La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Controverse Pour ou contre lutilisation du Rituximab en 1 ère intention dans les vascularites à ANCA? Hélène Vanquaethem Noémie Gensous DES inter-régional.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Controverse Pour ou contre lutilisation du Rituximab en 1 ère intention dans les vascularites à ANCA? Hélène Vanquaethem Noémie Gensous DES inter-régional."— Transcription de la présentation:

1 Controverse Pour ou contre lutilisation du Rituximab en 1 ère intention dans les vascularites à ANCA? Hélène Vanquaethem Noémie Gensous DES inter-régional 12 avril 2013

2 Pour commencer un peu de clinique

3 Cest lhistoire de M. Maurice… AEG fébrile Polyarthralgies Myalgies Purpura vasculaire Épisclérite Rhinite crouteuse ANCA 1/1000 Anti PR3 200 Biopsie cutanée Pas datteinte -neurologique -rénale -pulmonaire -cardiaque

4 Cest lhistoire de M. Maurice… HES

5 Cest lhistoire de M. Maurice… HESx400

6 Cest lhistoire de M. Maurice… HESx400 Granulomatose avec polyangéite Granulomatose avec polyangéite

7 Quand M.Maurice joue avec ses corticoïdes Traitement conventionnel: 5 bolus de solumedrol 500mg puis 6 bolus de Cyclophosphamide 600mg/m 2 + corticoïdes 1mg/kg puis décroissance Mauvaise observance de la corticothérapie -majoration de posologie -effet fin de dose à 3 sem. Échec du traitement après 7 cures

8 7 ème cure dEndoxan, baisse de la corticothérapie : – Recrudescence de la symptomatologie ORL : douleurs de lhémiface, otalgie, dysphagie. – Atteinte neurologique : paralysie des paires crâniennes IX et X droites. EMG en faveur dune polyneuropathie axonale sensitive. – Pré-cordialgies. IRM cardiaque : myocardite. – ANCA =1/500, anti PR3= 88 Mise en place dun traitement dinduction par Rituximab 4 perfusions à 1 semaine dintervalle 375 mg/m 2

9 Efficacité du traitement par Rituximab : – Amélioration des paresthésies; régression des paralysies IX et X; disparition des précordialgies, des arthralgies. – Diminution du taux dANCA. – Décroissance de la corticothérapie. 1 ère injection de Rituximab en entretien à 6 mois, mais refus du patient de la 2 ème injection à un an.

10 2 mois plus tard : Nouvelle poussée de GPA : – Arthralgies, arthrites – Douleurs thoraciques – Douleurs neuropathiques – Réascension du taux dANCA avec anti-PR3 = 1400 Reprise dun traitement dinduction par Rituximab Inclusion proposée dans le protocole MAINRITSAN 2.

11 Le traitement de M.Maurice Solumédrol 500mg Cyclophosphamide 600mg/m 2 Rituximab 375mg/m 2 c ANCA PR3 1/ / /50 17 Sept 2011 Sept /500 88

12 Vascularites à ANCA

13 Polyangéite microscopique Granulomatose avec polyangéite Granulomatose éosinophilique avec polyangéite

14 Mouthon L, Presse Med, 2012

15 Étiologie et pathogénie Trigger : infectieux? S.aureus BGN/hLAMP2 expression accrue TLR2/4/9 Trigger : environnemental? propylthiouracil,hydralazine, penicillamine silice Génétique? HLA (DPB1x0401) PTPN22 polymorphisme CTLA4 PRTN3 Flint J, Rheum Dis Clin North Am. 2010

16 Rôle central des PNN PNN -cible de la réaction auto-immune -cellule immunomodulatrice -cellule effectrice de la destruction de lendothélium La NETose NET: chromatine, PR3, MPO,... présentation PR3+MPO Kessenbrock K,Nat Med,2009 Pilsczek FH,J Immunol,2010 Sécrétion de cytokines: BAFF/BlyS Formation du granulome

17 Ac anti-cytoplasme des PNN ANCA -c-ANCA : PR3 -p-ANCA : MPO Pathogénicité des ANCA -MPO in vitro et in vivo Xiao H,J Clin Invest,2002 -PR3 in vivo Little MA, Blood,2005 Pfister H,Blood,2004 Mécanismes pathogènes différents entre vascularites ANCA-PR3/MPO?

