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PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux effets indésirables Danièle Bentué-Ferrer 2001-2002.

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1 PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux effets indésirables Danièle Bentué-Ferrer Plan  Introduction  Mécanismes d'action, base de la classification  Résistance  Modalités particulières d'administration  Effets indésirables  Hormonothérapie

2 SRATEGIE ANTICANCEREUSE
 Traitements loco-régionaux  Chirurgie  Radiothérapie (+ radiosensibilisants)  Traitements généraux  Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal)  Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement)  Chimiothérapie (cytotoxiques)  Traitements associés

3 LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
 Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux  Thérapeutique adjuvante (après la phase locale) Diagnostic + traitement VT Volume de la tumeur (log) Seuil de détectabilité (1 ml) Tumeur primitive Vm Intervalle entre traitement tumeur primitive et émergence des métastases Métastases Temps  Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)  Thérapeutique palliative

4 INTRODUCTION  Définition
Une substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées  Problèmes La sélectivité La cytotoxicité

5 MECANISMES D'ACTION Base de la classification
 Interactions directes avec l'ADN  Réactions chimiques (agents électrophiles)  Modifications de structure (agents intercalants)  Coupures (agents scindants)  Interactions indirectes avec l'ADN  En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases)  En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques

6 MECANISMES D'ACTION I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
Ce sont des analogues structuraux pour la majorité d ’entre eux Exemple du méthotréxate

7 MECANISME GENERAL D’ACTION DES ANALOGUES NUCLEOSIQUES
Inhibition enzymatique

8 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats) I Les analogues des purines 6-mercaptopurine Purinéthol® 1965 fludarabine Fludara® 1994 cladribine Leustatine® 1994 pentostatine Nipent® 1993 Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra cellulaire  Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines  Incorporation dans l'ADN

9 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I Les analogues des pyrimidines Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes d’action complexes cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel®  Incorporation dans l'ADN  Inhibe les ADN polymérases 5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® 1977  Incorporation dans les acides nucléiques  Inhibition de la thymidylate synthétase gemcitabine Gemzar®  Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ’ADN

10 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
Exemple du mécanisme d ’action de la cytarabine Ara-C Ara-CMP Ara-CDP Ara-CTP Ara-CTP déoxycytidine kinase pyrimidine nucléotide monophosphate kinase nucléotide diphosphate kinase Cytidine déaminase déoxycytidine monophosphate déaminase dATP dGTP dTTP dCTP Ara-U (inactive) Ara-UMP (inactive) ADN ADN polymérase Ara-CTP : inhibe les ADN polymérases + s’incorpore dans l ’ADN à la place du dCTP Exemple de mécanisme de sélectivité Rapport kinases/ déaminases corrélé à la cytotoxicité

11 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I Les analogues de l'acide folique méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate® 1962  Inhibition de la dihydrofolate réductase  Blocage du cycle des folates raltitrexed Tomudex®  inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase

12 MECANISME D ’ACTION DES ANTIFOLATES
raltitrexed 5-FU Thymidilate synthétase

13 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I - 2 L'inhibition de la ribonucléotide réductase hydroxycarbamide Hydréa® 1968 UDP dTDP CDP dCDP GDP dGDP ADP dADP ARN ADN Ribonucléotides Déoxyribonucléotides Hydroxycarbamide Ribonucléotide réductase

14 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication  Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN apoptose

15 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
 I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I irinotécan Campto® topotécan Hycamtin®  Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II Dérivé de la podophyllotoxine étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside®

16 I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases

17

18 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes II - 2. Les agents électrophiles - Alkylants bifonctionnels - Les nitroso-urées - La mitomycine C - Les dérivés du platine - Apparentés II - 3. Les agents scindants

19 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc  un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases  une inhibition de la réplication et de la transcription Mais ces molécules induisent également  la génération de radicaux libres  une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II  et donc des cassures mono et bicaténaires

20 MECANISME D ’ACTION DES SUBSTANCES INTERCALANTES

21 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes Ce sont des antibiotiques  Anthracyclines daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® 1967 doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx® 1991 épirubicine Farmorubicine® 1990 idarubicine Zavedos® pirarubicine Théprubicine® 1990  Anthracènediones mitoxantrone Novantrone®

22 II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 2
II - Les substances réagissant avec l’ADN II - 2. Les agents électrophiles  La réaction d ’alkylation Remplacement d ’un proton par un radical alkyl (alcoyl) RCH2-X + H-R’ RCH2-R’ + HX délétion modification chimique des bases rupture de la liaison aux phosphates ponts inter/intrabrins réparation fidèle infidèle mutations cassure dégradation mort cellulaire

23 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 2. Les agents électrophiles  Les alkylants bifonctionnels Moutarde à l'azote chlorméthine Caryolysine® 1949 cyclophosphamide Endoxan® 1960 ifosfamide Holoxan® 1975 melphalan Alkéran® 1966 chlorambucil Chloraminophène® 1956 Alkylsulfonates busulfan Myléran®  Les nitroso-urées carmustine Bicnu® 1981 fotémustine Muphoran® 1989 streptozocine Zanosar® 1985

