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PHARMACOGÉNÉTIQUE DES TRANSPORTEURS ABC Jacques ROBERT Institut Bergonié Université Victor Segalen Bordeaux 2.

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1 PHARMACOGÉNÉTIQUE DES TRANSPORTEURS ABC Jacques ROBERT Institut Bergonié Université Victor Segalen Bordeaux 2

2 Les effets des médicaments sont variables dun individu à lautre Variabilité pharmacocinétique absorption, métabolisme, transport, élimination au niveau de lorganisme et au niveau de la cellule cible Variabilité pharmacodynamique disponibilité et activité des récepteurs interactions éventuelles avec dautres systèmes

3 Les effets des médicaments sont variables dun individu à lautre Causes environnementales Induction ou inhibition dactivités enzymatiques par médications associées, alimentation, etc. Causes génétiques Variants de structure et/ou dexpression des protéines impliquées dans transport, métabolisme, etc.

4 Lindividu possède un génome original SNP (single nucleotide polymorphism) 1 variation tous les 1000 nucléotides support des variations phénotypiques mineures … mais parfois conséquences majeures Insertions et délétions de grande taille support des maladies héréditaires du métabolisme … parfois sans conséquence fonctionnelle majeure

5 Polymorphismes génétiques Altérations majeures formation dun codon stop dans une séquence codante mutation au niveau dun site dépissage Altérations mineures substitution au niveau de la séquence protéique mutation au niveau du promoteur Altérations silencieuses mutation sans conséquence au niveau traductionnel mutation survenant dans une zone non codante

6 Polymorphismes génétiques Exemples denzymes du métabolisme /médicament cytochromes P450 (CYP2D6) dihydropyrimidine déshydrogénase 5-fluorouracile thiopurine S-méthyltransférase6-thioguanine aldéhyde déshydrogénasecyclophosphamide N-acétyltransférase 2amonafide DT-diaphorasemitomycine C alkylguanine alkyltransférasenitrosourées UDP-glucuronosyltransféraseirinotécan/SN-38 glutathion transférases GSTMnitrosourées glutathion transférase GSTPplatines

7 Polymorphismes génétiques Exemples de transporteurs : Pgp/MDR1variant C3435T : expression Pgp intestinale faible MRP2syndrome de Dubin-Johnson MDR3cholestase intrahépatique familiale 3 BSEPcholestase intrahépatique familiale 2 BCRP variations de spécificité de substrat Exemples de cibles de médicaments : thymidylate synthase5-fluorouracile Exemples denzymes de réparation : XRCC1platines XPDplatines

8 Comment établir lexistence de variants polymorphiques pertinents ? Identification des SNP : Bases de données RFLP (restriction fragment length polymorphism) dHPLC (denaturing high liquid chromatography) Séquençage Conséquences pharmacologiques : Au niveau de lexpression du gène Au niveau de lactivité de la protéine

9 La glycoprotéine P Transporteur de médicaments (ABCB1) Produit du gène MDR1 Responsable de la multidrug resistance Rôle majeur au niveau des émonctoires (foie, rein, intestin) Rôle majeur pour la protection de certains organes (cerveau, testicules, placenta) Polymorphismes explorés à partir de 2000 Hoffmeyer et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97 (2000) Mise en évidence du polymorphisme C3435T doté dun rôle fonctionnel au niveau intestinal

10 Carte des polymorphismes du gène MDR1 Hoffmeyer et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97 (2000)

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12 Conséquences fonctionnelles des substitutions damino-acides Kimchi-Sarfaty et al., Mol Pharmacol, 62 (2002) 1-6 Les substitutions analysées par transfection des constructs Asn21Asp Phe103Leu Ser400Asn Ala893Ser Ala999Thr nentraînent pas de modification de lactivité de la P-gp Mais… dans une étude, activité plus forte du variant Ala893Ser Kim et al., Clin Pharmacol Ther 70 (2001)

13 Prévalence du polymorphisme C3435T Schaeffeler et al., Lancet, 358 (2001) 383-4

14 Fonctionnalité du polymorphisme C3435T Hoffmeyer et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97 (2000) Expression intestinale de la glycoprotéine P AUC de la digoxine après administration per os

15 Controverse sur la fonctionnalité C3435T Nakamura et al., Clin Pharmacol Ther, 71 (2002) Sakaeda et al., Pharmaceut Res, 18 (2001) GenotypeC/CC/TT/T N 546 C 12h AUC 0-4h AUC 0-24h

16 Comment une mutation silencieuse peut-elle avoir des conséquences fonctionnelles ? Par association avec une mutation effectrice sur le promoteur Par altération de la structure secondaire de lARNm modification de lépissage altération de la stabilité de lARNm altération du taux de traduction

17 Déséquilibre de liaison du polymorphisme C3435T Association avec le polymorphisme G2677T/A et avec le polymorphisme C1236T Kim et al., Clin Pharmacol Ther, 70 (2001) C3435TG2627TC1236Tfréquence CC GGCC22, CTGTCT27,2 - 32,3 TT ,6

18 Existence dun grand nombre dhaplotypes Sai et al., Pharmacogenetics, 13 (2003) 741-7

19 Recherche de liens avec certaines pathologies Existe-t-il une susceptibilité différente à certaines pathologies liées à lenvironnement toxique ? Cancers augmentation du risque de cancer rénal chez homozygotes C3435T Leucémies pas de lien observé pour ALL de lenfant Rectocolite hémorragique augmentation du risque chez homozygotes C3435T Maladie de Parkinson augmentation du risque chez homozygotes C3435T

20 Maladie de Parkinson Furuno et al., Pharmacogenetics, 123 (2002)

21 Recherche de liens avec la pharmacologie DigoxineAUCCCCT>TTJaponais FexofenadineplasmaCC>TT NortryptilineTT à risque dhypotension posturale PhénytoineplasmaCCCT>TT CD4CCCT>TT

22 Lien avec la cyclosporine A Chowbay et al., Pharmacogenetics, 13 (2003) 89-95

23 Lien avec la résistance aux antiépileptiques Siddiqui et al., N Engl J Med, 358 (2003)

24 Lien avec les antirétroviraux Fellay et al., Lancet, 359 (2002) 30-6

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26 Lien avec la clairance rénale de lirinotécan Sai et al., Pharmacogenetics, 13 (2003) 741-7

27 Pourquoi ces distorsions ? Les médicaments sont soumis à des interventions enzymatiques multiples (métabolisme, transport) La glycoprotéine P a des localisations et des rôles multiples absorption intestinale, excrétion rénale, passage de la BHE, expulsion des cellules hématopiétiques et tumorales Le compartiment plasmatique est par conséquent soumis à des influences multiples en cas de polymorphisme La variation C3435T nest quun marqueur pouvant être associé à des variations effectrices différentes selon lorigine ethnique (haplotypes distincts) La variation silencieuse C3435T (qui entraîne une expression moindre) est associée à la variation faux-sens G2677T (qui coderait pour une P-gp plus active)

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