18 Pathogénicité des ANCA PNN stimulés par TNFα, IL8, IL β, TGFβ Expression membranaire MPO+PR3 Dégranulation des PNN Activation/PNN Relargage de protéases, enzymes (PR3, MPO, élastase…) Burst respiratoire Production/cytokines chémotactiques Falk RJ, Proc Natl Acad Sci USA,1990 Facteurs prédictifs de rechute: -réascension des ANCA -persistance des ANCA-PR3 après rémission

19 Lendothélium Interactions PNN/CE facilitées par ANCA -fixation aux récepteurs Fcγ à la surface des CE -expression/libération cytokines Dépôt de PR3 et MPO à la surface des CE -induction apoptose -détachement des CE Adhésion PNN/paroi vasculaire (sélectine, LFA-1…) CE+PR3: libération de chémotactiques des PNN et monocytes Thrombose vasculaire

20 Formation du granulome Interactions cellulaires LB, LT, DC, macrophages Rôle des LT

21 Le complément, malgré tout Complément normal mais… activation/ANCA -amplification boucle inflammatoire -atteinte rénale (voie alterne, C5) Huugen D,Kidney Int,2007 Xing GQ,J Clin Immunol,2009 Rodrigo C,Rheum Dis Clin North Am,2010

22 Rôle des lymphocytes B et T Synthèse ANCA Proportion LB activés circulants BLyS Schneeweis C, Clin Exp Rheum, 2010 LT dans granulomes LT mémoires et pro-inflammatoires LT-helper, LTreg, Activité /IL2R, CD30 soluble LTh17/ PR3 Abdulahad WH,.Nephrology, 2009 Abdulahad WH,Arthritis Rheum, 2007 Morgan MD,Immunology,2010

23 Lymphocyte B et vascularites à ANCA Rôle exact des lymphocytes B dans la physiopathologie incomplètement élucidé. Lepse N et al. 2011

24 Lefficacité du cyclophosphamide est en partie liée aux effets sur les lymphocytes B: – Cupps et al. J Immunol – Zhu et al. J Clin Invest – Patients avec vascularite quiescente, traités par CYC par voie orale. – Suppression de la prolifération lymphocytaire B avec les mitogènes SAC (Staphylococcus aureus Cowan strain I) et anti-µ, comparativement aux sujets sains. – Perturbation de la différenciation lymphocytaire B. – Retour à une fonction lymphocytaire B normale à larrêt du traitement par CYC.

25 Proportion de lymphocytes B activés dans le sang périphérique corrélée à lactivité des vascularites : – Popa et al. J Allergy Clin Immunol, – Expression des marqueurs dactivation: CD38 pour les Ly B ; CD25 et HLA-DR pour les Ly T CD4+ et CD8+. – Taux sériques dANCA et du récepteur soluble à lIL-2. – Taux de lymphocytes B activés CD38 bright plus élevé chez les patients avec GPA active que chez les patients en rémission (p< 0,05) ou chez les sujets sains contrôles (p<0,05). – Taux de lymphocytes T CD4+/CD8+ activés plus élevé chez les patients avec vascularite active ou en rémission que chez les sujets sains. – Pas de corrélation entre les marqueurs dactivité et les taux dANCA ou de récepteur soluble à lIL2.

26 Les taux de cytokines activatrices des lymphocytes B sont corrélés à lactivité de la vascularite à ANCA: – Krumbholz et al. J Autoimmun – Mesure des taux sériques de BAFF (B-cell activating factor of the TNF family) par ELISA chez 46 patients avec GPA et 62 sujets sains. – Taux de BAFF significativement plus élevés chez les sujets avec GPA comparativement aux sujets sains : mediane = 3,95 ng/mL vs 2,38 ng/mL (p= 0,009).

27 - Sanders J et al. Ann Rheum Dis Taux plasmatiques de BAFF plus élevés chez les sujets malades que chez les contrôles. -Schneeweis C et al. Clin Exp Rheumatol Taux de BAFF significativement plus élevés chez les patients avec GPA mais pas chez les patients avec micropolyangéite ou granulomatose éosinophilique avec polyangéite.

28 Présence dun nombre important de lymphocytes B dans les granulomes : – Voswinkel J et al. Ann Rheum Dis 2006 – 6 patients avec GPA (formes localisées/généralisées; actives/quiescentes; ANCA +/-). Biopsies endonasales. – Infiltrat de lymphocytes B au sein des granulomes (6 patients/6). 30% des cellules. Pas dinfiltrat B significatif dans le tissu contrôle. – Association à des cellules PR3 +. – Etudes des gènes VH des Ig : mutations pour des aa chargés négativement au niveau du site de liaison favorisant laffinité pour PR3, chargé positivement.

