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Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse G Pernod, C Biron-Andreani, PE.

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1 Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse G Pernod, C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen, J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte, G Le Gal, N Trillot, D Wahl

2 Anesthésistes Réanimateurs : Gérard Audibert (Nancy), Anne Godier (Paris) Biologistes hospitaliers : Françoise Braun (Thionville), Isabelle Mazurier (Colmar), Fabienne Pineau-Vincent (Le Mans) Biologistes libéraux : Emmanuelle Bodé-Dotto (Nancy), Alexandra Meyer (Nancy) Cardiologues : Jean Baptiste Doco (Reims), Emile Ferrari (Nice), Dr Philippe Garcia (Draguignan) Gynécologues Obstétriciens : Philippe Edelman (Paris), Bassam Haddad (Paris), Jacques Mention (Amiens), Olivier Thiebaugeorges (Nancy) Hémostasiens : Elisabeth André (Nancy), Nadine Aszenberg (Paris), Anne Bauters (Lille), Catherine Boinot (Poitiers), Delphine Borgel (Paris), Yves Dargaud (Lyon), Luc Darnige (Paris), Emmanuel de Maistre (Dijon), Philippe de Moerloose (Genève), Emmanuelle de Raucourt (Paris), Isabelle Thibaut Gouin (Paris), Jean-Christophe Gris (Nîmes), Yves Gruel (Tours), Lélia Grunebaum (Strasbourg), Marie-Hélène Horellou (Paris), Irène Juhan Vague (Marseille), Jean Jacques Lefrère (Amiens), Laurent Macchi (Angers), Philippe Nguyen (Reims), Benoît Polack (Grenoble), Evelyne Racadot (Besançon), Jean-François Schved (Montpellier), Pierre Sié (Toulouse), Catherine Ternisien (Nantes), Christine Vergnes (Bordeaux) Médecin Généraliste : Elisabeth Steyer (Metz) Medecins Vasculaires: Marie-Thérèse Barrelier (Caen), Dominique Bravetti (Nancy), Dominique Brisot (Montpellier), Alessandra Bura-Riviere (Toulouse), Antoine Elias (Toulon), Joseph Emmerich (Paris), Nicolas Falvo (Dijon), Christophe Griffon (Strasbourg), Jean-Louis Guilmot (Tours), Jean-Pierre Laroche (Avignon), Georges Leftheriotis (Angers), Serge Motte (Bruxelles), Isabelle Quéré (Montpellier), Marc Righini (Genève), Marie-Antoinette Sevestre (Amiens), Dominique Stephan (Strasbourg), Béatrice Terriat (Dijon) Méthodologiste : Jean Luc Bosson (Grenoble) Neurologue : Jean-Christophe Lacour (CHU Nancy) Pneumologues : Florence Parent (Paris) Psychologue : Hélène Mention, Amiens

3 Because testing for thrombophilia only serves limited purpose this should not be performed on a routine basis S Middeldorp, Br J Haematol 2008

4 I. Lidentification dun FBR peut-elle contribuer à expliquer la survenue dun épisode de MTEV ? II. Lidentification dun FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ? III. La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ? IV. Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ? V. Quel est lintérêt du dépistage de FBR chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?

5 linterrogation (janvier 2007) de la base de données « Medline » sur la période , ainsi que le suivi prospectif de la littérature entre janvier 2007 et Aout la prise en compte des données analysées par les groupes de consensus déjà existants et leurs recommandations : SFAR 2005; lACCP Juin 2008; ACOG 2007

6 Validation grille AGREE N= 96 relecteurs sollicités – Réponses 65 (63.5%)

7 Ces recommandations concernent les explorations biologiques de la maladie thromboembolique veineuse MTEV (thromboses veineuses profondes et superficielles, embolies pulmonaires). Elles nabordent pas le problème des thromboses veineuses dites de sites « inhabituels » (système nerveux central, thrombose porte ou hépatique…). Préambule (1) Martinelli Blood 2008

8 Seuls ont été envisagées dans ce travail les FBR ayant été les plus étudiés dans la littérature et étant les plus couramment investigués : -déficit en inhibiteur, antithrombine – AT, protéine C – PC, protéine S – PS, - facteur V Leiden – FVL (polymorphisme G1691A du gène du facteur V), polymorphisme G20210A du gène de la prothrombine – FIIG20210A, -anticorps antiphospholipides – APL, -élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie. Préambule (2)

9 I. Lidentification dun Facteur Biologique de Risque (thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à expliquer la survenue dun épisode de MTEV ? Age Potentiel thrombotique Seuil thrombogène Facteur V Leiden Effet âge + FVL hétérozygote CO Immobilisation Rosendaal Lancet 1999

10 Ces observations montrent que le risque de MTEV est augmenté par la combinaison chez un même individu de plusieurs facteurs de risque et que la présence dun (voire plusieurs) FBR nest pas une explication suffisante par elle- même pour le développement dune MTEV (Hille 1997, Heijmans 1998, Middeldorp 2008) (niveau 2). I. Lidentification dun Facteur Biologique de Risque (thrombophilie biologique) peut-elle contribuer à expliquer la survenue dun épisode de MTEV ?