24 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 2. Les agents électrophiles  La mitomycine C Amétycine® 1974  Les dérivés du platine carboplatine Paraplatine® 1989 cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl® 1979 oxaliplatine Eloxatine®  Les apparentés procarbazine Natulan® dacarbazine Déticène®

25 Mécanisme d’action : l ’exemple du cyclophosphamide
Des équilibres enzymatiques différents peuvent rendre compte d ’une toxicité différentielle Cyclophosphamide (prodrogue) 4-hydroxycyclophosphamide Système des cytochromes P450 hépatiques Réactions non enzymatiques Réactions enzymatiques Aldéhyde déshydrogénases aldophosphamide Métabolites inactifs Moutarde phosphoramide cytotoxique Acroléine Effets indésirables

26 II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 3. Les agents scindants Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de la molécule d ’ADN (action radiomimétique) bléomycine Bléomycine® 1970 Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)

27 III - Les substances interagissant avec les protéines
III - 1. La tubuline "Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict Alcaloïdes de la pervenche Taxanes (dérivés de l ’if) taxanes tubuline dimères polymères alcaloïdes de la pervenche  empêchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette

28 III - Les substances interagissant avec les protéines
En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervanche Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes

29 III - Les substances interagissant avec les protéines
 Alcaloïdes de la pervenche vinblastine Velbé® 1974 vincristine Oncovin® 1983 vindésine Eldisine® 1982 vinorelbine Navelbine® 1989  Les taxanes paclitaxel Taxol® 1993 docétaxel Taxotère® 1996

30 III - Les substances interagissant avec les protéines
III - 2. L'asparaginase L asparaginase Kidrolase® 1971 Asparagine synthétase Acide aspartique + glutamine L asparagine L asparaginase NH3 L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules leucémiques

31 MECANISME D’ACTION-RESUME

32 MECANISME D’ACTION ET CYCLE CELLULAIRE
Alkylants Anthracyclines Bléomycine Antimétabolites Alkylants Anthracyclines Bléomycine G1 S G0 M G2 Alkylants Bléomycine Anthracyclines Poisons du fuseau

33 MECANISME D’ACTION ET CYCLE CELLULAIRE
 Conséquences  la notion d ’agents - cycle dépendant - phase dépendant  le concept de synchronisation blocage des cellules tumorales à une phase du cycle => accumulation des cellules au niveau de cette phase, puis progression dans le cycle de façon synchrone administration d ’un cytotoxique phase dépendant => majoration de la cytotoxicité

34 LA RESISTANCE  Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise  Mécanismes  Pharmacocinétique classsique accessibilité de la tumeur - vascularisation - territoire de diffusion de la molécule (SNC...)  Mise en œuvre du mécanisme d ’action  Passage du médicament dans la cellule - diminution de l ’entrée : pour les molécules qui utilisent un transporteur, perte d ’activité de ce transporteur (Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates)

35 LA RESISTANCE - augmentation de l ’efflux
lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques L a résistance MDR est caractérisée par - une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques - une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques - une réversibilité par action compétitive d ’autres médicaments : vérapamil, quinine...

36 LA RESISTANCE

37 LA RESISTANCE  Métabolisme intracellulaire du médicament
- Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues - Augmentation de l ’inactivation spécifique par hyperactivité des enzymes impliqués dans le catabolisme - Augmentation de l ’inactivation non spécifique voie de détoxification, en particulier par le système du glutathion  Altération de la cible des médicaments - quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate - qualitative : modification de structure ne gênant pas l ’activité enzymatique mais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreux ex : topoisomérases - efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN

38 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 La polychimiothérapie quasiment la règle, association de 4-5 molécules (association également fréquente avec la radiothérapie) Intérêt et principe de l ’association  Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ? - actifs individuellement sur la tumeur considérée - à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique - sans résistance croisée connue - permettant éventuellement une synchronisation

39 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 sans majoration de la toxicité - éviter l’association de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d ’apparition différente - tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés - attention aux interactions pharmacocinétiques Essais cliniques difficiles à mener

40 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 L’intensification thérapeutique augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle entre deux cures Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacité La toxicité doit rester tolérable (temps dépendante) Seules certaines molécules sont concernées Associée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques, administration de l ’antidote... Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 : toxicité temps-dépendante surveillance des concentrations plasmatiques administration possible de folinate de calcium Lederfoline®

41 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 Le mode d ’administration  discontinu, par « cure »  séquentiel éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur :  voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)  intérêt de la vectorisation

42 REGLES D ’EMPLOI PARTICULIERES
Amplification par répétition des traitements de la spécificité d ’action des substances antitumorales Fraction de cellules survivantes N/N0 Cellules normales 1 Cellules tumorales Apparition de cellules résistantes Échappement au traitement Nombre de traitements