29 Rôle physiopathologique central : précurseurs des plasmocytes sécrétant les ANCA. Mais pas uniquement! – Khan A et al. Int J Rheumatol 2010 : Efficacité du Rituximab dans une GPA ANCA - avec atteintes ORL et pulmonaire, résistante au traitement par cyclophosphamide chez une patiente de 20 ans. – Thomasson G et al. Rheumatol 2012 : Pas de corrélation forte entre le titre des ANCA et la survenue de poussées ultérieures. – Cellules présentatrices dantigènes – Production de cytokines – Interaction avec lymphocytes T

30 Cellules présentatrices dantigènes : – Steinmetz O et al. Kidney Int 2008 – Etude phénotypique des Ly B dans des PBR au cours de vascularites à ANCA (et lupus). – Marquage anti-CD20 et anti-CMHII – Le CMH de classe II est abondamment exprimé par les Ly B. – Phénotype mature, non producteur dAc – Organisation en structures lymphoïdes intrarénales

31 Inefficacité de la régulation lymphocytaire B: – Bunch D et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013 – Etude phénotypique lymphocytaire B chez 54 patients avec vascularite à ANCA active ou en rémission. Suivi sur 4-99 mois. – Taux de lymphocytes B CD5+ abaissé chez les sujets avec vascularite active, comparativement aux sujets avec vascularite quiescente ou sujets contrôles. – Corrélation au risque de rechute.

32 Les études RITUXVAS et RAVE

33 Intérêt du Rituximab? Traitement dattaque standard des formes sévères, depuis les années 70: – Cyclophosphamide + Corticoïdes Diminution importante de la mortalité liée aux vascularites et augmentation de la survie. Traitements lourds, longs; avec complications infectieuses, malignes; complications de la corticothérapie au long cours; entraînant une morbi- mortalité non négligeable. Echec de traitement pour certains patients. Intérêt dune nouvelle molécule : obtenir une meilleure efficacité et/ou une meilleure tolérance.

34 Nombreuses séries traitées avec succès par Rituximab : – Specks U et al. Arthritis Rheum – Efficacité dun traitement par Rituximab chez un patient avec GPA, en échec du cyclophosphamide, de lazathioprine, du mycophénolate mofetil. Utilisation en induction et en entretien. – Keogh K et al. Arthritis Rheum – 11 patients avec vascularites à ANCA +, avec échec ou contre-indication du cyclophosphamide, tous traités avec succès par Rituximab. Profil de tolérance bon.

35 – Keogh K et al. Am J Respir Crit Care Med – Essai prospectif ouvert. – 10 patients avec vascularite à ANCA+ (anti-PR3) sévère, en échec ou avec contre-indication au cyclophosphamide. – Corticothérapie orale à 1mg/kg/jr + Rituximab 4 perfusions hebdomadaires à 375 mg/m 2. – Score BVAS/WG médian initial à 6 (5-10). – Rémission complète obtenue pour tous les patients à 3 mois. BVAS/WG = 0.

36 RITUXVAS

37 Etude européenne et australienne Essai randomisé Multicentrique (8 centres) Ouvert 2 groupes parallèles Analyse en intention de traiter Objectif principal : Evaluer la réponse thérapeutique et les taux deffets secondaires sévères, avec un schéma basé sur le Rituximab, comparé à un schéma basé sur le Cyclophosphamide, dans le traitement dinduction des patients avec vascularite sévère associée aux ANCA, récemment diagnostiquée.

38 Critères dinclusion / Randomisation Diagnostic récent dune vascularite associée aux ANCA. Positivité des ANCA. Atteinte rénale prouvée : glomérulonéphrite nécrosante à la PBR; cylindres hématiques, hématurie > 30 GR/champ à lanalyse du sédiment urinaire. Pas de limite dâge supérieur. Randomisation 3:1 Possibilité avant linclusion davoir reçu jusquà 2g de méthylprednisolone IV ou davoir eu des échanges plasmatiques, selon la gravité du tableau.

