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INVASION METASTATIQUE DU TISSU OSSEUX : ROLE DES INTERACTIONS CELLULES / CELLULES ET CELLULES/MATRICE Journées pédagogique et scientifique AE2BM Marseille.

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1 INVASION METASTATIQUE DU TISSU OSSEUX : ROLE DES INTERACTIONS CELLULES / CELLULES ET CELLULES/MATRICE Journées pédagogique et scientifique AE2BM Marseille 2006 S. KAMEL Unité de recherche sur les mécanismes de la résorption osseuse (URMRO) INSERM ERI 12 Faculté de Pharmacie - Amiens

2 - Métastases osseuses = complications de nombreux cancers Tumeurs solides (sein, prostate) hémopathies malignes (myélome multiple) - Tissu osseux = site secondaire +++ (ostéophilie) - Les métastases sont responsables : - Fractures ++ - Douleurs osseuses ++ - syndromes de compression nerveuse - Episodes dhypercalcémie Morbidité Traitements très difficiles et encore rares Problème majeur de santé publique

3 EPIDEMIOLOGIE DES METASTASES OSSEUSES Myélome %2 Sein 65-75%3,5-3,8 Prostate 65-75%3 Thyroïde 60% Poumon 30-40% Rein 20-25% Mélanome 14-45% Incidence dans la maladie avancée Morbidité osseuse (évènements osseux /an)

4 Processus métastatique général Dissémination lymphatique Métastase ganglionnaire Dissémination hématogène Métastase primaire à distance Métastase secondaire à distance Tumeur primitive (Pantel, Nat. Rev. Cancer,2004)

5 Physiopathologie de létablissement de la métastase dans le tissu osseux Tumeur primitive Organe cible = cavités médullaires Prolifération Invasion Angiogenèse Intravasation Micro- environnement médullaire Extravasation Adhésion Echanges dinformations biologiques Etablissement de la métastase osseuse : - Ostéolytique - Ostéocondensante - Mixte Organe cible =tissu osseux circulation

6 Ostéophilie des cellules tumorales : de vieux concepts … Sir Stephen Paget 1889 : le père du « homing » Théorie du « seed and soil » La graine = cellule cancéreuse : propriétés dadressage vers le tissu osseux. Le sol = le micro-environnement osseux : terrain fertile à la croissance tumorale.

7 Facteurs favorisant ladressage spécifique des cellules tumorales dans le tissu osseux ? (rôle des chimiokines, des intégrines)

8 Vant Veer et al. Nature 2002 : signature génique de lagressivité dune tumeur du sein (gènes contrôlant le cycle cellulaire, langiogenèse et linvasion tumorale). Kang et al. Cancer cell, 2003 Minn et al. JCI, 2005 : étude sur la lignée MDA-MB231 Inoculation intra-cardiaque des Cellules MDA-MB231à la souris Nude -Etudes avec puces à DNA: -Sélection dun clone cellulaire hautement métastatique - Analyse génique : Interleukine 11 (IL11), le connective tissue growth factor (CTGF), MMP1, ostéopontine, CXCR4 - Acquisition du phénotype métastatique osseux

9 Rôle de CXCR4 Récepteur de chimiokines exprimé +++ par les cellules fortement invasives SDF-1 (stromal derived factor) produit en quantité importante par les cellules médullaires Anticorps anti-CXCR4 diminue linvasion métastatique (organes lymphoïdes, poumon) dans un modèle de souris Expression de CXCR4 stimulée par des facteurs présents dans la matrice osseuse

10 Rôle de lintégrine alpha V ß3 Pecheur et al. FASEB, 2002 Surexpression alpha V beta 3ost é olyse intense

11 Pecheur et al. FASEB, 2002

12 Conséquences thérapeutiques : inhibition des métastases osseuses par des petits peptides antagonistes de vß3 (Harms JF et coll, Clin Exp Metastasis, 2004)

13 RANK Ligand régule la migration des cellules cancereuses et a formation de métastases osseuses RANK Ligand stimule la migration de cellules cancéreuses exprimant RANK in vitro Holstead Jones et al. Nature Vol 440 ( ) 2006 tumeur+ OPG Linhibition du RANKL réduit les métastases tumorales de los

14 Le calcium - extracellulaire via le récepteur sensible au calcium (CaR) régule la migration des cellules cancéreuses

15 Boucharaba et al, JCI 2004 Boucharaba et al, PNAS 2006 Effets de lacide lysophosphatidique (LPA)

16 Le tissu osseux = sol fertile pour les cellules tumorales Facteurs de croissance et cytokines TGF, IGF, Ca ++ Cellules tumorales dans los Ostéoclaste mature Résorption osseuse Cercle vicieux dauto-entretien Os Ostéoclastogenèse Ostéoblastogenèse Modification +++ du remodelage osseux local

