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Les cibles bactériennes des antibiotiques La paroi Le ribosome L ADN La membrane externe -lactamines Glycopeptides Fosfomycine Aminosides Macrolides, kétolides.

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1 Les cibles bactériennes des antibiotiques La paroi Le ribosome L ADN La membrane externe -lactamines Glycopeptides Fosfomycine Aminosides Macrolides, kétolides Lincosamides Synergistines Tétracyclines Acide fusidique Phénicolés Linezolide Quinolones Rifamycines Nitroimidazolés Sulfamides Polymyxines Daptomycine

2 Lactamines Structure commune lactame z penicillines z cephalosporines z penems

3 lactamines : pénicillines

4 Pénicillines zMarge thérapeutique large zPénicilline G (1942), chef de famille znoyau pénicilline, modifié pour yaméliorer les propriétés cinétiques yélargir le spectre anti- bactérien

5 Pénicilline G zAbsorption: détruite par l'acidité gastrique, voie parentérale obligatoire zDiffusion variable dans les tissus (faible dans os et SNC) en fonction de inflammation zdemi vie plasmatique courte (30 min) zbenzathine -penicilline : sel insoluble permettant des taux sériques prolongés zpas de biotransformation : excrétion sous forme active par voie tubulaire rénale

6 Modification PéniG zPénicilline V : ystable en milieu acide ysensible aux pénicillinases (Peni G « orale ») zPénicilline M résistante au penicillinases : yoxacilline yacido-résistante

7 Pénicillines A « spectre élargi » zAmoxicilline ystable en milieu acide. sensible aux pénicillinases ybiodisponibilité 80% ydemi-vie 1 heure ydiffusion partielle dans LCR (inflammation). passage placentaire et lait maternel yélimination urinaire zassociation à inhibiteur de lactamases (ac. clavulanique) zspectre élargi + éradication Helicobacter pylori

8 Autres pénicillines zSpectre élargi zvoie parentérale exclusive zModification structure : bonne diffusion tissulaire zélimination urinaire

9 Effets indésirables des pénicillines zHypersensibilité : (0,7 à10% des cas) yplus fréquente cause d'hypersensibilité médicamenteuse yréactions cutanées de type et d'intensité variables xréactions urticariennes : médiation IgE (test) xréactions maculo-papuleuses (chaîne latérale Peni A)

10 Effets indésirables des pénicillines zRéactions non cutanées: yfièvre, vascularite, oedème de Quincke, … yRares réactions anaphylactiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital : xenviron 500 DC par an aux USA (3/4 des chocs mortels dorigine médicamenteuse) xincidence 1 cas /25 millions de doses-jours zRéactions croisées avec toutes les ß lactamines

11 Allergie immédiate aux betalactamines zImmunomédiée par IgE zDéterminants antigéniques : ynoyau betalactame : benzyl pénicilloyl : déterminant majeur (tests cutanés au pénicilloyl polylysine (PPL)) ychaînes latérales zDose-indépendant, « imprévisible », pas de modèle expérimental zMétabolites souvent impliqués zAtopie nest pas un facteur de risque en soi, mais majorerait la sévérité des réactions

12 R-CONH Chaîne latérale Cycle betalactame : déterminant majeur (PPL) Cycle thiazolidine : déterminants mineurs (tests cutanés peu disponibles)

13 Diagnostic zTests cutanés : 3 à 6 mois après lévènement zTest négatif : non concluant zTests de réintroduction zRéactions croisées péni-céphalo yRéactions moins fréquentes avec céphalosporines (1-3%) yAllergie pénicilline augmente risque dallergie aux céphalosporines dun facteur 8 zAllergie aux bétalactamines : CI

14 Effets indésirables des pénicillines zRash maculo-papuleux avec les pénicillines A de nature toxique (systématique lors de mononucléose infectieuse) zcolite pseudo-membraneuse (spectre) zhépatite cholestatique avec l'association amoxicilline- acide clavulinique pour traitement de plus de 10 jours. z (sels sodiques ou potassiques) : évaluer la charge sodée ou potassique en cas de rétention zadaptation de posologie en cas d'insuffisance rénale (risque de surdosage avec toxicité nerveuse (convulsions))