39 Traitements 2 groupes après randomisation : – Bolus de méthylprednisolone (posologie = 1g) – Puis corticothérapie orale à 1mg/kg/jour initialement avec décroissance par la suite jusquà 5 mg à 6 mois Groupe Rituximab : – Rituximab, 4 perfusions, à une semaine dintervalle. 375 mg/m 2. – Cyclophosphamide, à la première et la troisième semaine. 15 mg/kg. – Pas dazathioprine pour le maintien de la rémission. Groupe contrôle : – Cyclophosphamide IV pendant 3 à 6 mois. – Entretien par azathioprine PO 2mg/kg. En cas de rechute : possibilité de traitement par lautre molécule.

40 Critères de jugement Critères de jugement principaux : A 12 mois – Obtention dune rémission soutenue (définie comme labsence dactivité de la maladie avec BVAS = 0 depuis au moins 6 mois) – Taux deffets indésirables sévères Critères de jugement secondaires: – Durée pour lobtention de la rémission – Changement dans le BVAS entre 0 et 3 mois – Modification du débit de filtration glomérulaire – Dose de corticoïdes – Questionnaire SF-36 entre 0 et 12 mois – Score du Vasculitis Damage Index entre 0 et 12 mois – Effets secondaires sérieux – Infections – Décès

41 Population de létude 44 patients inclus dans létude entre juin 2006 et juin 2007.

42 Population de létude

43 Résultats Critère de jugement principal : Rémission soutenue – 76% des patients dans le groupe Rituximab (25/33). – 82% dans le groupe contrôle (9/11). – p= 0,68. – 7 patients décédés. – 1 patient dans le groupe Rituximab sans rémission complète à 5 mois, nécessitant dêtre re-traité par Rituximab. – 2 patients (un dans chaque groupe) ayant présenté une rechute dans les 6 premiers mois après la rémission initiale.

44 Résultats Critère de jugement principal : Effets secondaires sévères – Groupe Rituximab : 31 effets secondaires sévères chez 14 patients. 42%. – Groupe contrôle : 12 effets secondaires sévères chez 4 patients. 36%.

45 Résultats Critère de jugement principal : Effets secondaires sévères – Taux dincidence dans le groupe Rituximab : 1 par patient-année. – Groupe contrôle : 1,10 par patient-année. – p = 0,77

46 Résultats Critère de jugement secondaire: Taux dinfections – 19 infections chez 12 patients dans le groupe Rituximab. 36%. Taux dincidence = 0,66 par patient-année. – 7 infections chez 3 patients dans le groupe contrôle. 27%. Taux dincidence = 0,6 par patient-année. Critère de jugement secondaire: Décès - 6 décès dans le groupe Rituximab. 18%. - 2 décès dans le groupe contrôle. 18%. - Causes de décès : infections, maladie cardiovasculaire, complication de lIRC

47 Résultats Critère de jugement secondaire: Doses de corticoïdes - 96% des patients du groupe Rituximab et 89% des patients du groupe contrôle recevaient 5mg par jour de prednisolone à 9 mois. - A 12 mois, dose moyenne = 0,071 mg/kg/jr dans le groupe Rituximab et 0,082 dans le groupe contrôle. p= 0,78.

48 Résultats Critère de jugement secondaire: Débit de filtration glomérulaire – Groupe Rituximab : Augmentation du DFG de 20 mL/min/1,73 m 2 à lentrée (5- 44) jusquà 39 mL/min/1,73 m 2 (20-45) à 12 mois. – Groupe contrôle : Augmentation du DFG de 12 mL/min/1,73 m 2 à lentrée (9- 33) jusquà 27 mL/min/1,73 m 2 (12-47) à 12 mois. – p = 0,14 Critère de jugement secondaire: Qualité de vie SF-36 - Pas de différence significative entre les 2 groupes sur la partie physique. p = 0,36. - Meilleur score dans le groupe contrôle sur la partie psychologique. p = 0,04. Critère de jugement secondaire: Vasculitis Damage Index - Pas de différence significative dans le changement du score. 2 points (0-3) dans le groupe Rituximab et 1 point (0-1) dans le groupe contrôle. p = 0,38.

