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Est-il possible déviter la cytopathie mitochondriale Pascale Leclercq CHU Grenoble.

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1 Est-il possible déviter la cytopathie mitochondriale Pascale Leclercq CHU Grenoble

2 La tolérance à long terme La toxicité mitochondriale - toxicité dorganes Neuropathie, pancréatite, (cardio)myopathie, anémie, tubulopathie (syndrome de Fanconi) - acidose lactique (défaillance multi-viscérale) - lipoatrophie - NASH - Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, baisse des performances, aspect de vieillissement accéléré

3 La toxicité mitochondriale INRT inhibent la DNA polymérase virale… mais aussi la DNA polymérase mitochondriale… doù une dysfonction mitochondriale Hiérarchie deffets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisation ddC > d4T, ddI > AZT > 3(F)TC, Abacavir, Tenofovir

4 La mitochondrie Système producteur dénergie Système protecteur contre loxygène - fission contrôlée - production de radicaux libres - sensor de l oxygène cellulaire Système central dans lapoptose

5 Longévité et oxydation de l'ADN Agarwal Proc Natl Acad Sci USA, 1994 Mouches HA: High level of activity LA: Low level of activity

6 NASH et mitochondries Accumulation dacides gras libres dans le foie stéatose - soit inhibition de la b-oxydation - soit afflux AGL Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite - peroxydation lipidique = fibrose - apoptose - cytokines = nécrose Quand altération mitochondriale - inhibition de la b-oxydation - augmentation des ROS

7 La lipoatrophie est fonction de la durée dexposition aux analogues de la thymidine Nolan, Antiviral Therapy, 2004

8 Probability of remaining free of subcutaneous fat wasting / LD Time (days) from dual therapy to fat wasting / LD 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1, NRTI 2 NRTI + 1PI Lassociation dune IP aux INRT induit une progression plus rapide et plus sévère vers la lipoatrophie Mallal AIDS 2000, Reiss IAS 2003

9 Quest-ce qui est anormal dans le tissu adipeux des patients lipodystrophiques ? la différenciation : blocage au niveau de entrée nucléaire de SREBP par anomalie de la lamina… site de la mutation rencontrée dans la progeria la sensibilité à linsuline lapoptose la sénescence ? Quest-ce qui attaque le tissu adipeux ? les IP les INRT les INNRT (efavirenz idem IP) les cytokines : TNF, IL-6, les adipokines (leur absence)

10 La diminution du taux dADNmt est compensée par laugmentation de nombre de mitochondries La diminution du taux dADNmt est compensée par laugmentation de nombre de mitochondries * Pas daltération fonctionnelle de la chaîne respiratoire sur le plan énergétique Augmentation du stress oxydant augmentation de lexpression dUCP2 augmentation de lexpression de CHOP-10 * * lactivité de la cytochrome c oxydase est normale lactivité de la cytochrome c oxydase est normale

11 Certains IP et INTI augmentent la production de dérivés réactifs de loxygène et modifient en parallèle lexpression et la secrétion des adipokines dans les adipocytes humains C Lagathu, 2004 et soumis

12 Lipodystrophie et Vieillissement Evidence clinique : Le corps des patients lipodystrophiques est celui de personnes plus âgées Arguments physio-pathologiques En biologie, la sénescence se mesure par la perte des possibilités de renouvellement (présente dans les fibroblastes des patients VIH) La piste de la lamine La piste des mitochondries conséquences cliniques : cardio-vasculaires et foie

13 Hypothèses sur les relations entre la lamine A/C et la différenciation adipocytaire daprès Hegele, Trends Mol Med, 2001

14 Progéria de Hutchinson-Gilford 11-old progeria child Lipoatrophie, Insulino-résistance, Athérosclerose précoce et atteinte coronaire De Sandre-Giovannoli, Science, 2003 Eriksson, Nature, 2003 Laminopathies avec vieillissement accéléré alteration de la maturation de la prélamine A en lamine A Autres syndromes de vieillissement prématuré mutations de lenzyme ZMPSTE24 qui clive la prélamine A en lamine A Dans tous les cas le vieillissement prématuré est associé à une accumulation de prélamine

15 Arrêter : effets rapides sur la clinique (sauf stéatose ?), la lactatémie Qui arrêter ? Attention à la ribavirine : pas avec d4T ou ddI Tous les antirétroviraux ? Tous les INRT ? Switcher ? : même famille, autre famille Réintroduire ? : pourquoi pas si première toxicité mitochondriale Modifier les doses / dosages intra-cellulaires ? Quid des antirétroviraux ?

