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La toxine Botulinique de type A Bref historique Structure et fonction de la toxine botulinique de type A et de ses protéines associées Mode daction de.

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1 La toxine Botulinique de type A Bref historique Structure et fonction de la toxine botulinique de type A et de ses protéines associées Mode daction de la toxine botulinique Les toxines botuliniques sont différentes et uniques

2 BREF HISTORIQUE Approbation aux Etats-Unis par la FDA de BOTOX ® pour le traitement de dystonie cervicale, le strabisme, et le blépharospasme 1991 VISTABEL ® 1ère toxine approuvée en Europe pour une utilisation cosmétique (glabelle) s – 1980s Premiers développements cliniques: blépharospasme et strabisme Azzalure et Bocouture

3 Toxine Botulinique de type A - Structure Moléculaire et Notion de Produit Biologique

4 Clostridium botulinum Les toxines botuliniques sont produites par la bactérie Clostridium botulinum qui: – est une bactérie anaérobie dont les spores se trouvent dans le sol – qui se développe dans les conditions: température >10 o C milieu anaérobie pH 4.6 – sautolyse et libère la toxine native sous plusieurs formes plus ou moins complexées dépendant de la souche bactérienne

5 Toxine de Clostridium Botulinum Toxine de Clostridium Botulinum Structure moléculaire unique Neurotoxine + Protéines annexes non-toxiques Schantz EJ Gasper E (1975) Jpn J Med Sci Biol 28:66-69 Clostridium Botulinum est une bactérie anaérobie gram + en forme de batonnet qui produit sept serotypes distincts de neurotoxines (A, B, C1, D, E, F, G).

6 Stabilisation de la protéine de 150 kDa contre le stress thermique et au stress lié au pH. 4–6 Ecran des épitopes antigéniques sur la chaîne lourde de 150 kDa. 7 Protection de la neurotoxine 150 kDa contre la dégradation enzymatique. 1–3 Rôle des protéines accessoires 1. Chen et al. Inf Immun 1998;66:2420–5. 2. Ohishi et al. Inf Immun 1977;16:107–9. 3. Wagman. Arch Biochem Biophys 1963;100:414– Kukreja & Singh. Biochem 2007;46:14316– Shimizu et al. Toxicon 2008;51: Cheng et al. Toxicology 2008;249:123–9. 7. Chen et al. Inf Immun 1997;65:626–30. Figure adapted from Hasegawa et al. J Biol Chem 2007;282:24777–83. Des données in vitro démontrent:

7 Formation danticorps NEUTRALISANT Dirigé contre la neurotoxine - terminaison C de la chaîne longue NON-NEUTRALISANT Dirigé contre les protéines accessoires HA/NTNH 1. Atassi. Mov Disord 2004;19 (Suppl 8):S68–4 AUCUN effet sur lactivité biologique de la neurotoxine Neutralisent lactivité biologique de la neurotoxine partiellement ou complétement Dose 1 Fréquence 1 Prédisposition génétique 1

8 Différentes Méthodes de Fabrication des Neurotoxines Botuliniques Les neurotoxines botuliniques sont classées parmi les produits biologiques – dérivés d'organismes vivants (bactéries) – le type d'excipients ainsi que le procédé de fabrication impactent les propriétés pharmacocinétiques (diffusion + migration) – Il n' y a pas de produits biologiques "génériques" ni "biosimilaires" Le procédé de fabrication définit le produit

9 Fabrication et formulation des différentes toxines botuliniques: le procédé définit le produit Allergan toxin ®1 Ipsen toxin 2 Merz toxin 3 1ère approbation1989 / / /2009 SérotypeAAA soucheHallHall ¥ Recepteur/cibleSV2/SNAP-25 ProcédéCristallisationChromatographie Taille du complexe Homogénéité ~900 kDa 4 Homogeneous ~400 kDa 6 Heterogenous 150 kDa Homogeneous Excipients HSA (500 µg) Chlorure de sodium HSA (125 µg) Lactose HSA (1 mg) Sucrose Stabilisation Solubilisation pH Séchage sous vide Solution saline ~7 Lyophilisation Solution saline ~7 Lyophilisation Solution saline ~7 Units (U/vial)100 / / / Allergan toxin SPC Ipsen toxin SPC, Ipsen, Merz toxin SPC, Merz, SIMILITUDES DIFFERENCES 4. Schantz & Johnson. Microbial Rev 1992;56:80– Panjwani et al. Botulinum J 2008 ;1:153–