15 lactamines : céphalosporines zles céphalosporines sont classées par "générations" en fonction de leur ordre d'apparition sur le marché. zCes générations se distinguent essentiellement par l'évolution de leur spectre antibactérien, dont découlent des profils d'utilisation. yRésistance aux pénicillinases yallongement de 1/2 vie

16 Céphalosporines Céphalosporines de 1 ère génération (8) xCéfaclor : (po) xCéfazoline : (Injectable) zCephalosporines de 2 ère génération (3) Céfuroxime : (po+Injectable) Céfamandole : (Injectable) zCephalosporines de 3 ère génération: (12) Céfixime, cefpodoxime (po) Céfotaxime : (Injectable) Ceftriaxone : (Injectable) élimination biliaire, 1/2 vie longue

17 Caractéristiques pharmacocinétiques zComme pour les Penicillines, modification de stabilité en milieu acide zbiodisponibilité 90% po C1G - zDiffusion : comparable à celle de péni G, sauf C3G et C4G : diffusion tissulaire large (SNC) z1/2 vie variable 1-10h zélimination : yle plus souvent urinaire, non transformé. yCefixime, Ceftriaxone : biliaire

18 Effets indésirables des céphalosporines zHypersensibilité : ycroisée avec pénicillines %. yPenicillines CI après allergie aux Céphalosporines zNéphrotoxicité : surtout C1G zeffets indésirables spécifiques: ycéftriaxone: lithiase biliaire ycéfopérazone: diarrhée yhémorragies: thrombocytopénie ou hypoprothrombinémie sous moxolactame

19 Maladie pseudo-sérique zEffet retardé zCéfaclor et céphalos de 1 ère génération : (83% des maladies pseudo-sériques liées à un antibiotique) zEssentiellement enfant (<6 ans), fièvre arthralgies z7 jours après début du traitement, évolution favorable zCI de la molécule (mais pas effet de classe) zDéficit héréditaire de la voie métabolique hépatique

20 Aminosides z3 caractéristiques yabsence d absorption digestive ylarge spectre (gram -) ytoxicité pour la VIII ème paire de nerfs crâniens

21 Aminosides : propriétés pharmacocinétiques communes zTrès peu liposolubles : franchissent difficilement les barrières de l organisme zdiffusent de façon limitée dans les tissus (sauf dans le parenchyme rénal) et peu dans le LCR z1/2 vie de 2 à 3 heures zéliminés par filtration glomérulaire sous forme active. ztraversent le placenta

22 Atteinte de l oreille interne zConcentration dans l endolymphe et la périlymphe zatteinte irréversible, cumulative par destruction des cellules ciliées ztroubles de l'équilibre compensés par les fonctions visuelles, perte de l'audition zrisque spécifique pour l'administration locale intra auriculaire en cas de perforation tympanique zéviter l'association avec médicaments ototoxiques: furosémide

23 Atteinte rénale zlésions tubulaires avec destruction des lysosomes qui libèrent des enzymes qui détruisent les cellules tubulaires znéphropathie tubulo-interstitielle aiguë à diurèse conservée, le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement. zsituations à risque: sujet âgé, insuffisant rénal, traitement prolongé, médicaments néphrotoxiques associés. zpotentialisation néphrotoxique avec les diurétiques de l'anse.

