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LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS en Pédiatrie G.MARGUERITTE Congrès Tuniso-Français dHématologie Tunis Septembre 2007.

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1 LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS en Pédiatrie G.MARGUERITTE Congrès Tuniso-Français dHématologie Tunis Septembre 2007

2 HISTORIQUE 4 publications « clés » - O. SCHWEISGUTH : Cancer El. JAFFE : Blood A.BERNARD : Blood IT. MAGRATH : Blood entités B et T (IgS et E rosettes) - Pronostics différents selon traitement - LSA2-L2 : Bon pronostic des « T », échec des « B » - Protocole Français : Bon pronostic des « B », échec des « T » USA Wollner « T » France Villejuif « B »

3 CLASSIFICATIONS 1- St JUDE (MURPHY) LNH Pédiatriques Stade I Stade II Stade III Stade IV 2- ANN-ARBOR Adultes 3- IPI Stade IV Stade III Stade II Stade I 1 Loc.Gg ou ExtGg sf abdo / pelvis 2 ou > Loc. même côté du diaphragme ou digestif+/-Gg réséquable Gg ou extraGg des 2 côtés du diaphragme ou tumeur abdominale étendue ou thoracique ou paraspinal/épidural Atteinte médullaire et/ou SNC 1 seul territoire Gg ou extra Gg 2 ou + territoires Gg +/- extra Gg contigu. Même côté du diaphragme. Territ. Gg de part et dautre du diaphragme +/- rate ou site extra Gg. Atteinte disséminée 1 ou > org. Extra Gg +/- atteinte Gg Facteurs de risque Stades III,IV,performance status > 2 LDH>N Classification: Bas: 0, B/Inter : 1, H/Inter : 2 Haut : 3

4 ÉPIDÉMIOLOGIE des LNH : Enfants/Adolescents Incidence globale –Environ 15 à 18 cas / habitants / an Prédominance masculine modérée Augmentation de lincidence avec lâge – 5 / => 0-20 ans –100 / => ans Augmentation récente de lincidence – % / an de 1975 à 2000 (sujet âgé)

5 < 5 ans 5-9 ans ans ans Tous LNH 5,9 8,9 10,3 15,3 Burkitt23,63,52 Lymphoblastique1,31,61,81,6 Diffus GC0,611,95,5 Autres1,92,53,65,6 EPIDEMIOLOGIE (2) : taux annuel moyen / million (données du SEER 1977/1995)

6 FACTEURS ÉTIOLOGIQUES des LMNH (Enfant) 1.Micro-organismes - Virus dEpstein-Barr (EBV) - HTLV 1 (Japon, Caraïbes) - VIH - Helicobacter pylori 2.Environnement Histoire familiale de cancer : // LMNH ++ (ESCALE Rudant J. Int.J.Cancer Jul.2007) Pesticides et environnement : (ESCALE 2007, non encore publié ) 3. Maladie multifactorielle

7 BurkittLBGCLymphoblastiqueLAGC Sites préférentiels Abdomen, ORL MO et SNC Abd.Os. Thymus Médiastin,os, Ss.cut. SNC Gg, peau, foie, poumon Histologie Vacuoles ds cytoplasme Nucléoles++ Grandes cell. basophiles Noyau irrégulier Cytoplasme clair Erythrophagocytose Immuno CD20+ CD79a+ Sig, Ki67>95% CD20+ CD79a+ Sig+/-, Bcl6 +/- Ki67: 60-90% CD2+, CD7+, CD19+, CD79a+, CD3c+, Sig- CD30+, ALK+ Cytogénétique t(8;14) t(8;22) t(2;8) : 8q24 Der(3)(q27) bcl6 Rare t(8;14) Pas spécifiques t(2;5)(p23;q35) variantes Résultat Dérégulation c-Myc Dérégulation bcl6 NPM/ALK ALK récepteur tyrosine kinase : p23 DIFFÉRENTS TYPES de LNH de lenfant / de ladolescent

8 LYMPHOMES DE BURKITT(1) Fréquence - Plus de 50 % des lymphomes de lenfant - Moins de 5 % des lymphomes de ladulte – Deux entités cliniques : Liée au virus dEpstein-Barr (EBV) : forme endémique – Forme africaine, tumeur de la mâchoire Non liée au virus EBV : forme sporadique – Forme européenne, tumeur abdominale ou ORL – Anomalie cytogénétique constante : anomalie sur le 8q24 = dérégulation du c-Myc

