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Xéno-estrogènes Perturbateurs endocriniens Maudelonde T et Martin PM.

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1 Xéno-estrogènes Perturbateurs endocriniens Maudelonde T et Martin PM

2 Xénoestrogènes ou perturbateurs endocriniens Molécules de synthèse présentes dans lenvironnement qui peuvent se lier aux récepteurs des oestrogènes et et interférer avec les systèmes de régulation endocrinienne

3 Propriétés des xénoestrogènes ils peuvent interférer dans le fonctionnement différencié des tissus cibles hormonaux et dans la cancérogénèse de ces tissus. Les xénooestrogènes ont des effets agonistes et/ou antagonistes des oestrogènes. Ils interfèrent en copiant, bloquant ou annulant les effets des oestrogènes. Ces molécules présentent une contamination environnementale actuelle non contrôlées à lexception de quelques molécules interdites dusage dans certains pays. La demi vie de ces molécules extrêmement longue est à la base dune accumulation le plus souvent irréversible dans notre environnement actuel.

4 Xénoestrogènes-I β Hexachlorocyclohexane (β HCH) -Polychlorinated biphenyls (PcBs) -O,p,p,DDT -4 Nonylphenol NP

5 Phtalates ( BBP): plastiques Carbamates (Propoxur):insecticides Structures chimiques de différentes classes de xénoestrogènes Organochlorées: pesticides Polychlorés Biphenyls: Isolants électriques, plastiques lubrifiants Dérivés phénoliques

6 Pesticide synthétique contenant de 10 à 25 % de DDT. DDT qui,bien que prohibé aux USA et en Europe, est largement utilisé dans le tiers monde et les régions équatoriales entre autre pour le contrôle de la malaria (insecticides moustiques) o,p-DDT a a H CCL 3 C

7 Produit de dégradation des détergents présent dans la plupart des produits domestiques utilisés dans des applications industrielles et agricoles. La plupart des eaux usagées et rivières sont contaminées 4-nonylphénol (NP) OH C 9 H 19

8 Pesticide prohibé aux USA et en Europe est largement utilisé dans le tiers monde Képone (chlordecone) Cl O

9 Plus de 209 molécules différentes font parties de cette famille aux potentiels oestrogéniques variables. Ceci se trouve dans les transformateurs électriques et systèmes réfrigérants. PCBs : (4-hydroxy,2,4,6-trichloro biphényl) HO a a a

10 Produits utilisés comme isolants de la paroi acier ou aluminium des contenants des boissons alimentaires entre autres. CO 2 CH 2 C 6 H 5 CO 2 (CH 2 ) 3 CH 3 BBP

11 Interférence des xénoestrogènes dans le modèle in vitro Effet estrogénique du rouge phénol utilisé comme indicateur de pH dans les milieux de culture cellulaire Berthois Y et al. Proc Natl Acad Sci USA.1986;83: Rouge phénol+Rouge phénol-

12 Xénoestrogènes ! Contaminants environnementaux : Molécules de synthèse utilisées comme anabolisants dans lagroalimentaire et dont sans maîtrise de leur rôle potentiel de contaminants environnementaux : - Ethylnylestradiol - Diethylstilbestrol (DES) - Zearalonone (Zearagro)

13 In vivo Modèle murin - In vitro Cellules sensibles aux oestrogènes : prolifération, induction de marqueurs (PS2, PR…) Cellules transfectées stables : ERE associé à un gène reporter facilement détectable type luciférase. Système rapide de screening envisageable pour tester molécules potentielles. Problème de ce modèle in vitro si nécessité dactivation métabolique des molécules contaminantes Détection expérimentale de leur activité estrogénique

14 Concentration contrôle ou référente :Estradiol E2 en nM. - Concentration active relative : -Pnonyl Phénol _Bisphénol A10µ à 100 mM -Méthoxychlore et DDT - Interférence structure moléculaire / activité: Ex: branchement des alkylphénols : -dérivés para>meta>ortho Activité oestrogénique relative

15 Jordan VC et al. Cancer Res.61: , 2001 Structure de divers composés liant les REs stilbène triphényléthylène TACE DES 4OHT 4OHTPP Chaîne secondaire antiestrogénique

16 Jordan VC et al. Cancer Res.61: , 2001 Vues transversales de site de liaison au ligand du RE avec différents ligands DES 4-OHTam 4OHTTP greffé sur la forme 4OHTam 4OHTTP greffé sur la forme DES

17 Jordan VC et al. Cancer Res.61: , 2001 Localisation de D351 avec différentes conformations de lhélice H12 DES 4-OHTam 4OHTTP greffé sur la forme 4OHTam

18 1970 : Interdiction dutilisation aux USA des molécules DDT et PCB et 27 ans plus tard ces molécules sont parfaitement détectées dans des cohortes analysées. - Détection dune concentration de 100 à 500 fois plus élevée dans le tissu graisseux (molécules lipophiles) par rapport au taux circulant plasmatique. Taux circulant et stockage tissulaire A.A. Jensen et al. 1987; M.P. Longnecker et al

19 DDT et son métabolite DDE : molécules lipophiles à stockage préférentiel dans les tissus graisseux dont le taux circulant plasmatique, relativement stable, est le reflet de lexposition. 1 Taux corrélé à la masse corporelle et augmentant avec lâge 2. Elimination spécifique du tissu graisseux mammaire par la lactation Problème : relation évoquée dans leffet potentiel protecteur de la lactation dans lépidémiologie des cancers du sein ! Exposition élimination 1:D.J. Hunter 1997.;2:E. Dewailly et al

20 Hypothèse émise il y a 25 ans 1 Plus de 30 études rapportées ce jour, les molécules les plus étudiées sont :PCB ppDDE ppDDT Nombreuses études retrouvent une relation positive, un petit nombre détudes sont négatives démontrant la difficulté de le population contrôle et des tests dévaluation. 1:M. Wasserman et al Epidémiologie: Relation xénoestrogènes et cancer du sein

21 Études Molécules étudiées spectre plus large : PCB ppDDE ppDDT PBB OCDD PCDD PCDF Hexachlobenzène… Technique des mise en évidence plurifactorielle Études montrant une relation positive faible (une dizaine détudes), mais méta-analyses présentant des résultats contradictoires. Études ,2 Relation très positive entre DDE et cancer du sein dans la population post ménopausée. Relation positive avec le PCB et associée au polymorphisme de CYP1A1. Epidémiologie: Relation xénoestrogènes et cancer du sein 1:I. Romieu et al. 2000; 2:F. Laden et al. 2002

22 conclusions Les xéno-estrogènes sont légion! Leur affinité pour les récepteurs des estrogènes est très faibles et le danger est leur stockage progressif durant la vie car des expositions répétées peuvent donner des concentrations tissulaires non négligeables et démontrés; Leur effet potentiel en particulier sur la cancérogenèse reste encore au stade de la vérification car les études sont encore insuffisantes et les tests biologiques commencent à être utilisés; Ces études préliminaires cependant incitent à contrôler de façon plus efficace les produits de synthèse destinés à être largement diffusés dans le public

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