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Le coronarien diabétique et la prise en charge globale de lathéro-thrombose Pr P Coste - Pr B Catargi Unité de Soins Cardiologiques Intensifs Hôpital Cardiologique.

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1 Le coronarien diabétique et la prise en charge globale de lathéro-thrombose Pr P Coste - Pr B Catargi Unité de Soins Cardiologiques Intensifs Hôpital Cardiologique du Haut - Lévêque Service dendocrinologie - diabétologie Université de Bordeaux2

2 « Chassez le coronarien diabétique il revient au galop…. en claudiquant »

3 Cas clinique Mr G…..Jean – Marie, né le (53 ans en 2008) Antécédents : exogénose sevrée hygroma coude G artérite de mbs inférieurs avec pontage ilio-poplité G pour sténose fémorale sup G + iliaque externe G par tube GoreTex® (1999) infarctus du myocarde inférieur par thrombose coronaire droite (1996) angioplastie artère circonflexe avec stent pour angor deffort (1998) Facteurs de risque CV diabétique de type 2 connu depuis 1998 obésité (109 kg / 1,80 m en 1998) HTA reconnue et traitée depuis 1998 hypercholestérolémie traitée par cérivastatine jusquen 1998 tabac 35 AT arrêt en 1998 puis repris

4 En Février 2006 : infarctus inféro – latéral Hospitalisé pour douleur dallure angineuse et prolongée ( > 45 min) survenue la veille au soir ECG entrée : séquelle dinfarctus inférieur Bilan biologique cTroponine T : 0,78 ng/ml (n< 0,03) glycémie à lentrée 1,90 g/l HbA1c : 8,8 % créatininémie 90 µmol/l HbA1c 8,8 % cholestérol total 2,59 g/L; HDL chol : 0,45 g/L; LDLc 1,58 g/L triglycérides 2,79 g/L Traitement avant lhospitalisation glibenclamide 2 /J - metformine 1000 ® 3/J aspirine 75 mg/J bisopropolol 10 mg/J simvastatine 20 mg/J

5 ECG intercritique

6 Questions En USIC Quelle prise en charge faut-il faire sur le plan cardiologique ? Quel traitement pour son diabète, en milieu hospitalier ? Et après ? Quel traitement pour la dyslipidémie ?

7 Traitement instauré en USIC à lentrée Repos au lit strict voie veineuse avec garde veine sur perfusion de G5% 1l/J + 3 g KCl/L Diabète arrêt glibenclamide (Daonil®) et metformine (Glucophage®) Insulinothérapie IVSE (Umuline Rapide 40UI/40ml) : objectif Glc < 1,80 G/l Syndrome coronarien aigu pas de dérivés nitrés IV enoxaparine 1mg/K x 2 /J aspirine 160 mg/J clopidogrel dose de charge 600 mg (8cp) poursuite du bisoprolol Patient avec SCA à haut risque (mort/re IDM) : coronarographie et revascularisation dans les 72h

8 Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome A Scientific Statement From the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Deedwania Circulation online 25 february dosage de la glycémie dès que possible 2.traitement de lhyperglycémie > 2 g/L 3.Insuline IV dès que possible dans ce contexte 4.surveillance rapprochée, éviter lhypoglycémie

9 DIGAMI 2 : insuline ou pas insuline ? Etude multicentrique randomisée 1253 IDM avec diabète de type2 ou glycémie > 2g/l Revascularisation myocardique 45% des cas 3 groupes de traitement Groupe 1 : INSULINE IV puis SC au long cours (n=474) Groupe 2 : INSULINE IV puis SC, puis traitement oral (n=473) Groupe 3 : Traitement oral seul (n=306) Malmberg Eur Heart J 2005;26:650

10 DIGAMI 2 : résultats sur la régulation de léquilibre glycémique

11 DIGAMI 2 : résultats sur la mortalité à 3 ans

12 DIGAMI 2 : délai de survenue dun évènement CV majeur (décès,IDM, AVC)

13 DIGAMI 2 : les enseignements mortalité non différente entre les 3 groupes pronostic cardiovasculaire corrélé à la glycémie à jeun à lentrée importance du suivi de la glycémie labaissement de la glycémie est un paramètre plus important que le type de traitement hypoglycémiant

14 High-dose betterHigh-dose worse Odds Reduction Event Rates No./Total (%) High DoseStd Dose -17% 147/2099 (7.0) 172/2063 (8.3) -15% 205/2265 (9.1) 235/2232 (10.5) -21% 334/4995 (6.7) 418/5006 (8.3) -12% 411/4439 (9.3) 463/4449 (10.4) -16% 1097/13798 (8.0) 1288/13750 (9.4) OR, % CI, p= Odds Ratio (95% CI) Meta-Analysis of Intensive Statin Therapy Coronary Death or MI Cannon CP, JACC 2006 PROVE IT-TIMI 22 A-to-Z TNT IDEAL Total