17 CONSÉQUENCES DU DÉVELOPPEMENT DE LA MÉTASTASE DANS LE TISSU OSSEUX : DÉSÉQUILIBRE DU REMODELAGE OSSEUX

18 Cellules tumorales dans los Résorption osseuse Os Ostéoblastes Ostéoclaste mature Formation osseuse

19 RAPPEL SUR LE REMODELAGE OSSEUX PHYSIOLOGIQUE

20 intestin squelette rein Compartiment extra-cellulaire Rôle du tissu osseux dans les échanges calciques vers et à partir des liquides extra-cellulaires Calcémie (2,2-2,6 mM) Apports alimentaires (1000 mg Ca++) 1000 g Fèces Absorption Sécrétion Formation Résorption Réabsorptionfiltration Urine HOMÉOSTASIE CALCIQUE ET TISSU OSSEUX

21 .... QUIESCENCE Ostéoblastes Ostéoclastes actifs FORMATION INVERSION ACTIVATION RESORPTION Os calcifié nouveau Os calcifié ancien Cellules bordantes ? Matrice osseuse ostéoclastes LES DIFFÉRENTES SÉQUENCES DU REMODELAGE OSSEUX Durée : 12 jours Durée : 3 mois Remodelage osseux dépend du nombre de cellules osseuses (Oc et Ob) activées Léquilibre du Remodelage osseux assure l intégrité de la masse osseuse

22 Résorption osseuse et ostéoclaste CFU-GM Cellule souche totipotente monocyte macrophage Précurseurs ostéoclastiques Ostéoclaste Ostéoclaste activé résorbant ostéoblaste Matrice osseuse Détachement et mort par apoptose prolifération fusionactivation Interactions cellule-cellule Régulation 1 Régulation 2 Régulation 3 12 j Engagement M-CSF H + Cathepsines Métallo-protéases

23 RANK RANK-L Ostéoblastes/Cellules stromales Ostéoclaste activéPré-ostéoclaste Précurseur ostéoclastique Prolifération et différenciation Survie, fusion, et activation OPG RÔLE DES INTERACTIONS OSTÉOBLASTES / OSTÉOCLASTES DANS LA DIFFÉRENCIATION OSTÉOCLASTIQUE : La triade RANK-RANKL et OPG M-CSF RANK RANK : Receptor Activator of Nuclear factor kappa B RANK-L : RANK ligand OPG : Ostéoprotegérine M-CSF : Macrophage Colony Stimulating Factor M-CSF OPG

24 Le rôle du récepteur RANK et du RANK Ligand dans la régulation de la densité minérale osseuse 1 Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323; 2 Li J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1566–1571 Normal Absence de RANK Ligand 1 Absence de RANK 2 DMO accrue (ostéopétrose)

25 Lexcès de RANKL chez les souris OPG -/- entraîne des fractures de fragilité spontanées des os longs Radiographie de souris OPG knockout mouse à un mois avec fractures de fragilité spontanées Bucay et al, Genes and Development 12: , 1998

26 CONTRÔLE DE LA RÉSORPTION OSSEUSE HORMONAL LOCAL FacteurEffet stimulantEffet inhibiteur Calcitriol Parathormone T3 et T4 17ß oestradiol Calcitonine Stimule ++ ostéoclastogenèse ++++ TNF IL 1 IL 6 Prostaglandines

27 RANK-L Ostéoblastes/ Cellules stromales OPG + + PTH 1,25 (OH) D3 IL1 TNF 17 ß oestradiol - - Glucocorticoïdes CONTRÔLE DE LA RÉSORPTION OSSEUSE = CONTRÔLE DE LA BALANCE RANK-L/OPG OPGRANK-L Agents hyper résorbants : Agents hypo résorbants

28 L OSTÉOBLASTE ET LA FORMATION OSSEUSE Cellule souche mésenchymateuse Voie ostéoblastique Précurseur ostéoblastique Ostéoblaste mature ostéocyte Cellule bordante Ostéoblaste apoptotique Expression de Cbfa1 et ostérix - Phosphatase alcaline - Collagène type I - Ostéocalcine - Sialoprotéine osseuse Cbfa1 Myo D Cellules ostéoprogénitrices - myoblastes - adipocytes PPAR SOX 9 - chondroblastes

29 Rôle de CBFA1 (Core Binding Factor alpha 1 ou RUNX 2) Souris normale Souris CBFA1 - - Souris normale Souris CBFA1 - - Facteurs de transcription et différenciation ostéoblastique

30 Wnt Kinase ? P P Protéine adaptatrice ß caténine Lrp 5 Frizzled Lrp 5 Krm (Kremen) Dkk (dickopf 1) Contrôle de la formation osseuse par le système Lrp 5 / Wnt ß caténine Ostéoblaste Dégradation par le protéasome Souris Lrp5 -- : diminution (-50%) nombre Ob et FO Wnt (Wingless) : stimulation ++ prolifération et différenciation ob Sfrp (soluble frizzled related protein) Cyclin D1, C myc Gènes Ob