11 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de récidive thromboembolique veineux est lexistence ou non dun facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non provoqué de la MTEV induit une majoration du risque supérieure à celle des FBR (niveau 2). Lidentification dun FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ?

12 19.4% 8.8% Idiopathique FDR non chirurgicaux FDR chirurgicaux Baglin Lancet 2003 Caractère non provoqué de la MTEV et risque de récidive

13 Leiden Study Christiansen JAMA Homme avec MTEV idiopathique : récidive ++

14 Il est proposé dans ce texte de définir les circonstances déclenchantes de la manière suivante : a) Circonstances déclenchantes majeures : immobilisation plâtrée ou fracture dun membre inférieur, ou chirurgie sous anesthésie générale supérieure à 30 min, ou alitement > 3j, survenu dans les 3 mois précédents, ou cancer actif dans les 2 ans précédents (Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002) (niveau 2)*. b) Circonstances déclenchantes modérées ou mineures : grossesse ou post partum, contraception oestroprogestative ou traitement hormonal substitutif de la ménopause pris dans lannée ayant précédé la MTEV, voyage > 6h (Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002, Baglin 2003) (niveau 2)*. c) Le caractère strictement idiopathique est retenu en dehors de ces situations.

15 1. Le paramètre déterminant et indépendant du risque de récidive thromboembolique veineux est lexistence ou non dun facteur de risque initial (niveau 1). Le caractère non provoqué de la MTEV induit une majoration du risque supérieure à celle des FBR (niveau 2). Recommandations : la détermination du caractère provoquée ou non dune MTEV est une démarche fondamentale dans lappréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance déventuels FBR (grade A) Lidentification dun FBR contribue-t-elle à mieux évaluer le risque de récidive après un événement thromboembolique veineux ?

16 2. Lincidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive, augmente de manière indépendante avec lâge (niveau 2). La présence de FBR ne semble pas avoir dimpact sur le risque dévènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2).

17 Incidence de TV en France Incidence de 1ere TV (/ /an en fonction du sexe et de lage) E Oger. Thromb Haemost 2000

18 Couturaud F, Thromb Haemost 2006

19 2. Lincidence de la MTEV, ainsi que le risque de récidive, augmente de manière indépendante avec lâge (niveau 2). La présence de FBR ne semble pas avoir dimpact sur le risque dévènement TE au-delà de 60 ans (niveau 2). Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B).

20 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés (niveau 2).

21 FBR et risque de 1ere MTEV Prevalence (%) Sujets sainsTVP RR Déficit en Antithrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S Facteur V Leiden * Prothrombine 20210A2–36 3 * Facteur V Leiden homozygote RR = 12-80

22 Lifjering et al. Blood 2009 FBR et risque de 1ere TV Def.0 FV Leiden PT20210A Def.AT Def.PS Def.PC Age de 1ere TV : 29 ans vs 40 ans p<0.001

23 Baglin Lancet 2003Christiansen JAMA 2005 FBR et récidive de MTEV HR:1.50 ( ) HR:1.4 ( )

24 Leiden Study Pas deffet des facteurs biologiques sur la récidive Seulement 25 déficitaires en AT, PC, PS

25 Lifjering et al. Blood 2009

26 3. Le risque de récidive conféré par les FBR semble nul pour les FVL et FIIG20210A hétérozygotes isolés (niveau 1), réel en cas de SAPL, et mal défini mais probable pour les déficits en inhibiteurs, FVL ou FIIG20210A homozygotes ou FBR combinés (niveau 2). Recommandations : en cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant avant 60 ans : - en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé deffectuer une recherche de FBR (grade C) - en cas de MTEV survenue après circonstances déclenchantes majeures (grade B) et en labsence de famille informative (grade C), la recherche de FBR ne doit pas être systématiquement effectuée

27 En létat actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au diagnostic du SAPL (grade C). Homocystéinémie – FVIII?

