm mesoderm PGC gamètes Methylation CpG nidation Soma de F1 Soma de F2

30 F0,F1,F2, lexemple des 3 générations du distilbène

31 Même si leffet peut être transgénérationnel, ce nétait là que mitoses, Passons maintenant aux possibilités de transmission transgénérationelle au delà de la troisième génération

32 Les possibilités de transmission de marques épigénétiques. Transmission: inheritance, heredity (heritability), innateness, postnatal transmission? 1.Lempreinte parentale 2.La variation génétique en cis- ou trans-: G eg 3.La transmission par les gamètes de marques épigénétiques 4.Le cycle comportement parental-épigénétique-comportement descendants (cycle maternel?) 5.Les épiallèles métastables 6.Vie fœtale (maman passe des messages) 7.Vie postnatale: parents, société, le passage des modes de vie, culture, apprentissages et symboles

33 1. Empreinte parentale: lexpression dune copie suffit, au choix celle de la mère ou du père Les loci soumis à empreinte sont silencés ou activés par méthylation ou déméthylation dans les gamètes Cette méthylation nest pas remaniée dans le zygote: un allèle reste hypométhylé pour sexprimer, lautre allèle hyperméthylé et silencé Une petite fraction des gènes humains obéit à lempreinte: la plupart ont à voir avec la croissance foetale

34 Zygote Blastocyst ADN sperm oocyte endoderm ectoderm mesoderm PGC gamètes Methylation CpG nidation Gènes soumis à lempreinte parentale

35 Des patients malades de lempreinte (pathologie de lHomo epigeneticus) Angelman perte 15q11-12 (UBE3A)mat Prader-Willi perte 15q12 pat act t Wiedeman Beckwith gain dun allèle silencieux Silver Russell 11p15 PHP1b 20q13.2 Des syndromes variables selon les loci touchés sur le génome, où lempreinte ne se fait pas normalement, et où des gènes qui devraient sexprimer sur un allèle dans un tissu sen trouvent empêchés (phénocopie dune mutation génétique) La transmission familiale pseudo-génétique dépend du fait que lallèle normalement exprimé est maternel ou paternel

36 PHP1b

37 2. La transmission génétique de lépigénétique Des gènes ou des éléments génétiques (MDRs) en cis- ou en trans- de la région méthylée peuvent contrôler celle-ci de diverses manières: ces gènes assurent la transmission générationnelle de marques épigénétiques. Cette transmission est génétique. Identification of genetic elements that autonomously determine DNA methylation states Florian Lienert Nature Genetics (2011) doi: /ng.946Florian Lienert

38 3. La transmission directe de marques épigénétiques via les gamètes Lorsque des souris gestantes F0 reçoivent de la vinclozoline entre J8 et J15, les petits mâles qui naissent ont des anomalies de la méthylation et du phénotype quils transmettent via leurs gamètes jusquà la génération F4. Cette transmission est épigénétique pure. Epigenetic transgenerational action of endocrine disruptors and male fertility Anway MD Science (2005) 308:1466-9

39 4. Les épiallèles métastables, des souris Agouti aux paysannes de Gambie Pour la plupart du génome, le développement est programmé génétiquement par létablissement de marques épigénétiques diverses mais prédictibles dans les différents tissus. Pour les épiallèles métastables, lépigénotype est établi de façon stochastique dans lembryon puis maintenu dans les différents lignages cellulaires, entraînant des différences majeures et systémiques de la régulation épigénétique de certains gènes contrôlés par ces épiallèles. La méthylation des jumeaux MZ discorde à ces loci. Season of conception in rural Gambia affects DNA methylation at putative human metastable epialleles. Waterland RA, Prentice AM. PLoS Genet ;6(12):e Waterland RAPrentice AM PLoS Genet. Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. Nat Genet Nov;23(3):314-8.Morgan HDSutherland HG Martin DIWhitelaw E Nat Genet.

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41 Les effets de lâge sur les marques épigénétiques: le temps et les expositions Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Fraga MF Esteller M Proc Natl Acad Sci 2005;102(30): Fraga MFEsteller M Spatial, temporal and interindividual epigenetic variation of functionally important DNA methylation patterns. Schneider E, Schneider E Nucleic Acids Res.Nucleic Acids Res Jul;38(12):

42 Les effets de lenvironnement sur la méthylation et lexpression de gènes chez les Bédouins du Sud Marocain. A genome-wide gene expression signature of environmental geography in leukocytes of Moroccan Amazighs. Idaghdour Y, PLoS Genet Apr 11;4(4):e Idaghdour Y PLoS Genet.

43 Lépigénétique: une nouvelle frontière de lépidémiologie 1. Lépidémiologie historique LAngleterre pauvre des années 30 Lembargo nazi en Hollande: lhiver de la faim Le siège de Léningrad La famine chinoise Que sont devenus les nouveaux nés de ces temps hostiles? Les difficultés de linterprétation Les risques modernes La transmission numéro 6

44 La poussée médiatique de P.Barker et P.D Gluckman

45 définir un scenario causal hypothesis-driven ou travailler data-driven avec les méthodes de lépidémio classique: cas- contrôles, cohortes, petits effets distinguer la causalité et lhéritage, et les différents héritages sélectionner des marques épigénétiques étudiables Méthylation covalente, VMR, Quantitative, Sang total, WBC, Tissus (DMR) à cause du temps et de lâge, études longitudinales penser aux temps précoces de la vie se méfier de cause vs conséquence intégrer G et Env physique et psychologique Introduire lépigénétique dans lépidémiologie « intégrative »

46 ENVIRONNEMENTS GÉNÉTIQUE EPIGÉNÉTIQUE HERITAGES BIOLOGIQUES INTERACTIONS SOCIOLOGIE HISTOIRE ET GEOGRAPHIE DES POPULATIONS PARADOXE DE SIMPSON

47 G E t G eg épiG Comportement Stress Nutrition Biotique Physique Chimique Microbes Expression des gènes Phénotypes

48 Take home message Entre la conception et la vieillesse, les marques épigénétiques, installées précocément sur le génome de lembryon, peuvent évoluer au fil du temps en réponse à des facteurs environnementaux encore mal identifiés. Elles commandent son développement. Leurs variations dune personne à lautre, ou chez une même personne, font varier lexpression des gènes, et contribuent aux phénotypes. Elles peuvent se transmettre selon plusieurs voies. Le cerveau est un des grands lieux de lépigénétique, mais les autres tissus y obéissent aussi. Comprendre la dynamique biologique de lépigénétique est une nécessité pour ceux qui cherchent les causes et étudient les mécanismes des maladies multifactorielles.


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