9 Protocole Nombre patients Age médianStadesEFS Facteurs pronostic SFOP LMB89 ( )(Blood 2001) 420 (+LA-B) 8a. (0,2-18) 3 groupes (A,B,C) 92%LDH, >15a. Réponse J7 SNC+ BFM-B ( ) (Br.J.Haematol 2005) 1004 (+LAL-B) 8,4a. (0,7-17,7) 3/4 groupes87%>II,LDH, SNC+ BFM sur SNC ( )(JCO Sept.07) 141 SNC +60%SNC+ POG 86 total B ( )(JCO 1997) 191 (III,IV,L3)8a. (1,3-20) 2 groupes III-IV et L3 L3: 65% III-IV: 79% NCI (A+E) ( )(JCO 1996) 41 ts stades12 E, 25 A (3-59) 2 groupes selon stade et LDH 92%Stade IV LMBA95 ( )(Ann.Oncol.2005) 72 ts stades33a. (18-76) 3 groupes (A,B,C) < 33a 84% > 33a 65% LDH,age NR J7 LYMPHOMES de BURKITT (2)

10 LYMPHOMES de BURKITT (3) Urgence Médicale Chirurgie Rare // Localisée (cou, valvule de Bauhin) Chimio Urgente Risque S de lyse Bilan Initial = Urgence+++ -Moelle -LCR -Biopsie ou ponction de liquide Tous les paramètres : - cytologie, immunologie - cytogénétique, biologie moléculaire -TDM, IRM neuroméningée -TEP rarement possible

11 LYMPHOMES DE BURKITT (4) Etudes majeures : -C.Patte, Blood 2001 SFOP LMB89 ( ) : 420 patients -B. Burkhardt, br. J. Haematol : 1004 patients - stratification en 3 groupes A,B,C - age médian 8 ans (0,2-18) - EFS : 92% et 87% - facteurs de prognostic : - Age > 15 ans - LDH > Stade avancé - SNC+ Traitement : C.Patte, Blood Avril patients -Etude internationale FAB/LMB 96 Rôle majeur de la réponse précoce : J7 possibilité de réduire le Tt diminution doses ENDOXAN nécessité de RC après 3 ème cure J.Salzburg (JCO Sept.2007) Rôle majeur du SNC + (lcr+, localisations,clinique) Stades IV, n° 96 60% vs 87% EFS Rechutes 30% vs 11%

12 PROTOCOLESN° Age médian GROUPESEFS Facteurs de pronostic SFOP:LMB (Blood 2001) 6311 a. (1-18) A,B,C89% BFM-B (Br.J.Haematol 2005) 173 sauf médiastin 11,4 a. (2,5-17,9) 3 ou 4 (selon chir.) 93% +/- 2LDH > 500 POG( ) (JCO 2005) 71(st III,IV)<22a.APO +/ - MHD/ARAC 64 % APO : 64% APO+:70% GELA 98.1 ( )(NEJM 2005) LBGC a.ACVBP82% LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (1)

13 LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (2) - 10% des LMB pédiatriques < 15 ans - SNC rare Traités :. comme les Burkitt (LMB et BFM) OS 90% (trop de MTX?). POG (stades avancés): protocole APO +/- MTX-Ara-c : Taux de survie id. Groupe particulier: lymphomes primitifs du médiastin - EFS % < 70% identique adultes / enfants - Rôle de la radiothérapie ? Adolescents? - Taux de survie moins élevés - Dérégulation de bcl6 (études en cours) - Rôle du Rituximab (CHOP + anti CD20) - Chimiothérapies lourdes : Autogreffe / Allogreffe (RIC)

14 LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (3) TEP Scan : rôle dans le suivi ? Vrai positifFaux positif

15 LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (1) Fréquence % des lymphomes des < 18ans Caractéristiques Traitements « type leucémies » - Pré B localisations cutanées ou osseuses rares++ - Surtout « T » localisation primitive thymique - Atteinte médiastinale, épanchement pleural, SNC LSA2L2 (Wollner) + MTXHD Asparaginase (protocoles « Adultes » actuels)

16 Protocoles N°Age médianDurée TtEFS Facteurs Pronostic BFM Br.J.Haemat ,8 (0,4-18,5)2484 % +/- 2Aucun BFM ( ) JCO Sept T SNC+ 84 %SNC : non LMT81 ( ) Med.Ped.Onco a. (0,10-16)2475 % LMT 96 ( ) Blood T10,5a. (1,9-17,2) % LMT 89 ( ) Leukemia T 15 MO- 33a. (15-57) % M-Moelle + GMALL (89-98) Blood a. (15-65) %EFSAucun France (LNH,LALA- Fralle)(79-89) JCO ,7a. (15-76) % OSAge>40 LDH LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (2)

