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Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble.

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1 Le traitement antirétroviral Pascale Leclercq CHU Grenoble

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3 Inhibiteurs de fusion Inhibiteurs de la transcriptase inverse Nucléosidiques Non nucléosidiques Nucléotidiques Inhibiteurs de la protéase Inhibiteurs de l intégrase

4 ARV disponibles Inhibiteurs de la transcriptase inverse Analogues nucléosidiques Rétrovir ®, Epivir ®, Videx ®, Zerit ®, Ziagen ® Emtriva ®, Analogues non nucléosidiques Viramune ®, Sustiva ® Analogue Nucléotidique Viread ® Inhibiteurs de la protéase Norvir ®, Crixivan ®, Viracept ®, Invirase ® / Fortovase ® Kaletra ® Telzir ® Reyataz ® Aptivus® Inhibiteurs de fusion : Fuzéon Dans le pipeline : Darunavir, TMC125, anti-intégrases, antiCCR5

5 Indications du traitement antirétroviral Les patients symptomatiques Chez les patients asymptomatiques : - selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance - actuellement valeur retenue de 200 CD4 (%<15) - attention à partir de 350 CD4 (%<20) - plus de critère direct de charge virale les cas particuliers - la transmission mère / enfant - la primo-infection - la prophylaxie post-exposition

6 Indications du traitement antirétroviral Les patients symptomatiques : toute PV VIH présentant - une infection opportuniste - un syndrome de cachexie lié au VIH - une atteinte encéphalitique - un sarcome de Kaposi - des infections opportunistes mineures répétées

7 Quel traitement antirétroviral ? chez le naïf - le premier traitement est celui qui « marchera » le mieux et le plus longtemps Ne pas « gâcher » cette première ligne pour des raisons dobservance : les résistances acquises resteront toute la vie (archivage) Comprendre pourquoi le patient -Prendra bien son traitement : quest-ce quil a compris, comment voit-il son avenir -Ne prendra pas bien son traitement : comment voit-il son avenir, comment peut-il prendre son traitement

8 Quel traitement antirétroviral ? critères virologiques : - Puissance - acquisition de résistances critères pharmacologiques - IP boostées - durée de vie et donc nombre de prises par jour : le « once a day » est plus confortable mais loubli est plus grave critères de tolérance - Tolérance immédiate - tolérance au long cours - la grossesse - la co-infection virus hépatites

9 Quel traitement antirétroviral ? Les associations possibles - 2 INRT + 1 IP - 2 INRT + 1 INNRT - avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT Les molécules - on évite d4T + ddI, ddI +TDF - on ne fait pas association d4T + AZT, 3TC + FTC, 2INNRT - on ne fait pas ddI + 3TC + TDF, ABC + 3TC + TDF En situation déchec, analyse de léchec avant dagir

10 Options à préférer 2 IN ZDV ou TDF + 3TC/FTC ou ABC 1 INN EFV + 1 IP/r Fos-APV/r ou LPV/r ou SQV/r ou Alternatives 2 IN + NVP 2 IN + IDV/r ou ATV/r ZDV + 3TC+ABC Quel traitement antirétroviral initier ? Recommandations françaises du groupe dexperts 2004 Groupe dexperts « Prise en charge des personnes infectées par le VIH » sous la présidence du Pr Yeni

11 Quel traitement antirétroviral ? Ca dépend !!!!!!!!!!!!!!!!! - de la ligne : naïf, échappement de 1°, 2° ou X° ligne, toxicité « spécifique » (ex : abacavir) ou « croisée » (ex : neuropathie) - de la situation clinique (SIDA ou non) et viro-immunologique (CD4 < 200, Charge virale très haute) : attention à la puissance ! - des résistances virologiques acquises (histoire thérapeutique, génotypage) - de la tolérance et des difficultés dobservance présumées ex : colopathe, risque cardio-vasculaire, ATCD hépatiques, mode de vie

12 Quel traitement antirétroviral ? Les associations préférées chez le naïf - 2 INRT + 1 IP - 2 INRT + 1 INNRT Les molécules - on évite association d4T + ddI, ddI + TDF - on ne fait pas association d4T + AZT, 2INNRT En situation déchec : - analyse de léchec avant dagir (résistances, toxicité, observance - association IP, nouvelle famille…