43 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 Exemple 1 : protocole M.O.P.P. Maladie de Hodgkin Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8 Voie Chlorméthine 6 X X IV Vincristine 1,4 mg X X IV Procarbazine 90 J1 à J14 PO Prednisone 60 J1 à J14 PO 1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)

44 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
 Exemple 2 : protocole C.E.V. Cancer du poumon à petites cellules Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2 J3 J8 J15 Voie Cyclophosphamide 300 X IV Etoposide X X X IV Vincristine 1,4 mg X X X IV Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles

45 LES EFFETS INDESIRABLES
Index thérapeutique très faible I -TOXICITES AIGUES apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et durent de quelques heures à huit semaines en général réversibles  Toxicité hématologique - Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent) - Leucopénie – neutropénie  risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée - Thrombopénie  risque hémorragique - Anémie, inconstante - Lymphopénie immunosuppression  risque infectieux,  des défenses propres de l’organisme récupération lente (1 an)

46 LES EFFETS INDESIRABLES
- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la tolérance hématologique - Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer

47 LES EFFETS INDESIRABLES
Chimioprotection  Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieuses Facteurs de croissance hématopoïétique : Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen® Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax® Cytoprotecteur Amifostine Ethiol®  Correction et prévention des anémies Erythropoïétine recombinante Eprex® Transfusion

48 LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité gastro intestinale - Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement, anticipation (anxiolytiques) Chimioprotection antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des anti 5 HT3 : les sétrons - Mucite, stomatite Destruction de l'épithélium buccal Hygiène locale - Troubles du transit Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte muqueuse Constipations : neurotoxicité périphérique (alcaloïdes de la pervenche)

49 LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité rénale Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse alcaline) Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection : Amifostine Ethiol® prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants  Toxicité vésicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique Chimioprotection : Mesna Uromitexan ® inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines  Toxicité dermatologique Alopécie réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire ») perruque Fragilité des ongles Hyperpigmentation

50 LES EFFETS INDESIRABLES
 Neurotoxicite - Périphérique alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation cisplatine : ototoxicité - Centrale alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert d’antiépileptiques) cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique cytarabine : atteintes cérébelleuses  Reactions allergiques asparaginase : choc anaphylactique  Extravasation agents vésicants réactions caustiques, nécroses graves

51 LES EFFETS INDESIRABLES
II - TOXICITES CHRONIQUES Inconstamment et incomplètement réversibles  Myélotoxicité Alkylants : leucémies secondaires  Toxicité cardiaque Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2 adriamycine) Insuffisance cardiaque irréversible Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard® Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)

52 LES EFFETS INDESIRABLES
 Toxicité hépatique Méthotrexate : cytolyse  Neurotoxicite Méthotrexate si irradiation encéphalique atrophie corticale  Toxicite pulmonaire Bléomycine : fibroses pulmonaires

53 LES EFFETS INDESIRABLES
 Fertilité - Fonctions gonadiques surtout les alkylants homme oligo-azoospermie souvent définitive pas de perturbation de la fonction endocrine conservation du sperme ? femme aménorrhée ménopause chimio induite fonction de l'âge conservation d'ovocytes, d'embryons? Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures Pas de surrisque génétique flagrant Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

54 HORMONOTHERAPIE  Tumeurs hormonodépendantes sein oestrogènes
prostate androgènes (tumeurs endocrines digestives) Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---> synthèse protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif 2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène blocage du récepteur

55 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
Tu : testostérone libre 5 a-R : 5 a-réductase DHT : dihydrotestostérone

56 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE

57 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
 Supprimer la sécrétion de testostérone  castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie  administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone circulants Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère intention) 1945 Fosfestrol ST-52® (prodrogue de DES, plus ciblée) très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires  risque cardiovasculaire ++  risque d'accidents thrombo-emboliques gynécomastie ictère cholestatique

58 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
 castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement. Peptides de synthèse - triptoréline Décapeptyl® 1986 - leuproréline Enantone® - goséréline Zoladex® - buséréline Bigonist® voie IM ou intranasale PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)

59 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
 Utiliser des antiandrogènes Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes - non stéroïdiens flutamide Eulexine® 1986 nilutamide Anandron® bicalutamide Casodex ® 1995 - stéroïdien acétate de cyprotérone Androcur® 1980 Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrogénique complet

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61 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
 Supprimer la sécrétion d’oestrogènes  castration chirurgicale : ovariectomie (historique)  administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d'estrogènes  administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate

62 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
 inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens chez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes formestane Lentaron® (stéroïdien) 1994 aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien) 1982 anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996 létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998 - surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement) - tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les androgènes en estrogènes Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque d'hypotension) surveillance de la NFS, (risque de cytopénie) c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)

63 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
 Utiliser des anti oestrogènes Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs tamoxifène Nolvadex®, Tamofène® 1976

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65 HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES
(gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde) tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine traitement symptomatique somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min analogues de la somatostatine octréotide Sandostatine® lanréotide Somatiline® injection SC


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