49 RAVE Stone JH, N Engl J Med, 2010

50 RAVE Etude multicentrique – randomisée – double aveugle – non infériorité Objectif primaire: rémission sans corticothérapie à 6 mois

51 Schéma de létude Methylprednisolone 1g Rituximab 375mg/m 2 Azathioprine 2mg/kg Cyclophosphamide PO 2mg/kg RITUX GROUP CONTROL GROUP

52 Critères dinclusion/exclusion Critères dinclusion -granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique AVEC ANCA-PR3/MPO -manifestations sévères ou BVAS 3 -au diagnostic ou en rechute Critères dexclusion - granulomatose avec polyangéite éosinophilique -hémorragie alvéolaire/VM -poussée avec créatinine 350µM -traitement antérieur par Rituximab

53 Objectifs À 6 mois Objectif primaire, à 6 mois – BVAS/WG=0 – Pas de corticothérapie Objectifs secondaires – Nombre de poussées – BVAS/WG=0 + cortico 10mg/j – Dose cumulée de corticoïdes – Nombre dévénements indésirables – SF-36 Poussée Augmentation BVAS/WG1 En cas de poussée sévère: changement de bras

54 Randomisation/inclusion

55

56

57

58 Résultats Groupe Rituximab Groupe contrôle objectif secondaire: BVAS=0 et CTC<10mg/j p=0,10 52/98: 53% 61/98: 62% 63/99: 64% 70/99: 71% objectif primaire p<0,001

59 Patients en rechute à linclusion Après ajustement selon -le type dANCA -le type datteinte 34/51: 67% 21/50: 42% objectif primaire p<0,01

60 Analyse en sous-groupes Pas de supériorité du Rituximab vs Cyclophosphamide Granulomatose avec polyangéite Hémorragie alvéolaire Atteinte rénale sévère

61 Paramètres biologiques Négativation des ANCA 47% vs 24% (p=0.004) ANCA-PR3 (p<0.001) ANCA-MPO non significatif Diminution du taux des CD19+ circulant

62 Effets secondaires 1 ES prédéfinis Cyclo > Ritux (p=0.01)

63 Effets secondaires 1 ES prédéfinis Cyclo > Ritux (p=0.01) Après 6 mois: 4 néoplasie dans le groupe Rituximab (groupe contrôle:1)

64 Débat (cordial)

65 Manque de données à long terme (6 mois!) sur le type de manifestations Taux de mortalité élevé/Rituximab Risque néoplasique non significatif Cyclophosphamide PO

66 Fertilité: pas dimpact si cyclophosphamide <6g Facteurs prédictifs de rechute: hémorragie alvéolaire atteinte rénale sévère Hogan SL, Ann Intern Med, 2005 Seror R, Ann Rheum Dis, 2010 Manque dinformation/patients rechuteurs

67 Nombreuses études démontrant lefficacité du Rituximab, dont 2 essais thérapeutiques randomisés ne mettant pas en évidence de différence par rapport au traitement de référence. Intérêt chez les sujets jeunes pour préserver la fertilité. Intérêt chez les patients rechuteurs. Option thérapeutique à envisager chez les patients avec vascularite afin de diminuer les doses de cyclophosphamide reçues. Bon profil de tolérance du traitement par Rituximab. Fleischmann R et al. Semin Arthritis Rheum : Sécurité de lutilisation du Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et autres pathologies autoimmunes.

68 Traitement dentretien : Etude MAINRITSAN MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCAassociated vasculitides (essai ouvert, randomisé) Terminé en octobre Résultats présentés à lACR patients de 18 à 75 ans avec vascularites associées aux ANCA, en rémission après traitement dinduction (pour 1ère poussée ou rechute). Rituximab en entretien : perfusion à J1-J15 puis tous les 6 mois pendant 18 mois. Posologie de 500 mg. Azathioprine en entretien: 2 mg/kg pendant 22 mois. Critère de jugement principal : Nombre de rechutes majeures à 28 mois de linclusion. – 15 cas dans le groupe AZA (25,4%) contre 3 dans le groupe RTX (5,2%). Le Rituximab est supérieur à lazathioprine pour maintenir la rémission au cours des vascularites associées aux ANCA, avec une posologie réduite.

69 « Take home message » Garder le Cyclophosphamide pour les formes sévères de vascularites à ANCA Privilégier le Rituximab pour: les patients jeunes les formes peu sévères les rechuteurs

70 Entretien? tous les 6 mois selon les marqueurs biologiques (CD 19, ANCA,…) MAINRITSAN 2 (NCT ) Besoin de recommandations place du Rituximab dans larsenal thérapeutique mesures associées (vaccination, antibioprophylaxie,…) Et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite? Ce qui reste à faire: le Rituximab oui mais…


Télécharger ppt "Controverse Pour ou contre lutilisation du Rituximab en 1 ère intention dans les vascularites à ANCA? Hélène Vanquaethem Noémie Gensous DES inter-régional."

Présentations similaires


Annonces Google