15 CARDS: Treatment Effect on the Primary End Point Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364: Event Event rate, n (%)Hazard ratio (95% CI)RRR PlaceboAtorvastatin Event Event rate, n (%)Hazard ratio (95% CI)RRR PlaceboAtorvastatin Primary end point127 (9.0%)83 (5.8%)37% P=0.001 Acute coronary 77 (5.5%)51 (3.6%) 36% events Coronary 34 (2.4%)24 (1.7%) 31% revascularization Stroke39 (2.8%)21 (1.5%) 48% Placebo betterAtorvastatin better

16 Faut-il des statines puissantes en prévention secondaire de la maladie coronaire ? Nissen JAMA march 2006

17 64 % des patients ont une régression, mais…36% ont une progression

18 * >50% ADP (20 mmol/L)-induced post-treatment platelet reactivity Type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease on aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg) therapy for 1 month Platelet function assessment to identify suboptimal and optimal responders Study Time Point 1 Platelet function assessment Study Time Point mg clopidogrel/day for 30 days (n=20) 75 mg clopidogrel/day for 30 days (n=20) RandomizationNot eligible for randomization Platelet function assessment Study Time Point 2 75 mg clopidogrel/day for 30 days Inclusion Criteria Optimal responders Suboptimal responders * OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS)

19 T1T2 T1 P=0.5 P< mg cohort 150mg cohort T2 P=0.32 P= ±9 67.4±6 52.3± ±7 Angiolillo DJ Circulation 2007;115:708 Primary Endpoint: Maximal ADP (20 mmol/L) Platelet Aggregation Maximal ADP (20 mmol/L) platelet aggregation (%) OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS)

20 Bilan angio-coronarographique à 24 h Thrombose coronaire droite ancienne

21 Sténose branche postéro- latérale avant angioplastie après angioplastie avec stent actif CYPHER Coronarographie et angioplastie

22 Bilan de la maladie athéro-thrombotique et des facteurs de risque à la sortie 120 kg/1,80 m Tabac actif Echocardiographie : akinésie basale, hypokinésie inférolatérale Doppler cervical : athérome diffus sans sténose Doppler membres inférieurs : sténose 80% fémorale superficielle D Angio-IRM : pontage ilio-poplité G OK / sténose fémorale superficielle D Traitement de sortie aspirine 75 mg/J clopidogrel 75 mg/J bisoprolol 10 mg/J perindopril 8 mg/J atorvastatine 80 mg/J Quel traitement pour le diabète ? Quelle prise en charge de lartérite ? Quels objectifs thérapeutiques?

23 Angiographie IRM des membres inférieurs (Fev 2006)

24 Driving implementation of new guidelines – an option for IDF Europe member organisations Joint ESC/EASD Guidelines supporting IDF members (Euro Heart J: 2007; 28: )

25 Lifestyle modification Structured education Smoking cessation Obligatory Blood Pressure <130 / 80 mm Hg Renal dysf <125/75 HbA1c (DCCT standard) 6.5% mmol/lg/dl Venous plasma glucose< Cholesterol total < LDL < HDLmale >1.0; female > ; 0.46 Triglycerides < New ESC/EASD Guidelines Treatment targets Variable Target

26 Réevaluation CV - Bilan de facteurs de risque CEPTA (Pr Bonnet – Pr Couffinhal) – Oct 2006 Clinique asymptomatique sur le plan coronarien claudication intermittente mollet droit (PM : 300 m) activité physique quasi nulle tabagisme poursuivi 1 paquet/J Examen physique poids 115 kg / 1,80 m (- 5kg / fevrier 2006) IMC 38,3c périmètre abdominal : 130 cm PA : 130 / 80 mm Hg au repos Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J

27 Réévaluation oct 2006 – suite ECG : séquelle nécrose inférieure Scintigraphie myocardique à leffort : arrêt pour douleur du mollet D, 58 % fréquence max théorique,PA 170/90 mmHg perfusion myocardique : séquelle inférieure sans ischémie surajoutée Doppler cervical : athérome diffus axes carotidiens – Épaisseur intima media 570µm à D, 440µm à G Doppler membres inférieurs : IPS 0,80 à D; 1,06 à G. Sténose fémorale superficielle stable (70%) Biologie : Cholestérol total 2,43 g/L HDLc 0,45 g/L LDLc 1,28 g/L Triglycérides 2,56 g/L Glycémie à jeun 1,42 g/L; Glycémie post prandiale 1,49 g/L HBA1c 8,3% pas de micro-albuminurie Créatinine 107 µmol/L Gamma GT 57 UI/L Traitement poursuite du traitement médical : tabac, poids, marche, réadaptation

28 Revu en consultation - mai 2007 Stable sur le plan coronarien mais aggravation de la claudication intermittente avec périmètre de marche = 110 m Poids : 125 kg/ 1,80 m (+ 10 kg) Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J Poursuite du traitement médical

29 Ré hospitalisation au CEPTA pour claudication invalidante – nov Diminution du périmètre de marche G, amélioration depuis arrêt rosuvastatine et reprise atorvastatine Poids : 120 kg/1,80 (- 5 kg) PA repos 119 / 60 mm Hg Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J Biologie HDL cholestérol 0,38 g/L LDL cholestérol 0,88 g/L Triglycérides 2,10 g/L Glycémie à jeun 8h : 1,36 g/L - 10h : 2,13 g/L - 12h : 1,34 g/L - 14h : 1 g/L CPK 92 UI/L (N < 70 UI/L) Fg 6,9 g/L CRP 11,5 mg/l

