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PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux effets indésirables Danièle Bentué-Ferrer 2001-2002.

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1 PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux effets indésirables Danièle Bentué-Ferrer Plan Introduction Mécanismes d'action, base de la classification Résistance Modalités particulières d'administration Effets indésirables Hormonothérapie

2 SRATEGIE ANTICANCEREUSE Traitements loco-régionaux Chirurgie Radiothérapie (+ radiosensibilisants) Traitements généraux Traitements généraux Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal) Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement) Chimiothérapie (cytotoxiques) Traitements associés

3 LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux Thérapeutique adjuvante (après la phase locale) Temps Vm Seuil de détectabilité (1 ml) Volume de la tumeur (log) Métastases Tumeur primitive VTVT Diagnostic + traitement Intervalle entre traitement tumeur primitive et émergence des métastases Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale) Thérapeutique palliative

4 INTRODUCTION Définition Définition Une substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées Problèmes Problèmes La sélectivité La cytotoxicité

5 MECANISMES D'ACTION Base de la classification Interactions directes avec l'ADN Réactions chimiques (agents électrophiles) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants) Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases) En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques

6 MECANISMES D'ACTION I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques Ce sont des analogues structuraux pour la majorité d entre eux Exemple du méthotréxate

7 MECANISME GENERAL DACTION DES ANALOGUES NUCLEOSIQUES Inhibition enzymatique

8 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 1. Les antimétabolites I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats) I Les analogues des purines 6-mercaptopurinePurinéthol® 1965 fludarabineFludara®1994 cladribineLeustatine®1994 pentostatineNipent®1993 Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra cellulaire Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines Incorporation dans l'ADN

9 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I Les analogues des pyrimidines Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes daction complexes cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel® 1985 Incorporation dans l'ADN Inhibe les ADN polymérases 5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile®1977 Incorporation dans les acides nucléiques Inhibition de la thymidylate synthétase gemcitabineGemzar®1996 Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ADN

10 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques Exemple du mécanisme d action de la cytarabine Ara-CAra-CMPAra-CDPAra-CTP déoxycytidine kinase pyrimidine nucléotide monophosphate kinase nucléotide diphosphate kinase Ara-U (inactive) Ara-UMP (inactive) dATP dGTP dTTP dCTP ADN ADN polymérase Cytidine déaminasedéoxycytidine monophosphate déaminase Ara-CTP : inhibe les ADN polymérases + sincorpore dans l ADN à la place du dCTP Exemple de mécanisme de sélectivité Rapport kinases/ déaminases corrélé à la cytotoxicité Ara-CTP

11 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I Les analogues de l'acide folique méthotrexate (MTX)Ledertrexate®, Méthotrexate®1962 Inhibition de la dihydrofolate réductase Blocage du cycle des folates raltitrexedTomudex®1996 inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase

12 MECANISME D ACTION DES ANTIFOLATES Thymidilate synthétase 5-FU raltitrexed

13 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 2 L'inhibition de la ribonucléotide réductase hydroxycarbamideHydréa®1968 UDPdTDP CDPdCDP GDPdGDP ADPdADP ARNADN RibonucléotidesDéoxyribonucléotides Hydroxycarbamide Ribonucléotide réductase

14 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I - 3. Les inhibiteurs dADN topoisomérases Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN apoptose

15 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I irinotécanCampto®1995 topotécanHycamtin®1996 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II Dérivé de la podophyllotoxine étoposideCelltop®, Etopophos®, Vépéside® 1975

16 I - 3. Les inhibiteurs dADN topoisomérases

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18 II - Les substances réagissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes II - 2. Les agents électrophiles - Alkylants bifonctionnels - Les nitroso-urées - La mitomycine C - Les dérivés du platine - Apparentés II - 3. Les agents scindants

19 II - Les substances réagissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes II - 1. Les substances intercalantes Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases une inhibition de la réplication et de la transcription Mais ces molécules induisent également la génération de radicaux libres une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II et donc des cassures mono et bicaténaires