24 aminosides

25 Autres effets indésirables zEffet curare like zrisque de potentialisation des médicaments curaromimétiques

26 Macrolides, Lincosanides, Synergistines Classe des « MLS »

27 Macrolides zErythromycine zResorption digestive correcte (Formes orales et injectables disponibles) z1/2 vie : 4 à 6 heures zDiffusion tissulaire large, extra et intracellulaire, sauf dans le LCR. Traverse la membrane fœto-placentaire zElimination sous forme de métabolites et de produit intact par voie biliaire

28 Utilisation zAntibiotiques de première intention dans les pathologies infectieuses banales de la sphère ORL et respiratoire zActivité sur germes à multiplication intra- cellulaire zChlarythromycine : macrolide actif sur Helicobacter pilori : inidcation dans l ulcère gastro-duodénal en association dans trithérapie antibiotique (amoxicilline, metronidazole)

29 Autres MLS zLincosanides yclindamycine ybonne diffusion tissulaire et osseuse yutilisation préférentielles dans infections à anaérobies zSynergistines ypristinamycine yutilisation uniquement per os; relais de traitement anti-staphylococcique

30 Effets indésirables des MLS zEffets indésirables bénins, et généralement réversibles zEffets digestifs : yfréquents avec macrolides : nausées, vomissements (surtout chez enfant), 10 à 40% des patients (surtout erythro, due à structure chimique) yLincosanides : colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile zhépatites cholestatiques sous érythromycine (1/1000) avec traitements prolongés. Mécanisme incertain (hypersensibilité) zréactions immunoallergiques : érythème multiforme, pustulose exanthémateuse généralisée : érythème scarlatiniforme + fièvre

31 Effets indésirables des MLS zEffets cardiaques : yaction sur la conduction de type anti-arythmiques de classe I (blocage des canaux K+) : allongement de l espace QT et risque de « torsades de pointes » zInteractions médicamenteuses yPK : macrolides inhibition CYP 450 surdosage xanti-épileptiques (carbamazépine), anti H1 (terfénadine), xbenzodiazépines (midazolam) xdigoxine, théophylline xalcaloïdes de l ergot de seigle xrifabutine zPD : allongement QT avec cisapride, anti H1

32 The Effect of Changes in the Consumption of Macrolide Antibiotics on Erythromycin Resistance in Group A Streptococci in Finland Seppala, Helena; Klaukka, Timo; Vuopio-Varkila, Jaana; Muotiala, Anna; Helenius, Hans; Lager, Katrina; Huovinen, Pentti

33 Tétracyclines

34 zRésorption orale suffisante pour leur utilisation per os (doxycycline, minocycline >90%) zforment des complexes insolubles avec Ca ++, Al+++, Mg++, Fe++ zEn cas de prise concomitante, la résorption de l'antibiotique est altérée. C'est le cas pour les aliments lactés, les pansements gastriques avec des sels d'aluminium.

35 Tétracyclines zliaison protéique : 40 à 80% selon les dérivés. zdistribution tissulaire: diffusion large dans les tissus. zPassage biliaire avec cycle entéro-hépatique. franchissent la barrière placentaire. zLes tétracyclines sont partiellement biotransformées zdemi-vie plasmatique d'élimination de plus de 15 heures. zExcrétion rénale et biliaire (en fonction de la voie)

36 Effets indésirables des Tétracyclines zAtteintes digestives ydiarrhée infectieuse par modification de la flore yirritation pour la muqueuse : perforation œsphagienne (« mises en garde ») zatteintes osseuses et dentaires : précipitation du complexe cycline-Ca ++ y dyschromie dentaire et hypoplasie de l émail CI chez l enfant <8 ans zPhotosensibilisation : photoallergie (« Coup de soleil » quelle que soit la dose) et phototoxicité zLupus médicamenteux

37 Quinolones Quinolones à usage urinaire : 1 ère génération Quinolones systémiques ou Fluoroquinolones : 2 nde génération

38 Quinolones 1 ère génération zGroupe ancien 1962, réservé aux infections urinaires (acide nalidixique) zRésorption orale zmétabolisation en métabolites actifs de 1/2 vie + longue zfortement fixé aux protéines plasmatiques zdiffuse mal sauf dans le parenchyme rénal zélimination urinaire sous forme active