13 Quel traitement antirétroviral ? On estime ces différents schémas globalement équivalents en terme defficacité Les nuances - on ne sélectionne pas les mêmes mutations - le « backbone » dINRT prend plus dimportance dans un schéma comportant 1 INNRT (prévention mutation) La toxicité - toxicité « générale » : nuances dintensité - toxicité spécifique de chaque molécule Lobservance - contrainte de la nécessité dun traitement - contraintes spécifiques à chaque molécule

14 Actualités thérapeutiques Ce qui est acquis………dans les pays riches On a des antirétroviraux puissants - effet viral - contrôle de la morbi-mortalité La durée dexposition aux traitements sera responsable deffets indésirables La durée defficacité dépend de lacquisition de résistances qui sont le plus souvent croisées La durée defficacité dépend des possibilités dobservance au long cours des patients

15 Quand traiter ? - on recherche un bénéfice clinique - on ne sait pas éradiquer le VIH - on ne connaît pas les conséquences à long terme Comment traiter ? - intransigeant sur lefficacité : indétectabilité - « patient » dans le choix de lassociation - toujours penser aux lignes suivantes - éviter le « piège » de la simplification Quand arrêter ? - échec :…………..réfléchir !!! - intolérance - switcher : si échec attention aux résistances croisées et tout changer ; si intolérance, plus facile

16 Echec du traitement antirétroviral Echec clinique: - Infections opportunistes (majeures ou mineures) - Pathologie tumorale - Evènements indésirables sévères - question du syndrome de reconstitution immune Echec immunologique: - Pas de remontée des CD4 à 6 mois - ou CD4 restant < 200 /mm 3 Echec virologique: - CV indétectable redevenant détectable - Absence dindétectabilité après 6 mois dun premier traitement

17 Echec du traitement antirétroviral En général, cest léchec virologique qui domine le tableau : - multiplication virale malgré le traitement - pas assez de produits dans lorganisme observance, absorption, pharmacologie, concentrations cellulaires - produits pas assez puissants la résistance du virus nest pas un mécanisme OUI/NON compétition sur la cible ? Concept du couple pharmaco/viro tenant compte à la fois des concentrations mais aussi du profil de résistance de la souche virale majoritaire

18 Une des causes de léchec du ttt = résistance du VIH aux antirétroviraux Liée à des mutations au niveau des gènes codant pour la transcriptase inverse (RT) et la protéase modifications de ces enzymes qui deviennent insensibles aux antirétroviraux concernés Ex: T215Y/F (R à l AZT) = codon 215 du gène de la RT Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou Phénylalanine F (TTC)

19 Les mutations – apparaissent au hasard – surviennent en dehors de tout traitement antirétroviral – sont dues aux erreurs queffectue la transcriptase inverse (RT) en transcrivant lARN en ADN Nombre de virus produits par cellule infectée : 10 2 Nombre de virus produits par jour : 10 9 Probabilité de mutation sur un codon donné /cycle : 0.3 x Probabilité de double mutation : Résistance du VIH aux antirétroviraux

20 MauvaisePosologie Interactions Malabsorption observance insuffisante pharmaco- cinétiques cinétiques Réplication en présence de drogue Sélection des variants mutés ( /j) Résistance

21 CE 50 Fenêtre de réplication Inhibition virale Inhibition virale Toxicité C résiduelle Concentration dantirétroviral Inhibition Virale Concentration dARV et sélection de souches résistantes

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23 Sélection des mutations de résistance soit une seule mutation nécessaire pour niveau Sélection rapide élevé de résistance (INN) Mutations de réplication virale résistance malgré le traitement soit plusieurs mutations Sélection + lente nécessaires (IN et IP)

24 Profil de résistance Evalué par des algorithmes : - corrélation entre profil de mutations avant mise sous traitement et effet de ce traitement - exercice difficile, résultat non univoque - leffet du traitement « testé » dépend non seulement de la molécule, mais aussi de lhistoire thérapeutique, de la charge virale, des molécules associées, de lexposition réelle aux produits, de la connaissance de la molécule. - cest pour les INRT que cest le plus difficile

25 R par augmentation de élimination de INRT (pyrophosphorolyse) - ex mutation induit des R large spectre - fitness non modifiée - modification thérapeutique difficile R par diminution de incorporation - ex mutation R unique - fitness diminuée - modification thérapeutique facile Compétition entre les Résistances - K65R sélectionnée par le ténofovir et T215Y se protègent mutuellement (les 2 chez moins de 1% des patients) Profil de résistance