20 MECANISME D ACTION DES SUBSTANCES INTERCALANTES

21 II - Les substances réagissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes Ce sont des antibiotiques Anthracyclines daunorubicineCérubidine®, Daunoxome®1967 doxorubicine=AdriamycineAdriblastine®, Caelyx®1991 épirubicineFarmorubicine®1990 idarubicineZavedos®1991 pirarubicineThéprubicine®1990 Anthracènediones mitoxantroneNovantrone® 1985

22 II - 2. Les agents électrophiles II - Les substances réagissant avec lADN II - 2. Les agents électrophiles La réaction d alkylation Remplacement d un proton par un radical alkyl (alcoyl) RCH 2 -X + H-R RCH 2 -R + HX délétionmodification chimique des bases ponts inter/intrabrins rupture de la liaison aux phosphates réparation fidèle infidèle mutations cassure dégradation mort cellulaire

23 II - Les substances réagissant avec lADN II - 2. Les agents électrophiles Les alkylants bifonctionnels Moutarde à l'azote chlorméthineCaryolysine®1949 cyclophosphamideEndoxan®1960 ifosfamideHoloxan®1975 melphalanAlkéran®1966 chlorambucilChloraminophène®1956 Alkylsulfonates busulfanMyléran® 1998 Les nitroso-urées carmustineBicnu®1981 fotémustineMuphoran®1989 streptozocineZanosar®1985

24 II - Les substances réagissant avec lADN II - 2. Les agents électrophiles La mitomycine C Amétycine®1974 Les dérivés du platine carboplatineParaplatine®1989 cisplatineCisplatine®, Cisplatyl®1979 oxaliplatineEloxatine®1996 Les apparentés procarbazineNatulan®1965 dacarbazineDéticène®1975

25 Mécanisme daction : l exemple du cyclophosphamide Des équilibres enzymatiques différents peuvent rendre compte d une toxicité différentielle Cyclophosphamide (prodrogue) 4-hydroxycyclophosphamide Système des cytochromes P450 hépatiques Réactions enzymatiques Métabolites inactifs aldophosphamide Réactions non enzymatiques Moutarde phosphoramide cytotoxique Acroléine Effets indésirables Aldéhyde déshydrogénases

26 II - Les substances réagissant avec lADN II - 3. Les agents scindants Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de la molécule d ADN (action radiomimétique) bléomycineBléomycine®1970 Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)

27 III - Les substances interagissant avec les protéines III - 1. La tubuline "Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict Alcaloïdes de la pervenche Taxanes (dérivés de l if) taxanes tubuline dimères polymères alcaloïdes de la pervenche empêchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette

28 III - Les substances interagissant avec les protéines En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervanche Lors de lanaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes

29 III - Les substances interagissant avec les protéines Alcaloïdes de la pervenche vinblastineVelbé®1974 vincristineOncovin®1983 vindésineEldisine®1982 vinorelbineNavelbine®1989 Les taxanes paclitaxelTaxol®1993 docétaxelTaxotère®1996

30 III - Les substances interagissant avec les protéines III - 2. L'asparaginase L asparaginaseKidrolase®1971 Asparagine synthétase Acide aspartique + glutamine L asparagine L asparaginase NH 3 L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules leucémiques

31 MECANISME DACTION-RESUME

32 MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE G1 S MG2 G0 Antimétabolites Alkylants Anthracyclines Bléomycine Alkylants Bléomycine Anthracyclines Poisons du fuseau Alkylants Anthracyclines Bléomycine

33 MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE Conséquences la notion d agents- cycle dépendant - phase dépendant le concept de synchronisation blocage des cellules tumorales à une phase du cycle => accumulation des cellules au niveau de cette phase, puis progression dans le cycle de façon synchrone administration d un cytotoxique phase dépendant => majoration de la cytotoxicité

34 LA RESISTANCE Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise Mécanismes Pharmacocinétique classsique accessibilité de la tumeur - vascularisation - territoire de diffusion de la molécule (SNC...) Mise en œuvre du mécanisme d action Passage du médicament dans la cellule - diminution de l entrée : pour les molécules qui utilisent un transporteur, perte d activité de ce transporteur (Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates)

35 LA RESISTANCE - augmentation de l efflux lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires et qui permet l élimination des xénobiotiques L a résistance MDR est caractérisée par - une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques - une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques - une réversibilité par action compétitive d autres médicaments : vérapamil, quinine...