28 Den Heijer J Thromb Haemost 2005

29 Den Heijer Blood 2007 Supplémentation vitaminique et risque de MTEV Ray JG Ann Int Med 2007

30 - - Entre µml/L = Traitement de la cause - - Entre µml/l = Traitement de la cause puis traitement vitaminique? - - > 100 µm/L = Traitement vitaminique +++ Antoniades Eur Heart Journal 2009 Hyperhomocystéinémie : seuil du traitement?

31 Facteur VIII et récidive de MTEV Kyrle N Engl J Med 2000

32 Prolongation du traitement par AVK si FVIII élevé ?

33 FVIII > 230 IU/dL 1% des sujets Eischer Ann Hematol 2008

34 30% de récidive à 3 ans - -2/17 dans le groupe sans AVK - - 2/17 dans le groupe avec AVK patients dans le groupe sous AVK ont récidivé après larrêt de celui-ci FVIII et poursuite du traitement par AVK

35 En létat actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au diagnostic de déficits en inhibiteurs, AT, PC, PS, aux polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes, et au diagnostic du SAPL (grade C). Lintérêt de la détermination du taux plasmatique dhomocystéine dans la gestion du risque de récidive, notamment lestimation de la durée du traitement, est incertain. Une mesure de lhomocystéinémie plasmatique peut être envisagée dans les formes graves de maladie thromboembolique chez lenfant et ladulte jeune en particulier lorsquelles saccompagnent dun tableau neurologique (grade C). Lintérêt de la détermination de la concentration plasmatique du FVIII dans la gestion du risque de récidive, notamment lestimation de la durée du traitement, est incertain.

36 En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, lexploration de première intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles dinfluencer la durée du traitement (accord professionnel). Une attention particulière devra être portée à linterprétation des résultats.

37 La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ? Contraception orale THS Grossesse Chirurgie

38 Grossesse chez une femme ayant déjà eu une MTEV ? N = 44 Risque maximum du pré - partum: 8% N Engl J Med 2000; 343: Pas de prévention médicamenteuse durant Pas de prévention médicamenteuse durant Prévention médicamenteuse 6 semaines post - Prévention médicamenteuse 6 semaines post -

39 La connaissance de FBR chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse modifie-t-elle l'attitude à adopter en cas d'exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ? Contraception orale THS Grossesse Chirurgie En dehors de la grossesse (situation dans laquelle les données restent cependant contradictoires), la connaissance dun FBR ne semble pas avoir dimpact spécifique sur la prise en charge lors dune exposition à une situation à risque des patients ayant déjà eu un épisode de MTEV (niveau 2).

40 Faut-il proposer une recherche de FBR en cas de thrombose veineuse profonde distale ou de thrombose veineuse superficielle ? Recommandations : Compte tenu de labsence de données probantes, la recherche dun FBR nest pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C). En labsence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation (et donc de son ajustement éventuel), la recherche dun FBR nest pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale (grade C) (sauf APL chez les lupiques, ou récidives < 60 ans)

41 Aucune situation clinique ne nécessite un dépistage systématique de la thrombophilie CO = Potentialisation CO FV LFV N x 4 FV L hétéroz (x 8)x 30 FV L homoz (x 80)x Risque estimé de TV fatale chez les FV Leiden HTZ sous contraceptif = 1/ Pour prévenir 1 décès, il est nécessaire de tester femmes ( prévalence du FV Leiden de 5%) Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques?

42 Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)? Evaluation du risque associé à un polymorphisme ou à un déficit en inhibiteur chez un sujet apparenté direct Étude familiale avant prescription dune contraception orale Étude familiale avant prescription dun traitement hormonal substitutif Etude familiale en prévision dune grossesse Étude familiale avant une chirurgie à risque thrombotique élevé

43 Intérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale)? En labsence de définition consensuelle de lhistoire familiale de MTEV, il est proposé dans ce texte de ne prendre en compte que les antécédents familiaux de 1er degré (enfants, parents, fratrie), et de définir comme informatives sur le plan thromboembolique les familles dans lesquelles au moins 2 apparentés de premier degré ont présenté une MTEV objectivée (van Sluis 2006) (niveau 4).