26 Zidovudine (AZT) Mutations Réduction de Sensibilité (génotype) (phénotype) X 41 4 X X X X X

27 La tolérance précoce Les plus fréquents - digestifs : nausées et surtout selles liquides - neuropsychiques : impact de la prise d un traitement et effets propres de l efavirenz Les plus redoutés par les médecins - cutanés avec les INNTI et l abacavir - hépatiques avec les INNTI Conséquences - sur le vécu du traitement - et au pire sur l observance - les évoquer avant le début du traitement (relativiser les avantages et les inconvénients potentiels du traitement)

28 La tolérance à long terme La lipodystrophie - aspect : conséquences sur observance, sur qualité de vie - métaboliques : insulino-résistance hypertriglycéridémie stéatose Les troubles métaboliques - insulino-résistance - dyslipémie - stéatose - risque cardio-vasculaire (micro et macro angiopathie) La toxicité mitochondriale - toxicité dorganes - acidose lactique - NASH - lipoatrophie, fatigue…

29 Lipoatrophie du visage Obésité tronculaire Lipoatrophie des membres Bosse de bison Carr A & coll. NEJM 1998

30 La lipodystrophie Les INRT sont en grande partie responsables de la lipoatrophie d4T et AZT sont plus toxiques et d4T beaucoup plus que AZT Lassociation IP et INRT favorisent la lipo-atrophie et la lipo- hypertrophie In vitro, lefavirenz induit aussi des anomalies du tissu adipeux La lipodystrophie existe chez lhomme, la femme et les enfants

31 La toxicité mitochondriale INRT inhibent la DNA polymérase virale… mais aussi la DNA polymérase mitochondriale… doù une dysfonction mitochondriale Hiérarchie deffets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisation ddC > d4T, ddI > AZT > 3TC, FTC, Abacavir, Tenofovir

32 Signes cliniques datteinte mitochondriale *Association illégitime de symptômes *Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite *Tableau dacidose lactique (défaillance multi-viscérale) Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle *La lipo-atrophie, lostéonécrose ? *La stéatose hépatique *Le problème des nouveaux-nés exposés in utero

33 NASH et mitochondries Accumulation dacides gras libres dans le foie stéatose - soit inhibition de la b-oxydation - soit afflux AGL Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite - peroxydation lipidique = fibrose - apoptose - cytokines = nécrose Quand altération mitochondriale - inhibition de la b-oxydation - augmentation des ROS

34 Relations observance - effets indésirables Les critères classiques dobservance : - le jeune âge - la consommation d alcool - les difficultés sociales - la dépression Limpact du traitement : - les EI ressentis lors premières semaines le risque de non-observance à 4 mois (de 13 % par EI) - pour les patients observants au début, la lipodystrophie est le principal EI responsable de rupture d observance

35 l les sujets sont classés en 3 catégories « hauts, moyens, bas » correspondant à 100%, 80-99,9%, <80% des cps pris/prescrits durant les 4 derniers Jours l Les sujets « hauts » sont déclassés en « moyen » si : ils ont oubliés la prise du WE ou ils ont pris la prise en une seule fois ou interrompu ou suivi le traitement partiellement ou oubli ou décalage plusieurs fois Lobservance dans la cohorte APROCO Bruno Spire

36 Observance et succès virologique M4 M20 M12 p=0.03 p< N=808 N=523

37 Mortalité et infection par le VIH Enquête Mortalité 2000 / 2005 : 185 services ( patients suivis) Environ 1000 décès recensés Cause du décès : SIDA : 47 % / 37 % (place du LMNH) KC non classant SIDA : 11 % / 17 % Hépatites C et B : 10.5 % / 13 % Cardio-vasculaire : 7 % / 9 % Infections bactériennes : 6 % / 5 % Suicide : 4 % / 5 % Pour 18 % des décès liés au SIDA, le diagnostic de séropositivité remontait à moins de 6 mois (migrants)

38 Quelle stratégie ? Ne pas traiter trop tôt les patients Ne pas traiter trop tôt les patients Choix du traitement initial… peu de patients : Choix du traitement initial… peu de patients : facteurs de risque du patient facteurs de risque du patient ce que le patient pense du traitement ce que le patient pense du traitement En cas dintolérance sous traitement - switch dans la même famille - switch vers autres familles - ne jamais sacrifier efficacité - ne pas croire au schéma idéal - penser aux « lignes » suivantes