31 CONTRÔLE DE LA FORMATION OSSEUSE HORMONAL LOCAL FacteurEffet stimulantEffet inhibiteur Calcitriol PTH (1-34) 17ß oestradiol Leptine BMP (bone morphogenetic protein) TGFß IGF, FGF Contraintes mécaniques TNF

32 DÉRÉGULATIONS PATHOLOGIQUES DU REMODELAGE OSSEUX AU COURS DE LINVASION MÉTASTATIQUE Résorption (Ostéoclastes) Formation (Ostéoblastes) Maintien de la masse osseuse Résorption Formation Perte de masse osseuse Tumeur ostéolytique (sein, myélome) Formation Résorption Gain de masse osseuse Tumeur ostéocondensante (sein,prostate) Cellules tumorales

33 Mécanismes moléculaires responsables de l atteinte osseuse métastatique des tumeurs ostéolytiques : cas du sein Adapté daprès Roodman GD. N Engl J Med 2004; 350: 1655–1664 Os RANK RANK Ligand Ostéoclaste Cytokines et facteurs de croissance Lésions ostéolytiques Cellules cancéreuses dans la métastase osseuse Ostéoblaste Résorption osseuse Facteurs de croissance RANK Ligand: médiateur essentiel de la destruction osseuse dans le cancer métastatique PTHrp IL-6, 8, 11

34 Mécanismes moléculaires responsables de l atteinte osseuse métastatique des tumeurs ostéolytiques : cas du myélome multiple Os RANK RANK Ligand Ostéoclaste Cytokines et facteurs de croissance Lésions ostéolytiques Plamocytes tumoraux médullaires Ostéoblaste Résorption osseuse Facteurs de croissance RANK Ligand: médiateur essentiel de la destruction osseuse dans le myélome multiple MIP 1 et ß IL-6

35 Pathologie osseuse associée au myélome multiple : Facteurs diminuant la formation osseuse Os Lésions ostéolytiques Cellules myélomateuses DKK1 Ostéoblaste Il 7 Lrp5 : wNT cbfa1

36 Mécanismes moléculaires responsables de l atteinte osseuse métastatique des tumeurs ostéoblastiques : (Prostate, sein) Os Lésions ostéolytiques Cellules prostatiques et mammaires Endothelin 1 FGFs, BMP Ostéoblaste ? CBFA1

37 CONSÉQUENCES POUR LE TRAITEMENT DES METASTASES OSSEUSES

38 RANKL = Nouvelle cdible thérapeutique dans le traitement des métastases osseuses RANK RANKL Ostéoclaste Ostéoblaste OPG RANK soluble Ac anti- RANKL

39 Linhibition du RANK Ligand par LOPG recombinante bloque lostéolyse tumorale dans un modèle de cancer du sein Modèle intracardiaque MDA-231 Morony S et al. Cancer Res 2001; 61(11): 4432–4436 TémoinOPG Lésions radiographiques 00, Dose dOPG (mg/kg) * * NOc /mm 2 de surface tumorale Dose dOPG (mg/kg) 00, * * Nombre de lésions par souris

40 Linhibition du RANK Ligand par lOPG recombinante réduit la charge tumorale et améliore la survie dans un modèle murin de myélome multiple Vanderken K et al. Cancer Res 2003; 63: 287–289 3,03,0 3,53,5 2,52,5 2,02,0 1,51,5 1,01,0 * *p < 0,05 Paraprotéine (g/dl) Normal5T33MM + Témoin 5T33MM + OPG (25 mg/kg) * % de cellules tumorales Survie cumulative Jours 1,01,0 0,80,8 0,60,6 0,40,4 0,20,2 0 5T33MM + OPG 5T33MM + Témoin p<0,02

41 Linhibition du RANK Ligand par le du RANK soluble diminue la formation des lésions osseuses ostéoblastiques induites par le cancer de la prostate BasalTémoin Inhibition du RANK Ligand ( RANK soluble) Radiographie Modèle LuCaP 35 Hu/SCID de cancer de la prostate, thérapie initiée à 6 semaines Zhang J et al. Cancer Res 2003; 63: 7883–7890 PSA sérique en tant que marqueur de substitution de la charge tumorale dans le cancer de la prostate Basal RANK soluble Témoin PSA (ng/ml) *

42 RANK RANKL Ostéoclaste Ostéoblaste OPG TRAIL Cellules spécialisées TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Lingand) : signal de mort pour les cellules tumorales Limite dans lutilisation en thérapeutique humaine de lOPG TRAIL = Facteur pro-apoptotique OPG = facteur de survie des cellules cancéreuses

43 UTILISATION EN TH2RAPETIQUE HUMAINE DUN ANTICORPS DIRIGE CONTRE LE RANKL (DENOSUMAB, AMGEN) Effet du denosumab dans une population de femmes atteintes de métastases osseuses (A; n = 29) et dans une population de sujets présentant un myélome avec une ostéolyse (B; n = 25) sur un marqueur de résorption osseuse (NTX). Body et al, Clin Cancer Res, 2006 Pamidronate


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