10 Produit Biologique: caractéristiques biochimiques déterminent les profiles thérapeutiques 1,2 Les différences biochimiques des spécialités disponibles Affinité accepteur Cible intracellulaire Taille complexe Formulation Dose Efficacité Durée d'action Tolérance/sécurité entrainent des différences de profiles thérapeutiques

11 Les BoNTA sont différentes ET les unités sont spécifiques et non-interchangeables US FDA Alert [08/2009]: information for healthcare professionals OnabotulinumtoxinA (BOTOX ® /BOTOX ® Cosmetic) AbobotulinumtoxinA (Dysport ® ) IncobotulinumtoxinA (Xeomin ® ) « Les unités sont spécifiques à chaque toxine botulinique, les doses et unités dactivité biologique ne peuvent pas être comparées ou converties dune toxine à une autre. Cette nouvelle terminologie renforce ces différences et le manque dinterchangeabilité entre les produits. »

12 Mode d'action au niveau du muscle strié

13 Injection intramusculaire Dénervation chimique locale et temporaire de la plaque motrice Inhibe la libération du neuromédiateur ACh au niveau des terminaisons nerveuses Le muscle se réinerve progressivement par formation de nouvelles terminaisons nerveuses Efficacité constatée de 3-4 mois environ Myorelaxant à action périphérique

14 * Transmission Neuromusculaire Normale Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: ; Graphique: Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8): Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8): :contraction musculaire : fusion des vésicules dAch au niveau de la menbrane présynaptique du motoneurone et libération de lAch dans la fente synaptique

15 * 2- Clivage par la chaine légère de la toxine botulinique du SNAP 25 empêchant la libération de lAch : BoNT/A = SNAP 25 BoNT/B = VAMP Toxine Botulinique - Mécanisme d'Action Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: ; Graphic: Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8): Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8):

16 Blocage : 1-Chaine légère de la toxine libérée dans le cytosol 2-Clivage de la protéine SNAP Blocage de la liaison des vésicules dacétylcholine à la terminaison nerveuse 4-Inhibition de la libération de lacétylcholine Repousse nerveuse : émission de bourgeons de la terminaison nerveuse Rétablissement de la connexion neurologique : libération dacétylcholine à partir des bourgeons et régulation par des récepteurs nicotiniques. Neurotransmission fonctionnelle Régression des bourgeons : après un certain temps, la formation de nouvelles terminaisons rétablit une conduction normale restitution ad integrum de la jonction NM De Paiva et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 3200–3205. Toxine Botulinique - Mécanisme d'Action Réversible

17 Muscles Faciaux Les muscles faciaux bougent en réponse à nos pensées, sentiments, émotions and impulsions Pour obtenir des résultats optimaux en esthétique faciale il est nécessaire de connaitre et de comprendre parfaitement lanatomie du visage Les muscles du visage comportent: Levator labii superioris alaeque nasi Corrugator Frontalis Orbicularis oculi Procerus Depressor anguli oris Depressor septi Nasalis (transversal) Levator labii superioris Masseter Orbicularis ori

18 Muscles complexes de la Glabelle Les rides de la glabelle sont formées par laction des muscles suivants: Werschler & Baumann. Skin Aging 2001; 9:36–42. Frontalis Contraction elevates the brows Corrugator Contraction squeezes the brows medially Orbicularis oculi Contraction pulls brows medially and inferiorl) Procerus Contraction pulls the brow inferiorly

19 Les Rides de la glabelle Les rides de la Glabelle sont des rides verticales visibles lors du froncement entre les 2 sourcils Elles sont dynamiques, conséquence de lattraction sur la peau par la musculature profonde 1 La toxine botulinique de type A bloque la libération dacétylcholine au niveau présynaptique de la terminaison nerveuse cholinergique conduisant à la dénervation du muscle et donc à une paralysie 2 1. Pierard & LaPiere. Arch Dermatol 1989;125:1090–2.

20 Traitement des rides glabellaires Les toxines botuliniques sont indiquées dans la correction temporaire des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils, chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient. Contre-indications Elles sont contre-indiquées : – En cas dhypersensibilité connue à la toxine botulinique de type A ou à lun des constituants du produit – En cas de myasthénie grave ou de syndrome de Lambert-Eaton – En cas dinfection au point dinjection.


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