30 Claudication invalidante – Consultation P Coste – mars 2008 (1) Doppler thrombose fémorale superficielle avec collatéralité IPS 0,56 à D avec défaut de collatéralité; IPS 1,1 à G Discussion médico-chirugicale : conflit avec les médecins et chirurgiens - Discussion rimonabant ? Tentative de réadaptation à la marche. Amélioration relative : marche limitée < 200 m Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J alprazolam 1/J zolpidem 1/J

31 Claudication invalidante Consultation P Coste – mars 2008 (2) Consultation P Coste Examen clinique : Poids 115 kg (- 5kg). Tabagisme poursuivi Membre inférieur D frais avec baisse du retour veineux et allongement du temps de recoloration du gros orteil Biologie Glycémie à jeun 0,9 g/L Créatininémie 83 µmol /L HDL chol : 0,33 g/L LDL chol : 0,81 g/L Triglycérides 2,72 g/L

32 Question Que proposez vous à ce patient ?

33 Contrôle angiographique par artériographie directe

34 Angioplastie de la fémorale superficielle et de la perforante

35 Enseignements de ce cas clinique… Dès le 21 octobre 2005 on pouvait remarquer…. Echographie - Doppler membres inférieur : « sténoses étagées de la fémoral superficielle droite, dont une plus serrée au 1/3 moyen ET retentissement très prononcé sur les flux distaux…..» Transmissions dune IDE au CEPTA : « Mr G…voulait de la confiture au petit déjeuner : refus de laide soignante….Mécontent, est allé au distributeur sacheter des sucreries »

36 Quel antiagrégant au long cours chez le patient stenté ? Après implantation de stent (ESC 2005 /SFAR / SFC 2006 / AHA / ACC / SCAI 2007) 1°) stent non actif En France et aux USA aspirine + thiénopyridine pendant 4 à 6 semaines 2°) stent actif En France aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg pendant 6 à 12 mois Aux USA aspirine : mg/j, indéfiniment clopidogrel 75 mg/j pendant au moins 3 mois (CYPHER), au 6 mois (TAXUS) et jusquà 12 mois en labsence de risque hémorragique Bertrand Eur Heart J.2002;23: Smith AHA/ACC Guidelines Circ 2006;113:2363 Grines J Am Coll Cardiol 2007; 49:734

37 Jours depuis la randomisation (jusquà 28 jours) Placebo (10,1%) Événements (%) STEMI : Plavix ® (clopidogrel) réduit la survenue des décès, IDM et AVC Clopidogrel (9.3%) RRR=9% P=0.002 Chen ZM et al. ACC 2005.

38 Objectif primaire Mort CV, Infarctus, Arrêt cardiaque Taux annuel dévènement dans le groupe placebo: 2.4% Perindopril Placebo p = RRR: 20% Années % 12% 14%

39 Blood pressure -1/ Months mmHg SBP: 5 mmHg DBP: 2 mmHg Perindopril 8mgPlacebo

40 HOPE, QUIET, EUROPA, PEACE: Primary outcomes HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342: PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351: EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362: Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87: PEACE HOPE Placebo Ramipril 10 mg Time (years) % Patients % Risk reduction RR 0.78 (0.70–0.86) P = Placebo Perindopril 8 mg Time (years) EUROPA 20% Risk reduction RR 0.80 (0.71–0.91) P = Placebo Quinapril 20 mg Time (years) 1 4% Risk increase RR 1.04 (0.89–1.22) P = QUIET Time (years) Trandolapril 4 mg Trandolapril 4 mg Placebo % Patients 4% Risk reduction HR 0.96 (0.88–1.06) P = 0.43 PEP: CV death, MI, stroke PEP: CV death, MI, cardiac arrest PEP: CV death, MI, revascularization PEP: CV death, MI, car.arr,revasc. Rehosp for UA

41 IEC et maladie coronaire : quels résultats « durs » ? Etude HOPE ramipril 10 mg n=4645/4652 EUROPA perindopril 8mg n=6110/6108 PEACE trandolapril 4 mg n=4158/4132 Total n=15791/15764 Mort482/569 OR= /420 OR= /334 OR= /1350 OR=0.86 Mort CV282/377 OR= /249 OR= /152 OR= /791 OR=0.82 p<0.001 Infarctus459/570 OR= /378 OR= /220 OR= /1208 OR=0.82 p<0.001 AVC156/226 OR= /102 OR= /92 OR= /420 OR=0.77 p<0.001

42 Pourquoi une différence entre les études HOPE et PEACE ? HOPE N Engl J Med 2000;342:145 PEACE N Engl J Med 2004; 351:2058

43 Traitement médical du coronarien (2008) Bêtabloqueurs (dose bêtabloquante) Aspirine (75 mg aspirine ou clopidogrel) Statines (pour abaisser LDL << 1g/L) IEC (ramipril 10 mg / perindopril 8 mg) Contrôle des facteurs de risque

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