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Notions de Pharmacocinétique X. Viviand Département d'Anesthésie- Réanimation Hôpital Nord - Marseille.

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1 Notions de Pharmacocinétique X. Viviand Département d'Anesthésie- Réanimation Hôpital Nord - Marseille

2 La Relation Dose-Effet

3 Alfentanil & Stimuli Douloureux Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, , 1993

4 Pourquoi sintéresser à la Pharmacocinétique ? Les schémas posologiques Les délais et les durées daction Lintérêt et les limites des associations mdts Les facteurs de variations Les modalités dadministration

5 Pharmacocinétique : Définition & Intérêts Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps "Ce que fait l'organisme au médicament" Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

6 La Relation Dose-Effet

7 Pharmacocinétique : Recueil des Taux Site de prélèvement (artériel ou veineux) Précision de la méthode de dosage Durée de la période de prélèvement Prise en compte des taux précoces Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

8 Comment Etablit-On un Modèle PhK ? Recueil des taux sanguins Modélisation mathématique

9 Lissage des Points Expérimentaux Régression non linéaire Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance)

10 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

11 Exemple de Paramètres PhK du Propofol V1 : 16,9 L t1/2 : 2,8 min t1/2 : 31,4 min t1/2 : 355min Vdss : 287 L Cl : 1,77L/min k10 :0,1190min-1 k12 :0,1140min-1 k13 :0,0419min-1 k21 :0,0550min-1 k31 :0,0033min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

12 Hypothèses du Modèle Compartimental Injection dans un compartiment unique (V1) La concentration s'équilibre instantanément L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

13 Facteurs Expliquant la Décroissant des [C] Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques

14 Clairance

15 Calcul de la T1/2

16 Demi-vie d'élimination (T1/2 ) T1/2 Volume Total de Distribution (VdSS) Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) Paramètres PhK Dérivés ln (2)

17 Exemple de Paramètres PhK du Propofol V1 : 16,9 L t1/2 : 2,8 min t1/2 : 31,4 min t1/2 : 355min Vdss : 287 L Cl : 1,77L/min k10 :0,1190min-1 k12 :0,1140min-1 k13 :0,0419min-1 k21 :0,0550min-1 k31 :0,0033min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

18 Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

19 Phénomènes de Distribution : Thiopental d'après Price

20 CSHT & Analogie Hydraulique

21 Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques From Peacock et al, 1990

22 Demi-vie Contextuelle & Morphiniques fentanyl alfentanil sufentanil rémifentanil Temps nécessaire à la baisse de la concentration Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992

23 CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

24 La Relation Dose-Effet

25 Pharmacodynamie: Définition & Intérêts Etude des effets des médicaments sur les organes cibles "Ce que fait le médicament à l'organisme" Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

27 Propofol & Fenêtre Thérapeutique Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

28 Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

29 Notion d'Hystérèse

30 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

31 Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

32 Importance de la Constante Ke0

33 T1/2 Pression Artérielle Systolique

34 AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques

35 La Variabilité Pharmacocinétique Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

36 Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

37 PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

38 Comment Diminuer Cette Variabilité ? Théoriques : –études de sous-populations –pharmacocinétique de population –adaptation Bayésienne En pratique : –s'adapter au patient !!!

39 Notion de Pharmacocinétique de Population Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Minto, Anesthesiology

40 Etude Interactions : Isobologramme Médicament A Médicament B Mdt A + B

41 Prise en Compte des Interactions Kazama T et al, Anesthesiology 1998

42 Intubation sous Propofol Seul CE50 (mg/L)CE95 (mg/L) Laryngoscopie10,9 (9,9-11,9)17,7 (16,1-19,6) Intubation + laryngoscopie19,6 (17,0-22,0)36,5 (31,3-44,1) Intubation + fibroscopie19,9 (17,6-22,6)38,9 (34,6-47,4) Fentanyl : 1 ng/ml- 34,7 % Fentanyl : 3 ng/ml- 46 % Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

43 Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

44 Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

45 Absence dInteraction sur lIndice Bispectral Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

46 Administration Optimale : Propofol-Sufentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

47 Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

48 Induction : Pic [C] et Vitesse d Administration Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505 Propofol : 100 mg

49 Induction Lente & Effet Hémodynamique Peacock JE & al. BJA 1990;65:

50 Induction Lente & Autres Effets Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84

51 Propofol & Dose Induction : Facteurs Age (r = - 0,655) Lean Mass Body (r = 0,325) Central Blood Volume (r = 0,540) Hepatic Blood Flow (r = 0,357) Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205

52 Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

53 TCI & Lignes de Perfusion

54 Le Bolus IV

55 La Perfusion à Débit Constant Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

56 Les Perfusions Successives

57 Le Débit Hypervariable

58 En Conclusion la Pharmacocinétique : Les schémas posologiques Les délais et les durées daction Lintérêt et les limites des associations mdts Les facteurs de variations Les modalités dadministration


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