39 Quinolones 2 ème génération zModification structure : spectre élargi; pharmacocinétique : diffusion tissulaire large zpéfloxacine (1980), ciprofloxacine zrésorption orale (voie orale, injectable, topique (collyre)) z1/2 vie 4 à 6 heures zdistribution +++ : [ ] dans certains organes (œil, peau, os, prostate) > [ ] plasmatiques zélimination surtout urinaire (adaptation à fonction rénale)

40 Effets indésirables des quinolones zEffets digestifs : les + fréquents zeffets cutanés yphotosensibilisation : dermite toxique yréactions allergiques : réactions scarlatiniformes et morbilliformes, syndrome de Lyell et Stevens Johnson zeffets neuropsychiatriques yconvulsions, vertiges, confusion mentale (effet GABAergique) ydépression, suicides

41 Effets indésirables des quinolones zEffets rénaux : néphropathie tubulo- interstitielle (allergique + toxique) zeffets sur appareil locomoteur yfixation sur cartilage de conjugaison CI pendant grossesse. yCI enfant< 15 ans yIndication chez enfant > 5 ans atteint de mucoviscidose dans infection à Pseudomonas aeruginosa

42 Phototoxicité Pas deffet Récepteur au GABA, IAM Génotoxicité, IAM théophylline Chélation

43 Tendinopathies et fluoroquinolones Enquête nationale sur les EI des fluoroquinolones (Thérapie 1996) Période atteintes tendineuses (20% de ruptures)

44 Sulfamides zAssociation synergique sulfametoxazole + trimethoprime zsulfafurazole associé à érythromycine zrésorbable per os zliaison aux protéines plasmatiques zexcellente diffusion tissulaire y compris LCR et prostate zélimination urinaire de produit actif

45 Effets indésirables des sulfamides : Limitatifs de l utilisation des sulfamides zeffets digestifs, colite pseudo-membraneuse zréactions d hypersensibilité ysurtout cutanées, 1 ère cause médicamenteuse de Stevens-Johnson et Lyell zallergie croisée avec sulfamides hypoglycémiants znéphrotoxicité zatteintes hématologiques des 3 lignées : 1/3 des pancytopénies médicamenteuses, anémie mégaloblastique zhyperkaliémie surtout en cas d IRénale zCI chez femme enceinte et allaitant; déficit en G6PD

46 Rifamycines zRifampicine, rifabutine (mycobactéries) zrésorption orale zdiffusion tissulaire +++ y compris macrophages (poumon, foie, rein, LCR en cas d inflammation) zexcrétion biliaire prédominante métabolite actif acétylé; élimination urinaire sous forme active zInducteur enzymatique +++

47 Effets indésirables de la rifampicine zHépatotoxicité avec modérée des transaminases zlors de prises irrégulières, réactions immuno- allergiques, syndrome pseudo-grippal, anémie hémolytique, réactions respiratoires zatteinte rénale par nécrose tubulaire aiguë réversible zpuissant inducteur enzymatique : interactions médicamenteuses : antirétroviraux, isoniazide ( hépatotoxicité), méthadone (risque de sevrage)

48 Glycopeptides zrésorption orale : faible (vancomycine per os pour infections de la lumière digestive ( clostridium difficile, staphylocoques )) zdiffusion tissulaire yvancomycine diffuse moyennement dans les tissus, assez bien dans les liquides inflammatoires (pleural, ascite) mais insuffisamment dans le LCR. zliaison protéique yla teicoplanine est liée aux protéines sériques à 90/95 %

49 Glycopeptides z1/2 vie plasmatique : yde 4 à 6 heures pour la vancomycine, yplus de 100 heures pour la teicoplanine. zÉlimination : essentiellement rénale, par filtration glomérulaire. Des ajustements posologiques doivent être faits en cas de dysfonctionnement rénal. zEffets indésirables : ynéphrotoxicité et ototoxicité (dosages plasmatiques yréactions allergiques yadministration lente (risque d hypotension, libération d histamine)


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