36 LA RESISTANCE

37 Métabolisme intracellulaire du médicament - Baisse de l activation du médicament pour les prodrogues - Augmentation de l inactivation spécifique par hyperactivité des enzymes impliqués dans le catabolisme - Augmentation de l inactivation non spécifique voie de détoxification, en particulier par le système du glutathion Altération de la cible des médicaments - quantitative : amplification génique de l enzyme cible ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate - qualitative : modification de structure ne gênant pas l activité enzymatique mais empêchant la reconnaissance de l anticancéreux ex : topoisomérases - efficacité accrue de la réparation des lésions de l ADN

38 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES La polychimiothérapie La polychimiothérapie quasiment la règle, association de 4-5 molécules (association également fréquente avec la radiothérapie) Intérêt et principe de l association Majoration de l activité : recherche d un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ? - actifs individuellement sur la tumeur considérée - à mécanismes d action différents et complémentaires, sans compétition métabolique - sans résistance croisée connue - permettant éventuellement une synchronisation

39 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES sans majoration de la toxicité sans majoration de la toxicité - éviter lassociation de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d apparition différente - tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés - attention aux interactions pharmacocinétiques Essais cliniques difficiles à mener

40 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Lintensification thérapeutique Lintensification thérapeutique augmentation ++ de la posologie ou réduction de l intervalle entre deux cures Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l efficacité La toxicité doit rester tolérable (temps dépendante) Seules certaines molécules sont concernées Associée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques, administration de l antidote... Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m 2 : toxicité temps-dépendante surveillance des concentrations plasmatiques administration possible de folinate de calciumLederfoline® 1987

41 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Le mode d administration Le mode d administration discontinu, par « cure » séquentiel éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur : voie d administration locorégionale (artère hépatique) intérêt de la vectorisation

42 REGLES D EMPLOI PARTICULIERES Amplification par répétition des traitements de la spécificité d action des substances antitumorales Nombre de traitements Fraction de cellules survivantes N/N0 1 Cellules normales Cellules tumorales Apparition de cellules résistantes Échappement au traitement

43 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 1 : protocole M.O.P.P. Maladie de Hodgkin MoléculePosologie (mg/m 2 ) J1J8Voie Chlorméthine6XXIV Vincristine1,4 mgXXIV Procarbazine90J1 à J14PO Prednisone60J1 à J14 PO 1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)

44 REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 2 : protocole C.E.V. Cancer du poumon à petites cellules MoléculePosologie (mg/m 2 ) J1 J2 J3 J8 J15Voie Cyclophosphamide300XIV Etoposide140X X XIV Vincristine1,4 mgX X XIV Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles

45 LES EFFETS INDESIRABLES Index thérapeutique très faible I -TOXICITES AIGUES apparaissent de quelques heures à quelques jours après ladministration et durent de quelques heures à huit semaines en général réversibles Toxicité hématologique Toxicité hématologique - Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent) - Leucopénie – neutropénie risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée - Thrombopénie risque hémorragique - Anémie, inconstante - Lymphopénie immunosuppression risque infectieux, des défenses propres de lorganisme récupération lente (1 an)

46 LES EFFETS INDESIRABLES - Adaptation de la posologie et de lintervalle des cures en fonction de la tolérance hématologique - Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer

47 LES EFFETS INDESIRABLES Chimioprotection Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieuses Facteurs de croissance hématopoïétique : Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen® Granulocyte-macrophage Colony Stimulating FactorLeucomax® Cytoprotecteur AmifostineEthiol® Correction et prévention des anémies Erythropoïétine recombinanteEprex® Transfusion

48 LES EFFETS INDESIRABLES Toxicité gastro intestinale Toxicité gastro intestinale - Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement, anticipation (anxiolytiques) Chimioprotection antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des anti 5 HT 3 : les sétrons - Mucite, stomatite Destruction de l'épithélium buccal Hygiène locale - Troubles du transit Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte muqueuse Constipations : neurotoxicité périphérique (alcaloïdes de la pervenche)