39 Interruptions thérapeutiques programmées A la phase chronique de linfection : - pas de bénéfice immunologique !! - risque de transmission - risque de syndrome viral aigu - avantage sur qualité de vie ? - avantage sur tolérance à long terme ? - avantage économique Quelle stratégie ? - séquentiels : non - traitement guidé par les CD4 - sûrement pas en routine - attention à la pharmaco des produits

40 Résistances et Interruptions Thérapeutiques Programmées Arrêt total du traitement antirétroviral ---> disparition progressive des mutations de résistance réémergence de la souche sauvage plus « fit ».Arrêt total du traitement antirétroviral ---> disparition progressive des mutations de résistance réémergence de la souche sauvage plus « fit ». Archivage de ces mutations que lon peut retrouver avecArchivage de ces mutations que lon peut retrouver avec techniques plus sensibles Attention danger : les antirétroviraux doiventAttention danger : les antirétroviraux doivent disparaître en même temps de lorganisme… sinon apparition de nouvelles résistances

41 Drug Conservation (DC) Arrêt des ARV jusqu'à CD4 350/mm 3 Virologic Suppression (VS) Utilisation des ARV pour maintenir la CV le plus bas possible en permanence Patients avec CD4 > 350/mm 3 n = Durée prévue de suivi : 7-8 ans Critère de jugement principal : progression clinique ou décès Analyse en ITT SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4 El-Sadr W., CROI 2006, Abs. 106

42 Time to Disease Progression or Death Confirmed events through 10 December 2005

43 SMART: Opportunistic disease or death by latest CD4+ cell count # of events: # of PYs: * * *p<0.05 (DC/VS)

44 THERAPEUTIQUE Particularités chez les co-infectés? –Tolérance moins bonne Neuro-psychique Fatigue et amaigrissement Anémie et leucopénie –Efficacité moins bonne Surtout sur les « mauvais génotypes » (1-4) –Traiter fort ! En accompagnant ++ le patient –Si obligé de faire de front les 2 traitements Éviter d4T ou ddI + ribavirine

45 Influence de HAART sur la mortalité hépatique Qurishi N, et al. Lancet 2003 Mortalité globale Suivi [jours] Patients en vie (%) 1,1,9,7,5,3 P< HAART ART non traités ,1,9,7,5,3 Mortalité hépatique P<0.018 HAART ART non traités Suivi (jours) Patients en vie (%)

46 THERAPEUTIQUE VHC-VIH Nécessité dune démarche diagnostique clinique, sérologique, et virologique pour tout patient Documentation histologique (PBH, test biologique) souhaitable - mesures associées (alcool) Importance du « timing » thérapeutique anti VIH VHC –immunodéprimé sévère ==> ttt antirétroviral +++ (attention aux médicaments hépatotoxiques) –non immunodéprimé ==> ttt anti-VHC +++ –déjà traité antirétroviral ==> arrêt ttt antirétroviral + ? ttt concomittant? Anti-VHC = bithérapie IFN PEG + ribavirine 1 an VPN de la réponse virologique à 12 semaines

47 Patients infectés par le VHC et ou non par le VIH

48 Co-infection VIH-VHB 3TC/FTC et ténofovir sont actifs à la fois sur le VIH et sur le VHB Si indication ttt anti-VHB et pas anti-VIH : ne pas utiliser ces molécules ; choisir entécavir, adéfovir … Si indication à la fois pour VIH et VHB : mettre 3TC/FTC et ténofovir

49 La transmission mère-enfant Une mère séropositive transmet le virus à son bébé dans 30 % des cas ! Transmission au moment de laccouchement Transmission par le lait maternel En France, on traite la mère pendant le dernier trimestre, le bébé pendant 1.5 mois, on fait une césarienne et on interdit lallaitement : Moins de 1% des enfants sont infectés En Afrique… 15 millions de femmes peuvent infecter leurs bébés

50 La transmission mère-enfant Objectif : charge virale indétectable lors accouchement Si mère déjà traitée : poursuivre traitement (sauf si efavirenz) Dépister !!!! Expliquer Pour les couples séro-différents homme +, femme - : PMA après lavage de sperme homme -, femme + : auto-insémination


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