16 Quelle stratégie contre la lipodystrophie ? En cours d études : - les traitements mono-classe (par ex. pas de NRTI) - les traitements séquentiels (SMART) - les interruptions thérapeutiques prolongées (lipostop) - le devenir des patients avec maintien des ARV et thiazolidinediones : Lipiot - lutilisation de luridine (fonction mitochondriale) Ces stratégies peuvent se concevoir : - en « curatif » et/ou en « préventif » - pour la lipoatrophie, lespoir est préventif

17 No-nuke Lipoatrophy VL < 400 copies/ml Randomization 1:1 NRTI-sparing group Switch to a NNRTI + PI regimen NRTI group Continue NRTI containing regimen Clinical examination, hematology, biochemestry, lipid, glucose, viral load and CD4 cells count : every 3 months CT scan on thighs and abdomen (L4) : D0, W48 D0D0 W48 W36W24W12 Primary end- points

18 Modifications du tissu sous-cutané (no-nuke) Mean change in the peripheral fat tissue (/cm3) ITT analysis AO analysis n = 50 n = 41 n = 35 p = p = Epargne NRTI NRTI groupe

19 Mean Change in glucose Mean change from baseline to week 48 (mmol/l) -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 Glycemia (H0)Glycemia (H2) ns p = NRTI group NRTI-sparing group

20 Mean Change in ASAT/ALAT and CPK ASATALAT p = Mean change from baseline to week 48 (U/l) CPK nsp = NRTI group NRTI-sparing group

21 Lipostop -Evaluation du tissu adipeux (par biopsie sous-cutanée abdominale) avant et 6 mois après une interruption thérapeutique - Larrêt des analogues de la thymidine est associé à une diminution de linflammation et à une amélioration du statut mitochondrial -Larrêt des IP est associé à une amélioration de la différenciation et de la production dadipokines -Pas de différence clinique

22 Luridine Incorporation NRTI dans DNA mt mt DNAChaine resp DHODH inhib Pyrimidine pool Relative NRTI excess la déplétion du pool de pyrimidine est un mécanisme central dans mort cellulaire / atteinte mitochondriale

23 Uridine et Lipoatrophie Etude de Sutinen Lipodystrophy Workshop Abstract 7 18 patients avec lipodystrophie recoivent pendant 3 mois soit de uridine (9) soit du placebo (9) 36 g de NucleomaxX 3 fois par jour pendant 10 jours par mois Suivi par DEXA et IRM Pas modification des ARV

24 1918* Uridine et Lipoatrophie Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract jambe bras totale Variation moyenne de graisse : M0 à M 3 (g) Placebouridine intra-abdominale *P < 0,05 par rapport à linclusion 350* * * -81

25 Uridine et Lipoatrophie Résultats très préliminaires !! Prise de masse grasse importante : plus de 800 g entre bras et jambes Prise de masse grasse rapide !! (3 mois) Prise de masse grasse diffuse (tronc et membres, intra et extra-abdominale) A priori pas dinteraction avec ARV Séduisant….à prouver

26 Est-il possible déviter la cytopathie mitochondriale ? OUI Diminuer temps de ART : ITP, début tardif Dépister latteinte mito Se passer des molécules les +toxiques Se passer des INRT grâce aux nouvelles familles Traitement préventif ou curatif vitamines, anti-oxydants, carnitine uridine NON ITP risquées, risque immuno Pas de mesure biologique Risques avec les nouvelles ? Pas si sur que juste INRT Ca se saurait si les anti- oxydants marchaient… On n est pas tous égaux devant les mitos Relation mitochondries et vieillissement


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