49 LES EFFETS INDESIRABLES Toxicité rénale Toxicité rénale Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse alcaline) Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection : AmifostineEthiol® prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants Toxicité vésicale Toxicité vésicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique Chimioprotection : Mesna Uromitexan ® inactivation de lacroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines Toxicité dermatologique Toxicité dermatologique Alopécie réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire ») perruque Fragilité des ongles Hyperpigmentation

50 LES EFFETS INDESIRABLES Neurotoxicite Neurotoxicite - Périphérique alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation cisplatine : ototoxicité - Centrale alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert dantiépileptiques) cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique cytarabine : atteintes cérébelleuses Reactions allergiques Reactions allergiques asparaginase : choc anaphylactique Extravasation Extravasation agents vésicants réactions caustiques, nécroses graves

51 LES EFFETS INDESIRABLES II - TOXICITES CHRONIQUES Inconstamment et incomplètement réversibles Myélotoxicité Myélotoxicité Alkylants : leucémies secondaires Toxicité cardiaque Toxicité cardiaque Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m 2 adriamycine) Insuffisance cardiaque irréversible Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard® Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)

52 LES EFFETS INDESIRABLES Toxicité hépatique Toxicité hépatique Méthotrexate : cytolyse Neurotoxicite Neurotoxicite Méthotrexate si irradiation encéphalique atrophie corticale Toxicite pulmonaire Toxicite pulmonaire Bléomycine : fibroses pulmonaires

53 LES EFFETS INDESIRABLES Fertilité - Fonctions gonadiques Fertilité - Fonctions gonadiques surtout les alkylants hommeoligo-azoospermie souvent définitive pas de perturbation de la fonction endocrine conservation du sperme ? femmeaménorrhée ménopause chimio induite fonction de l'âge conservation d'ovocytes, d'embryons? Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures Pas de surrisque génétique flagrant Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

54 HORMONOTHERAPIE Tumeurs hormonodépendantes Tumeurs hormonodépendantes sein oestrogènes prostateandrogènes (tumeurs endocrines digestives) Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---> synthèse protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif 2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène blocage du récepteur

55 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Tu : testostérone libre 5 -R : 5 -réductase DHT : dihydrotestostérone

56 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE

57 Supprimer la sécrétion de testostérone Supprimer la sécrétion de testostérone castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone circulants DiéthylstilbestrolDistilbène ® (abandonné en 1ère intention) 1945 FosfestrolST-52® (prodrogue de DES, plus ciblée) 1954 très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires risque cardiovasculaire ++ risque d'accidents thrombo-emboliques gynécomastie ictère cholestatique

58 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines. Le début du traitement doit être précédé dune imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement. Peptides de synthèse - triptorélineDécapeptyl® leuprorélineEnantone® gosérélineZoladex® busérélineBigonist®1993 voie IM ou intranasale PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)

59 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Utiliser des antiandrogènes Utiliser des antiandrogènes Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes - non stéroïdiens flutamideEulexine®1986 nilutamideAnandron® 1986 bicalutamideCasodex ® stéroïdien acétate de cyprotéroneAndrocur®1980 Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrogénique complet

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61 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Supprimer la sécrétion doestrogènes castration chirurgicale : ovariectomie (historique) administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d'estrogènes administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate

62 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens chez la femme ménopausée, principale source d estrogènes formestaneLentaron®(stéroïdien)1994 aminoglutéthimideOrimétène® (non stéroïdien)1982 anastrozoleArimidex® (non stéroïdien) 1996 létrozoleFémara ® (non stéroïdien) surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement) - tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les androgènes en estrogènes Précautions d'emploi de laminoglutétimide surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque d'hypotension) surveillance de la NFS, (risque de cytopénie) cest un inducteur enzymatique (attention aux interactions)

63 HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Utiliser des anti oestrogènes Utiliser des anti oestrogènes Inhibition compétitive de la liaison de lestradiol avec ses récepteurs tamoxifèneNolvadex®, Tamofène®1976

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65 HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES (gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde) tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine traitement symptomatique somatostatine 1/2 vie très courte2-3 min analogues de la somatostatine octréotideSandostatine ® lanréotideSomatiline® injection SC


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