17 LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (3) Urgence médicale Pas de chirurgie agressive Anesthésie délicate Bilan : Biopsie ou ponction LCR Moelle Immunogénétique Scanner thoraco-abdominal IRM neuroméningée Réarrangements sur la moelle

18 Traitement –Chimiothérapie prolongée et continue –Prophylaxie neuro-méningée, rôle de la radiothérapie –Utilisation de lasparaginase –Allogreffe dans les formes de mauvais pronostic Résultats –Enfants : 70 % de guérison –Adultes : 50 % de guérison (avant 1999) –Pour les adultes adaptation des protocoles Pédiatriques : résultats en cours dévaluation : très intéressants (Boston) –Rôle de lAsparaginase –Evaluation des différences biologiques (réarrangements ?) LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (4)

19 Patients Age médian Durée Tt(m) EFSOSFacteur pronostic BFM (90/95)8911a. (1-17)476%NDS.Gx SFOP (91/97) 82 10a. (1,5-17) 7-866%83% Mediastin AtteinteViscerale POG 6715a.(1-22)1273%88% AEIOP (92/97) 3411a.(4-15)2465%85% UKCCSG (90/98) 7211a.(4/15)459%65% Mediastin AtteinteViscérale Italie 53 (alk+)23a.(3/52)3-6ND82%IPI GELA (87/92) 146adultes3-6ND66%IPI LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (1)

20 LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (2) Clinique : Biologie :- Morphologie - CD30 (Ki1 ou BERH2) - Récepteurs IL2 - t(2;5)(p33;q35) - Alk+ : enfant et ans - Alk- : adultes > 35 ans - Signes généraux - Atteintes cutanées - Atteintes gg: GG, rate, médiastin - Atteintes viscérales: poumon, foie… - Protocole international: ALCL - Risques LR: 10 semaines ; P + 3 cures - Risques SR: P + 6 cures (MTX 1g/M 2 vs 3g/M 2 ) - Risques HR: P+ 6 cures +/- Velbe entretien - Immédiate : aplasies - Retardée : cardiotoxicité Evaluation de la toxicité : Programmes thérapeutiques :

21 APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (1) 1-Nouvelles cibles thérapeutiques: -CD20 : AC Rituximab - Expression100% - Etudes en cours: SFCE, COG - Rôle + dans les LB diffus GC - CD22 : AC Epratuzumab - démontré chez ladulte - en cours <18 ans : COG - CD 52 : Campath-1H - 80 % BL, 93 % LBGC - Études en cours M.Cairo,Ped Blood Cancer 2005 LMB enfants/adolescents - protocoles identiques - pronostic : excellent mais… - facteurs de pronostic : SNC, MOELLE - problème des LMBGC « médiastin » : ajout RXThérapie ? Proches MDH Questions à se poser: - utilisation des AC monoclonaux ? - diminution des toxicités des chimio ? - rôle dans les rechutes ou les réfractaires? - études en cours ( LMB, COG)

22 2. Nouvelles techniques moléculaires : - BCL6 (3q27) expression LMB pédiatriques > adultes. Rôle pronostique? - Différence moléculaire des LBGC médiastinaux de lenfant // MDH: RXTh - C-Flip: expression // mauvais pronostic des LB ( Valner-Rabier BJH.2005) - mauvais pronostic chez ladulte - expression faible dans LB de lenfant - rôle thérapeutique futur? I. LYMPHOMES B ( Burkitt et LBDGC) II. LYMPHOMES ANAPLASIQUES à GRANDES CELLULES - nombreuses protéines agissant sur la division cellulaire: p27,Rb,NPM-ALK III. LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES - Identification de marqueurs génomiques : Mutations NOTCH1 : Résistance Dauno, Asparaginase, Pred, Vcr (Winter Blood 2007 prepublished) HOX11l2 (t5;14) (Cavé H. Blood 2004), TAL1, LYL : pas de signification pronostique Rôle pronostique? Développements thérapeutiques? APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (2)

23 -Pronostic Excellent: OS> 80% Comment améliorer ? - Apport des nouvelles technologies AC monoclonaux? Avancées de la génétique ? Merci à G.Palenzuela pour son assistance technique


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