44 lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ? Il nexiste aucune donnée sur la conduite même des explorations chez les apparentés directs. En cas détude familiale, il est proposé de rechercher en première intention, chez les apparentés, le FBR mis en évidence chez le cas index. En cas de négativité de cette première investigation, il est proposé de stopper létude familiale. Au contraire, si un FBR est identifié chez lapparenté, il est recommandé de compléter les investigations afin de rechercher déventuels déficits combinés (accord professionnel)

45 Il est recommandé de ne pratiquer détude familiale que chez les asymptomatiques de 1er degré de moins de 60 ans (grade C). Il est recommandé de proposer létude familiale (homme ou femme) en cas de déficit en AT (hors type IIbHBS) (grade B). Dans le doute et en labsence détude, le même raisonnement peut être appliqué en cas de déficit en PC ou PS, polymorphismes multiples de type homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A, ainsi que chez les doubles hétérozygotes (grade C).

46 Patients asymptomatiques avec ATCD familiaux de MTEV Etude prospective chez 208 individus asymptomatiques (611 années dobservation) avec déficits en PC – PS – AT - Incidence globale de TV = 1.5%/an - de TV spontanée = 0.8%/an - en situation à risque = 10%Grossesse AT = 40 % - PC = PS = 28 % Enquête familiale recommandée dans les familles avec Déf. AT, PC, PS, FVL+FIIL, FV HMZ, FII HMZ. Prévention situation à risque (Grossesse – Pilule) Sanson et al. Blood 1999

47 Déficits en Inhibiteur et CO - - Risque absolu de MTE X10 chez femmes avec déf en inhibiteurs comparé aux apparentées sans déf (4.62% vs 0.48%). - - Ce risque est 115 à 230 X supérieur à celui dune femme sous CO de la population générale Van Vlijmen Arch Int Med 2007

48 En cas de diagnostic de FVL ou polymorphisme FIIG20210A à létat hétérozygote, il est recommandé de nenvisager létude familiale quaux femmes en âge de procréer, et après information claire sur les conséquences éventuelles (contraception, grossesse...) (grade C).

49 TV Incidence de TV chez apparentés aux FV Leiden > pop.générale (0.15%/an vs 0.10%/an) – Attention à la Fausse protection !! Lensen et al. BJH 2000 FVL ou FIIL HTZ isolé

50 Lorsque le statut du cas index nest pas connu, lexploration des sujets asymptomatiques de 1er degré nest pas recommandée. Cette attitude peut se discuter lorsque le propositus est décédé ou perdu de vue (accord professionnel) lntérêt du dépistage de facteur biologique de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale) ?

51 Une évaluation par un centre spécialisé et un avis pluridisciplinaire est recommandé dans le cas des facteurs biologiques de risque majeurs ou complexes (accord professionnel) Synthèse des recommandations GEHT - SFMV

52 Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse

53 Synthèse des recommandations GEHT - SFMV - - Il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de facteur biologique de risque (FBR): - - en cas de 1 er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans (grade B) - - en cas de TVS (grade C) - - en cas de 1 er épisode de TVP distale (grade C) - - Il est recommandé de ne pas systématiquement effectuer de recherche de FBR en cas de 1 er épisode de TVP proximale et/ou EP chez un homme avant 60 ans après circonstances déclenchantes (grade B) et en labsence de famille informative.

54 En cas de TV il est recommandé de rechercher un FRB - - En cas de 1 er épisode TV non provoqué survenu avant lâge de 60 ans, dans le but dadapter éventuellement la durée du traitement et de définir les conduites à tenir pour les apparentés (grade C) - - Chez les femmes en âge de procréer, que lépisode soit provoqué ou non, compte tenu de limpact sur la prise en charge des grossesses

55 Recherche de FRB Quoi et quand ? - - En létat actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire au diagnostic de déficits en inhibiteurs (AT, PC, PS), aux polymorphismes génétiques FVL et FIIG20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et doubles hétérozygotes et au diagnostic du SAPL (grade C). - - En dehors des mesures des concentrations de PC et PS, lexploration de 1ere intention sera envisagée même pendant le traitement par AVK si les résultats de celle-ci sont susceptibles dinfluencer la durée du traitement (accord professionnel).

56 FRB Etude familiale Famille informative : 2 apparentés du 1 er degré avec TV. Celui-ci confère déjà un risque augmenté de TV aux individus asymptomatiques en dehors de toute mise en évidence de FRB. Il est recommandé de proposer létude familiale en cas de déficit en AT (grade B), PC ou PS, homozygotie pour le FVL ou FIIG20210A ainsi que chez les doubles hétérozygotes (grade C). En cas de diagnostic de FVL ou de FIIG20210A à létat hétérozygote, il est recommandé de nenvisager létude familiale quaux femmes en âge de procréer et après information claire sur les conséquences éventuelles. Lorsque le statut biologique du cas index nest pas connu, lexploration des sujets asymptomatiques de 1er degré nest pas recommandée.


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